共同研究・競争的資金等の研究 - 冨樫 庸介
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腫瘍関連老化細胞spreading解析のための新規モデル作成とその詳細解明
研究課題/領域番号：24K22071 2024年06月 - 2026年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽)
冨樫 庸介, 細野 祥之
配分額：6500000円 （ 直接経費：5000000円 、 間接経費：1500000円 ）
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肺癌における腫瘍浸潤リンパ球の二面性の解明
研究課題/領域番号：24K02459 2024年04月 - 2028年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B)
冨樫 庸介, 大橋 圭明
配分額：18460000円 （ 直接経費：14200000円 、 間接経費：4260000円 ）
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治療抵抗性肉腫における免疫微小環境の空間的解明と新規治療法への展開
研究課題/領域番号：24K02566 2024年04月 - 2028年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B)
藤原 智洋, 冨田 秀太, 山元 英崇, 冨樫 庸介, 尾崎 敏文, 近藤 彩奈, 長谷川 翼
配分額：18720000円 （ 直接経費：14400000円 、 間接経費：4320000円 ）
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ICI耐性におけるCAF標的治療の腫瘍免疫リモデリング効果の検証
研究課題/領域番号：24K02520 2024年04月 - 2028年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B)
野間 和広, 橋本 将志, 大原 利章, 菊地 覚次, 賀島 肇, 冨樫 庸介
配分額：18460000円 （ 直接経費：14200000円 、 間接経費：4260000円 ）
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MASLD関連肝細胞がんにおけるミトコンドリア異常の抗腫瘍免疫応答への影響の解明
研究課題/領域番号：24K11153 2024年04月 - 2027年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C)
上田 優輝, 冨樫 庸介, 大塚 基之
配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）
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ミトコンドリア異常に注目したメタボリック関連脂肪性肝疾患（MASLD）の病態解明・新規治療開発
2024年04月 - 2027年03月
AMED 肝炎等克服実用化研究事業
担当区分：研究代表者
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非小細胞肺癌に対するPD-1経路阻害薬の継続と休止に関するランダム化比較第III相試験
2023年11月 - 2026年03月
AMED 革新的がん医療実用化研究事業
担当区分：研究分担者
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時空間的ミトコンドリア免疫代謝異常の解明とその制御による新規治療開発
2023年10月 - 2026年03月
AMED 次世代がん医療加速化研究事業
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患者血液検体を用いたミトコンドリア異常と免疫チェックポイント阻害薬の治療効果との関連について明らかにする後方視的研究
2023年10月 - 2026年03月
AMED 次世代がん医療加速化研究事業
担当区分：研究分担者
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腫瘍微小環境のゲノム異常とクローン性造血の関係解明
研究課題/領域番号：23KK0149 2023年09月 - 2027年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 国際共同研究加速基金(海外連携研究)
冨樫 庸介, 長崎 譲慈, 諏澤 憲
配分額：20800000円 （ 直接経費：16000000円 、 間接経費：4800000円 ）
ゲノム異常を有する造血細胞が健常者にもクローン性造血として見られることが報告されており、造血器腫瘍だけではなく固形腫瘍などでも注目されている。一方で、がん免疫療法の効果や副作用との関係性についての報告はほとんどなく、直接的な影響を論じたものは一切存在しない。そこで、がん免疫療法の効果や副作用とこのクローン性造血の関係性を明らかにする目的でクローン性造血に関しての解析に長けている海外研究者と共同で本研究を開始した。まず初年度には渡航のうえで我々の持つ免疫細胞培養解析技術と海外研究者の有する造血幹細胞培養技術とシングルセル解析技術に関して相互に技術交換を行った。さらに海外でこそ取得可能な検体に関しての打ち合わせも同時に行っている。既に我々が有する検体を予備的に解析したところ、免疫細胞に複数の異常が見出された。解析したクローンについては、解析済だったシングルセルシーケンス結果と照らし合わせることで、抗腫瘍免疫応答にとって極めて重要なものも含まれていた。そして同定した異常そのものも、既報などから生物学的に意味のあるものとして疑われた。今後は実際にがん免疫療法の効果に関わるか、もしくはそのもの自身が腫瘍増殖などに影響するか、などについての機能解析をマウス等で行う予定である。さらに数も増やして解析し、ドライバー遺伝子ごとのクラスタリングや変異シグネチャー解析を行って、クローン進化の樹形図作成を目指す。
