Faculty Profiles - ZAMAMI Yoshito

Papers - ZAMAMI Yoshito

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Development of a novel mouse model of immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis

Niimura Takahiro, Unten Hiroto, Hamano Hirofumi, Uchida Kazushi, Tomochika Nanami, Miyata Koji, Goda Mitsuhiro, Yagi Kenta, Aizawa Fuka, Izawa-Ishizawa Yuki, Zamami Yoshito, Ishizawa Keisuke

Proceedings for Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society 96 YIA05-2 2022

Language：Japanese Publisher：Japanese Pharmacological Society

Immune Checkpoint Inhibitors (ICI) show anti-tumor activity against various types of cancer, but they also disrupt the balance of the immune system and cause autoimmune-like adverse events. ICI-related myocarditis, in particular, has a fatality rate of over 40%, making the development of preventive and therapeutic agents an urgent priority. In present study, we developed a simple and reproducible experimental model for ICI-associated myocarditis.

Myocardial myosin peptide (50 µg) was administered subcutaneously to male, 8-week-old BALB/c wild-type and PD-1KO mice at day 0 and 7. Three weeks after the initial myosin administration, the development of myocarditis was evaluated. HE staining and Masson trichrome staining showed inflammatory cell infiltration and fibrosis in myocardial tissue in myosin peptide-treated PD-1 KO mice. Next, the involvement of CD4⁺ and CD8⁺ cells was examined by immunostaining, and the infiltration of CD4⁺ and CD8⁺ cells was confirmed in the hearts of myosin-treated PD-1KO mice. Finally, the results of real-time PCR showed that myosin administration tended to increase gene expression of inflammatory cytokines and fibrosis markers in the hearts of PD-1KO mice.

It is expected that this model will be used to develop new prophylactic and therapeutic agents for ICI-associated myocarditis.

DOI： 10.1254/jpssuppl.96.0_yia05-2

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ホスホジエステラーゼ5阻害剤に関連した致死的な血管毒性

宮田晃志, 石澤有紀, 濱野裕章, 新村貴博, 相澤風花, 八木健太, 座間味義人, 合田光寛, 石澤啓介

日本臨床薬理学会学術総会抄録集 43 1-C-P-011 2022

Language：Japanese Publisher：一般社団法人日本臨床薬理学会

【目的】大動脈をはじめとした各種動脈における瘤・解離疾患は、死亡率の高い血管疾患の一つである。動脈瘤・解離の危険因子として高齢者、男性、喫煙、高血圧、動脈硬化、結合組織病などが知られているが、加えて、フルオロキノロン系抗菌薬や血管新生阻害剤などを用いた薬物治療の有害事象として、動脈瘤・解離のリスクが高まる可能性が示唆されている。近年、勃起障害などに使用されるcGMP特異的ホスホジエステラーゼ (PDE5) 阻害剤使用後に動脈瘤・解離を発症した患者の症例が複数報告されている。動脈瘤モデルマウスを用いた動物実験においても大動脈瘤を悪化させるという結果が得られており、PDE5阻害剤は動脈瘤・解離に関与する可能性が示唆される。本研究では、世界保健機関 (WHO) のグローバルファーマコビジランスデータベースであるVigiBaseを用いたファーマコビジランス手法により、PDE5阻害剤のヒトに対する動脈瘤・解離リスクを明らかにすることを目的として研究を行った。【方法】WHOの個別症例安全性報告データベースであるVigiBaseを使用し2021年12月までのデータを不均衡分析により解析した。PDE5阻害剤としてシルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、アバナフィルに関して解析した。副作用発現の有無や薬剤使用の有無から報告オッズ比 (ROR) を算出し、RORの95%信頼区間の下限値が1を超えるものを、副作用シグナルが検出された、とみなした。【結果・考察】VigiBaseにある27,994,584件の報告のうち249件でPDE５阻害剤使用との関連が疑われる動脈瘤・解離が報告されていた。不均衡分析の結果ではPDE５阻害剤投与例において副作用シグナルが検出され、個別の薬剤としてはシルデナフィル、タダラフィルでシグナルを認めた。またPDE5阻害剤使用症例に関して、適応症ごと、または瘤・解離病変が形成された各動脈の部位ごとに実施した不均衡分析においても、それぞれシグナルが検出された。年齢・性別で層別化した解析でも同様にシグナルが検出された。これらの結果はPDE5阻害剤の使用と動脈瘤・解離の関連を示しており、PDE5阻害剤の使用が動脈瘤・解離発症のリスクを上昇させる可能性を示している。【結論】本研究によりPDE5阻害剤は動脈瘤・解離のリスクを高める可能性があり、PDE5阻害剤の使用と動脈瘤・解離発症の因果関係を証明するために、母集団解析を含むさらなる研究が必要であることが示された。