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難治性癌の細胞外小胞によるマクロファージハイジャックと転移ニッチの解明
研究課題/領域番号：23K28000 2023年04月 - 2026年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B)
江口 傑徳, 高橋 賢, 河合 穂高, 岡元 邦彰, 冨樫 庸介, 武部 克希
配分額：18720000円 （ 直接経費：14400000円 、 間接経費：4320000円 ）
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難治性癌の細胞外小胞によるマクロファージハイジャックと転移ニッチの解明
研究課題/領域番号：23H03310 2023年04月 - 2026年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B)
江口 傑徳, 河合 穂高, 高橋 賢, 冨樫 庸介, 岡元 邦彰
配分額：18720000円 （ 直接経費：14400000円 、 間接経費：4320000円 ）
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線溶阻害因子が制御するがん微小環境ネットワークの解明と治療への応用
研究課題/領域番号：23K06612 2023年04月 - 2026年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C)
伊達 慶一, 豊岡 伸一, 諏澤 憲, 山本 寛斉, 枝園 和彦, 冨田 秀太, 冨樫 庸介
配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）
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時空間マルチサンプリング検体の単一細胞解析によるヒト免疫療法の基盤となる免疫記憶の解明
2022年10月 - 2028年03月
AMED CREST
担当区分：研究分担者
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内在性レトロウイルスが抗腫瘍免疫応答に関与するメカニズムの解明
研究課題/領域番号：22K19561 2022年06月 - 2025年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽)
豊岡 伸一, 冨樫 庸介, 本田 知之, 冨田 秀太, 山本 寛斉, 諏澤 憲, 枝園 和彦
配分額：6370000円 （ 直接経費：4900000円 、 間接経費：1470000円 ）
非小細胞肺癌を含む種々の悪性腫瘍においては、腫瘍が免疫系から逃避するために獲得する免疫チェックポイント分子に対する抗体（免疫チェックポイント阻害薬）により治療効果を認めており、癌治療の新たな選択肢として注目されている。しかし、約30%の患者にしか効果を認めないため、個々の患者で腫瘍免疫応答の機構は異なることが予想される。内在性レトロウイルス (ERV) は、生物の生殖細胞ゲノム中に存在するレトロウイルスゲノムに類似した塩基配列であり、ヒトのゲノムにおいては8%程度を占めると考えられているが、遺伝子発現および調節において不可欠な役割を果たしている。ERVが腫瘍免疫抑制に関わる可能性が報告されているが、一方でERVが腫瘍免疫応答を促進するという一見すると矛盾した報告もあり、ERVが腫瘍免疫応答に関与するメカニズムの詳細は未だ不明である。本研究では、肺癌におけるERV発現が腫瘍免疫応答に関与するメカニズムに焦点を当て、その本質の解明に挑戦する。
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令和4年度は、保管されている肺癌手術検体を使用してRNA-SeqによりERV発現の探索を進めている。また得られた遺伝子データを、腫瘍に含まれる各種細胞の構成比を推定する解析ツールであるCIBERSORTx (https://cibersortx.stanford.edu/) に入力して、T細胞やB細胞などの免疫細胞の分画を推定し、ERVの発現と免疫細胞の分画の関連を検討中である。 -
CAR-T細胞を薬剤送達システムとして活用したがん標的治療法の開発
2022年06月 - 2024年03月
AMED 次世代がん医療加速化研究事業
担当区分：研究分担者
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抗腫瘍免疫応答における腫瘍「周辺」環境での時空間的T細胞分化動態の解明
研究課題/領域番号：22K19459 2022年06月 - 2024年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽)
冨樫 庸介, 宝田 剛志
配分額：6500000円 （ 直接経費：5000000円 、 間接経費：1500000円 ）