DOI： 10.50993/jsptsuppl.43.0_1-c-p-011

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バンコマイシン関連腎障害発症後の腎障害遷延は、生命予後を悪化させる― 2種類のリアルワールドデータを用いた融合解析 ―

中馬真幸, 濱野裕章, 坂東貴司, 新村貴博, 岡田直人, 笠茂紗千子, 八木健太, 合田光寛, 座間味義人, 楊河宏章, 石澤啓介, 田崎嘉一

日本臨床薬理学会学術総会抄録集 43 3-C-O08-3 2022

Language：Japanese Publisher：一般社団法人日本臨床薬理学会

【目的】バンコマイシン(VCM)関連腎障害(VAN; VCM-associated nephrotoxicity)は、投与症例の約10～40%に発症する重篤な有害事象である。近年、発症後の腎障害遷延や生命予後の悪化が問題となっているが、転帰に関連する因子は明らかになっていない。今回、VAN発症後の腎障害遷延や生命予後に関連する因子について検討した。

【方法】2つのリアルワールドデータを用いて解析した。まず、世界最大規模の副作用自発報告が集積されているFAERS (FDA Adverse Event Reporting System)を用いてVAN発症と死亡の関係を検討した(1. FAERS解析)。次に、詳細な情報を得られる診療情報データ(EMR: Electronic Medical Records)を用いて、VAN発症後の腎機能遷延および生命予後の悪化に関連する因子を検討した(2. EMR解析)。

(1.FAERS解析) 2004年第1期～2020年第1期に、注射用VCMが投与された10,414例の報告を解析した。VAN発症と死亡の関係は、ロジスティック回帰分析により検討した。

(2. EMR解析) 2006年1月～2019年3月に徳島大学病院において、VCMが初回投与された482例を解析した。VAN発症後の腎障害遷延および生命予後に対する観察期間は、それぞれ7日、1年間とした。VAN発症後の転帰に関連する因子は、Cox比例ハザード分析により検討した。

【結果・考察】FAERS解析におけるVAN発症例の死亡率 (23.3%, 613/2634)は、非発症例 (17.2%, 1338/7780)よりも有意に高かった [調整オッズ比: 1.43, 95%信頼区間(CI): 1.28-1.59]。FAERS解析にてVAN発症後の死亡率上昇が示唆されたため、VAN発症後の予後悪化に関連する因子をEMR解析にて検討した。全482例中、VAN発症は72例(14.9%)、院内死亡は74例(15.4%)に認められた。1年の観察期間における生存は234例 (48.5%)、死亡は136例 (28.2%)、打ち切りは112例 (23.2%)であった。VAN発症後の腎障害遷延は、院内死亡[ハザード比 (HR):4.05, 95%CI: 2.42-6.77]および1年死亡(HR: 3.03, 95% CI: 1.98-4.64]に有意に関連していた。腎障害の改善率は、AKIステージ≧2に進展したVAN発症例で有意に低かった (HR: 0.09; 95% CI: 0.02-0.40)。VAN発症後の生命予後悪化には腎障害の遷延が関連しており、そのリスク因子はAKIステージ≧2への進展であることが示された。

【結論】VCM投与症例の生命予後改善には、VANの発症と重症化を予防することが重要である。

DOI： 10.50993/jsptsuppl.43.0_3-c-o08-3

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臨床試験実施可能性調査における被験者候補の効率的な絞り込み手法の検討