免疫チェックポイント阻害薬（ICI）を含むがん免疫療法が臨床応用されたが、その効果は満足のいくものではない。T細胞の長期メモリー誘導・ミトコンドリア代謝・酸化的リン酸化がICIの長期奏効に重要で免疫老化がそれを妨げるとされているが、詳細は不明である。ICIは腫瘍局所で抑制されているがんを直接攻撃する腫瘍特異的疲弊T細胞を活性化して効果を発揮している治療であるため、腫瘍細胞と直接対峙する腫瘍浸潤リンパ球（TIL）が本態解明には重要である。さらに我々はTILに加え、腫瘍「周辺」環境の抗腫瘍免疫応答での重要性に注目し、ヒト検体でシングルセルシークエンスを行ったところ、腫瘍「周辺」環境では免疫老化を防ぐ分子が高発現し、ミトコンドリア機能が保たれ、非老化状態が保たれていることが示唆され、そのようなT細胞は効率的にメモリー誘導され、ICIの長期効果に関わる可能性が考えられた。そこで、同定した老化を防ぐ分子やミトコンドリアに注目し、腫瘍「周辺」環境での老化や疲弊などのT細胞分化に関して、臨床検体や独自のマウスモデルを用いて明らかにする目的で本研究を行った。
まず、JurkatといったT細胞株や末梢血T細胞、患者由来TILに先行研究で同定した2つの遺伝子を強制発現し評価したところ、T細胞の活性化が明らかに上昇した。ミトコンドリア異常に関しては患者由来TILで比較し、ミトコンドリア異常TILのほうが明らかに老化マーカーが上昇し活性化やメモリー形成が障害されていた。またin vivoで腫瘍を移植したところTILでのミトコンドリア異常も見られた。現在、時空間的な解析のための新たなマウスの実験に取り組んでいる。 -
マトリセルラータンパク質阻害によるがん微小環境の破壊と抗腫瘍効果の検討
研究課題/領域番号：23K24421 2022年04月 - 2026年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B)
豊岡 伸一, 冨田 秀太, 枝園 和彦, 山本 寛斉, 岡崎 幹生, 阪口 政清, 冨樫 庸介, 諏澤 憲
配分額：17290000円 （ 直接経費：13300000円 、 間接経費：3990000円 ）
がん微小環境は、がん細胞と周囲の組織や免疫細胞を含む様々な細胞・非細胞成分から構成される。がん細胞と微小環境は相互に影響し、正常組織とは異なるがんの進展に必要な異常な環境を構築するのみならず、従来の抗腫瘍薬剤への抵抗性にも関与している。がん微小環境を構成する因子のうち、がん関連線維芽細胞(CAF, cancer associatedfibroblast) は、がんの進展に重要な役割を果たしているが、これまでがん微小環境に関する研究を進める中で、マトリセルラータンパク質がCAFで高発現している知見を得た。本研究は、がん微小環境においてCAFの由来・成熟に対するマトリセルラー蛋白質の役割を解明し、マトリセルラータンパク質阻害によるがん微小環境を標的とする肺がんに対する新しい治療戦略の創出を目的としている。
2022年度は、肺がん手術臨床検体から得られた肺がん・正常肺組織のペアサンプルを用いてシングルセルRNAシークエンスを実施した。血管内皮細胞や周皮細胞が、内皮間葉移行(EndMT) をおこし分化転換したCAFを同定すべく、得られた発現データセットを用いて線維芽細胞と血管内皮/周皮細胞の特徴を持つクラスターを探索し、我々が着目しているマトリセルラー蛋白との相関、特異的に活性化しているシグネチャーの検討を行っている。
さらに、非小細胞肺がん細胞株とCAFを用いて、CAFが肺がん細胞の表現型に与える影響について検討をin vitroで共培養および馴化培地モデルなどを用いて検証した。その結果、CAFの共培養およびCAF由来のCMの刺激により、肺がん細胞細胞の増殖能、遊走・浸潤能、薬物治療抵抗性のいずれも亢進することを明らかにした。 -
マトリセルラータンパク質阻害によるがん微小環境の破壊と抗腫瘍効果の検討
研究課題/領域番号：22H03162 2022年04月 - 2026年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B) 基盤研究(B)
豊岡 伸一, 冨田 秀太, 枝園 和彦, 山本 寛斉, 岡崎 幹生, 阪口 政清, 冨樫 庸介, 諏澤 憲
担当区分：研究分担者
配分額：17290000円 （ 直接経費：13300000円 、 間接経費：3990000円 ）
がん微小環境は、がん細胞と周囲の組織や免疫細胞を含む様々な細胞・非細胞成分から構成される。がん細胞と微小環境は相互に影響し、正常組織とは異なるがんの進展に必要な異常な環境を構築するのみならず、従来の抗腫瘍薬剤への抵抗性にも関与している。がん微小環境を構成する因子のうち、がん関連線維芽細胞(CAF, cancer associatedfibroblast) は、がんの進展に重要な役割を果たしているが、これまでがん微小環境に関する研究を進める中で、マトリセルラータンパク質がCAFで高発現している知見を得た。本研究は、がん微小環境においてCAFの由来・成熟に対するマトリセルラー蛋白質の役割を解明し、マトリセルラータンパク質阻害によるがん微小環境を標的とする肺がんに対する新しい治療戦略の創出を目的としている。
2022年度は、肺がん手術臨床検体から得られた肺がん・正常肺組織のペアサンプルを用いてシングルセルRNAシークエンスを実施した。血管内皮細胞や周皮細胞が、内皮間葉移行(EndMT) をおこし分化転換したCAFを同定すべく、得られた発現データセットを用いて線維芽細胞と血管内皮/周皮細胞の特徴を持つクラスターを探索し、我々が着目しているマトリセルラー蛋白との相関、特異的に活性化しているシグネチャーの検討を行っている。
さらに、非小細胞肺がん細胞株とCAFを用いて、CAFが肺がん細胞の表現型に与える影響について検討をin vitroで共培養および馴化培地モデルなどを用いて検証した。その結果、CAFの共培養およびCAF由来のCMの刺激により、肺がん細胞細胞の増殖能、遊走・浸潤能、薬物治療抵抗性のいずれも亢進することを明らかにした。 -
腫瘍微小環境のミトコンドリア異常に基づく新規バイオマーカー及び治療開発
2022年04月 - 2025年03月
AMED 革新的がん医療実用化研究事業
担当区分：研究代表者