岡崎理紗, 奥田浩人, 濱野裕章, 難波志穂子, 神川邦久, 宇野秀樹, 牛尾聡一郎, 黒田智, 座間味義人, 狩野光伸, 森田瑞樹

日本臨床薬理学会学術総会抄録集 43 3-C-P-095 2022

Language：Japanese Publisher：一般社団法人日本臨床薬理学会

【背景】臨床試験は新薬・新医療機器等の開発のみならず診療の最適化においても必要であり、文部科学省と厚生労働省は継続して臨床試験の活性化に取り組んできた。臨床試験の成功率を上げるために、臨床試験の受託前に、被験者となりうる患者の数（候補患者数）の見積もり調査が実施される。このような調査を行っているにも関わらず、調査に十分なリソースが割けないなどの理由から見積もりの精度が低くなり、臨床試験開始後に想定通り被験者が集まらないケースがある。このことが、臨床試験全体の遅れや中止による医薬品開発費の増大や科研費等の浪費につながっている。そこで、電子カルテのデータを用いた機械的な絞り込みを行うことによって被験者の候補者数の見積もりを効率化することで、被験者が想定通り集まらない事態を回避できるのではないかと考え、検討を行った。【目的】本研究では、電子カルテのデータを用いた機械的な患者絞り込みによって、候補患者数の見積もりが効率化されるか検討することを目的とした。【方法】一型糖尿病および潰瘍性大腸炎の臨床試験を対象とし、適格基準を満たす患者を以下の2つの方法で抽出した。(1)電子カルテのデータを用いた機械的な絞り込みを実施する。(2)臨床研究コーディネーター(CRC)によるカルテ調査を実施する。本研究では、(2)の方法で抽出された患者群を正解データとし、(1)の機械的な絞り込みの精度を求めた。【結果・考察】一型糖尿病では感度が37.5%となり、本来被験者候補とすべき症例をすべて網羅することができなかった。一方、潰瘍性大腸炎では感度が100%となり、被験者候補とすべき症例を漏れることなく抽出し、加えてカルテ調査をすべき症例数を約1/10に絞り込むことに成功した。このことから、CRCによるカルテ調査の前に機械的な絞り込みを実施するという運用を想定すると、被験者候補の抽出に要する時間を約1/10に短縮できる計算となった。【結論】潰瘍性大腸炎では、電子カルテのデータを用いた機械的な絞り込みが成功し、候補患者数の見積もりの効率化につながる結果が得られた。一方で、一型糖尿病に対する適応は困難であった。今後本研究手法の適合性を高めるために、成否に影響を与える疾患、臨床試験または適格基準の特徴について更なる調査と分析が必要である。

DOI： 10.50993/jsptsuppl.43.0_3-c-p-095

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臨床薬理学集中講座受講者による臨床薬理共同研究推進体制の構築に向けた取り組み

武智研志, 座間味義人, 肥田典子, 鈴木啓介

日本臨床薬理学会学術総会抄録集 43 2-C-S28-5 2022

Language：Japanese Publisher：一般社団法人日本臨床薬理学会

近年、医療の中で薬物療法とそれを支える臨床薬理学の重要性が高まっており、薬物の人体における作用と動態を研究し、合理的薬物治療を確立するための科学である臨床薬理学を担う人材の育成が益々求められています。臨床薬理学集中講座は、若手の医師及び薬剤師等が臨床薬理学を体系的・集中的に研鑽する場となり、臨床試験を通じたエビデンスの創造・発信のできる医療従事者・研究者の育成を目指して2016年より開講し、今年度は第6回がWebにて開催されました。受講生は、臨床薬理学について本講座で体系的に学び、受講後その知識を活かせる臨床研究の場が必要と考えられます。そこで本セミナーは、臨床研究を共同で立ち上げ、スタートできるようにすることを一つの狙いとし、本講座参加者メンバーにより、共同研究をこれまでに2本計画してきました。今回は、研究実施準備中のポリファーマシーに関する共同研究と現在実施中である、抗がん剤誘発末梢神経障害の予防に関するドラッグリポジショニングの多施設共同研究の進捗や今後の展望などをご紹介し、昨年度までのフォローアップセミナーにて抽出されてきた課題を振り返りながら、参加者の皆さんと臨床薬理学を通じた実践的な活動や、今後の臨床研究について討論できたらと思います。また、昨年度から引き続き新型コロナウィルス感染症が終息していないことから、多施設共同研究の実施が容易ではない状況が続いています。しかし、本共同研究では、Webツールなどを積極的に取り入れながら、可能な限り多施共同研究の進展を図るべき工夫も行っており、本共同研究で行ったツールや工夫などを紹介し、臨床研究を共同研究として進める場合の実践的な知恵や工夫を共有できる場にできたらと思います。本セミナーにて、臨床薬理学を軸とした臨床研究の開始や参加者の臨床研究をブラッシュアップいただける場になるように、より多くの方々の参加やご意見を頂ければと思います。

DOI： 10.50993/jsptsuppl.43.0_2-c-s28-5

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パルボシクリブの用量調節による服用継続日数への影響

岩田直大, 牛尾聡一郎, 正岡康幸, 濱野裕章, 鍛治園誠, 座間味義人

日本臨床薬理学会学術総会抄録集 43 1-C-P-019 2022

Language：Japanese Publisher：一般社団法人日本臨床薬理学会

【目的】パルボシクリブはサイクリン依存性キナーゼ4および6を特異的に阻害する経口分子標的薬であり、ホルモン受容体陽性/ヒト上皮増殖因子受容体2陰性の進行・再発乳がん患者に使用されている。パルボシクリブは1日1回125mgを3週間連続して内服し、その後1週間休薬する。有害事象の発生状況によっては1日1回100mgや75mgへ用量の調節を行うこととなっており、好中球減少をはじめ高頻度に有害事象が発生し、休薬や減量を余儀なくされる場合も多い。しかしながら、これまでパルボシクリブの用量調節と治療継続に関する報告はない。そこで本研究では、岡山大学病院においてパルボシクリブが投与された乳がん患者を対象として、パルボシクリブの用量調節と治療継続への影響について検討を行った。【方法】2018年1月から2022年6月までの期間に、岡山大学病院においてパルボシクリブが処方された乳がん患者38名を対象とした。調査項目は患者背景（年齢、身長、体重、体表面積）、投与量、投与期間、副作用歴、投与開始前の血液検査値、有害事象、投与中止理由とした。パルボシクリブを投与開始してから中止するまでの日数はKaplan-Meier法を用いて、log-rank testを行った。【結果・考察】対象患者38名のうちパルボシクリブ125mgで継続した患者は12名、125mg投与後に減量した患者は26名であった。治療期間の中央値は、125mg継続群で212日（35-791日）、減量群で502日（77-1733日）であり、減量群において有意に治療期間の延長がみられた（p=0.00248）。投与中止の原因として、減量群のうちパルボシクリブ服用継続中の患者を除き15名中12名がprogressive disease (PD)であった。パルボシクリブは125mgから投与開始しするが、Grade 3の有害事象が出現する場合は、休薬し、回復後は同一投与量で投与を再開する。しかし、回復に日数を要するなどの場合は減量を考慮することとなっている。今回、パルボシクリブの投与量を125mgで継続するよりも、減量した患者の方が服用継続日数が高かった。また投与中止した原因の多くがPDであった。本調査は、症例数が40例未満であり、今後症例数を増やしたさらなる検討が必要である。【結論】パルボシクリブは投与量を125mgで継続するよりも、有害事象の発生に応じた適切な用量調節を行うことで治療期間が継続する可能性がある。

DOI： 10.50993/jsptsuppl.43.0_1-c-p-019

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臨床薬理共同研究推進体制の構築に向けた取り組み

座間味義人, 武智研志, 鈴木啓介, 肥田典子

日本臨床薬理学会学術総会抄録集 42回 1 - 2 2021.12

Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors prevent the onset of oxaliplatin-induced peripheral neuropathy: A retrospective multicenter study and in vitro evaluation.

Mami Uchida, Soichiro Ushio, Takahiro Niimura, Kenshi Takechi, Hitoshi Kawazoe, Noriaki Hidaka, Akihiro Tanaka, Hiroaki Araki, Yoshito Zamami, Keisuke Ishizawa, Yoshihisa Kitamura, Toshiaki Sendou, Hiromu Kawasaki, Hiroyuki Namba, Kazuhiko Shibata, Mamoru Tanaka, Shingo Takatori

Biological & pharmaceutical bulletin 45 ( 2 ) 226 - 234 2021.11

Language：English Publishing type：Research paper (scientific journal)

Oxaliplatin (OXA) is used in chemotherapy for various cancer types and is associated with acute and chronic neurotoxicity. However, a preventive strategy for OXA-induced peripheral neuropathy (OIPN) and its underlying mechanism remain unclear. We examined the effects of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors (RAASIs) on OIPN by performing a retrospective multicenter study and an in vitro assay. We retrospectively evaluated electronic medical records of 976 patients who underwent one or more courses of OXA-containing regimens at Ehime, Okayama, and Tokushima University Hospitals. The primary endpoint was the incidence of OIPN during or after OXA administration. The effects of RAASIs and OXA on the neurite length in PC12 cells were determined. The combined administration of an OXA-containing regimen and RAASI significantly inhibited the cumulative incidence grade-2 or higher OIPN (log-rank test; P=0.0001). RAASIs markedly suppressed the development of both acute and chronic OIPN (multivariate analysis; P=0.017 and P=0.011). In an in vitro assay, 10 µM OXA suppressed the neurite length; treatment with 1 μM aliskiren, spironolactone, 10 μM candesartan, and enalapril significantly restored neurite length to the control level. Moreover, 1 μM SCH772984 (a selective inhibitor of extracellular signal-regulated kinase, ERK1/2) and 500 μM SQ22536 (a cell-permeable adenylate cyclase [AC] inhibitor) markedly abolished neuroprotective effects of candesartan and enalapril. These results indicate that RAASIs possess preventive or therapeutic effects in acute and chronic OIPN, candesartan and enalapril may directly increase in the activity of ERK1/2 and AC in PC12 cells.

DOI： 10.1248/bpb.b21-00852

PubMed

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Risk of Hematologic Events With Coadministration of Methotrexate and the Breast Cancer Resistance Protein Inhibitor Febuxostat. International journal

Satoru Mitsuboshi, Takahiro Niimura, Masaya Kanda, Shunsuke Ishida, Yoshito Zamami, Keisuke Ishizawa

The Annals of pharmacotherapy 56 ( 8 ) 10600280211055794 - 10600280211055794 2021.11

Language：English Publishing type：Research paper (scientific journal)

BACKGROUND: The breast cancer resistance protein (BCRP) is a key drug transporter found in the liver, kidney, central nervous system, and gastrointestinal tract. Due to the wide expression of BCRP, interactions of other drugs with methotrexate (MTX) may differ in oral and intravenous MTX users, and understanding of these interactions may be useful in preventing severe adverse events. Febuxostat, a urate-lowering drug, inhibits BCRP. OBJECTIVE: The objective of this study was to clarify the differences in the drug-drug interaction profiles of oral and intravenous methotrexate, associated with BCRP. METHODS: We analyzed the Japanese Adverse Drug Event Report database and compared the frequency of hematologic events in patients taking oral and intravenous MTX, with or without the concomitant use of febuxostat or allopurinol. Hematologic events were defined as pancytopenia and neutropenia. Multiple logistic regression analysis was then used to identify the risk factors for hematologic events in oral and intravenous MTX users. RESULTS: We identified 8 453 oral and 810 intravenous MTX users with 546 and 126 cases of hematologic events, respectively. Compared with those not using febuxostat, a disproportionate number of hematologic events was observed in intravenous MTX users concomitantly using febuxostat (P < 0.01). The multivariate logistic analysis of intravenous MTX users showed that hematologic events were significantly associated with febuxostat use (P < 0.01) and age ≥ 60 years (P < 0.01). CONCLUSION AND RELEVANCE: Our findings suggest that patients being treated with intravenous MTX who concomitantly use febuxostat may be at an increased risk of hematologic events, presumably due to BCRP-mediated drug-drug interaction.

DOI： 10.1177/10600280211055794

PubMed

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Impact of Area Under the Concentration-Time Curve on the Prevalence of Vancomycin-Induced Nephrotoxicity in Combination With Tazobactam/Piperacillin or Cefepime: A Single-Institution Retrospective Study. International journal

Naoto Okada, Yuki Izumi, Aki Nakamoto, Masayuki Chuma, Mitsuhiro Goda, Kenta Yagi, Fuka Aizawa, Hirofumi Hamano, Yoshito Zamami, Momoyo Azuma, Keisuke Ishizawa

Clinical therapeutics 43 ( 11 ) 1910 - 1920 2021.11

Language：English Publishing type：Research paper (scientific journal)

PURPOSE: Risk for vancomycin-induced nephrotoxicity (VIN) is reportedly reduced by AUC-guided vancomycin dosing. However, it remains unknown whether the increased VIN risk in combination treatment with vancomycin and tazobactam/piperacillin, which is a VIN risk factor, can be diminished by AUC-guided vancomycin dosing (vancomycin-AUC). The aim of this study was to assess whether the evaluation of vancomycin-AUC + tazobactam/piperacillin (VT) combination therapy could prevent VIN. METHODS: The data from patients who received VT or vancomycin + cefepime (VC; the control group) at Tokushima University Hospital (Kuramoto, Japan) between April 2010 and March 2020 were analyzed in this retrospective study. The between-group difference in the prevalence of VIN onset, stratified by AUC, was investigated. The AUC of vancomycin was calculated using the Bayesian method with the blood concentration of vancomycin. The risk factors and probability of VIN onset from the vancomycin exposure-toxicity curve were evaluated using the logistic model. FINDINGS: The prevalences of VIN were 29.5% (18/61) and 7.1% (3/42) in the VT and VC groups, respectively. Multivariate logistic regression analysis of data from all patients revealed concurrent use of tazobactam/piperacillin (odds ratio [OR] = 4.59; P = 0.039) and AUC increase (OR = 1.01; P < 0.01) as risk factors for VIN, but only concurrent use of tazobactam/piperacillin was identified as a risk factor in patients with an AUC of <600 μg · h/mL, the guideline-recommended value (OR = 9.52; P = 0.041). Moreover, the vancomycin exposure-toxicity curve showed that in the guideline-recommended AUC range, VIN probability was consistently higher and the slope of VIN probability was greater in the VT group than in the VC group. IMPLICATIONS: VIN risk was higher with VT than with VC, even when the AUC was controlled to the guideline-recommended range. These results strongly suggest that VIN prevention may be difficult with AUC-guided vancomycin dosing in patients receiving VT.

DOI： 10.1016/j.clinthera.2021.09.007

PubMed

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薬学生を対象とした病院実務実習における栄養管理教育の効果

林明希, 合田光寛, 座間味義人, 八木健太, 中馬真幸, 濱野裕章, 岡田直人, 桐野靖, 中村敏己, 石澤啓介

学会誌JSPEN 3 ( Suppl.1 ) 844 - 844 2021.10

薬学生を対象とした病院実務実習における栄養管理教育の効果

林明希, 合田光寛, 座間味義人, 八木健太, 中馬真幸, 濱野裕章, 岡田直人, 桐野靖, 中村敏己, 石澤啓介

学会誌JSPEN 3 ( Suppl.1 ) 844 - 844 2021.10

腎臓病薬物療法研究を加速する、データベース研究ことはじめリアルワールドデータを操り新たなエビデンスを創出するレセプトデータを中心に

岡田直人, 座間味義人, 石澤啓介

日本腎臓病薬物療法学会誌 10 ( 特別号 ) S99 - S99 2021.10

Fluoropyridmidine use and hypertriglyceridemia among Japanese patients: analysis of adverse event database. International journal

Satoru Mitsuboshi, Takahiro Niimura, Masaki Yoshino, Yoshika Sakamoto, Yoshito Zamami, Keisuke Ishizawa

International journal of clinical pharmacy 44 ( 1 ) 260 - 263 2021.9

Language：English Publishing type：Research paper (scientific journal)

Background The association between fluoropyrimidines except for capecitabine and the risk of hypertriglyceridemia is unclear. Objective To investigate hypertriglyceridemia in patients receiving fluoropyrimidines. Method This observational study used anonymized patient data recorded in the open-access Japanese Adverse Drug Event Report database. All fluoropyrimidine and taxane users were investigated. Results We identified 29,451 fluoropyrimidine users and 21,266 taxane users. Disproportionality for both hypertriglyceridemia and an increase in serum triglyceride levels was observed in fluoropyrimidine users compared with in taxane users (reporting odds ratio, 6.74; 95% confidence interval [CI] 2.05-22.17; P < .001). Multivariate logistic analysis showed that both hypertriglyceridemia and an increase in serum triglyceride levels among fluoropyrimidines users were significantly associated with doxifluridine use (odds ratio [OR] 42.50; 95% CI 5.34-338.00; P < .001), tegafur use (OR 9.56; 95% CI 2.08-43.90; P < .001), capecitabine use (OR 12.30; 95% CI 2.67-56.80; P < .001), and breast cancer (OR 5.61; 95% CI 1.07-29.50; P = .042). Conclusion This study suggests that the use of tegafur and doxifluridine is associated with an increased risk of hypertriglyceridemia similar to that with the use of capecitabine; in particular, fluoropyrimidine users with breast cancer may have a high risk of hypertriglyceridemia.

DOI： 10.1007/s11096-021-01324-0

PubMed

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Examination of the antiepileptic effects of valacyclovir using kindling mice- search for novel antiepileptic agents by drug repositioning using a large medical information database. International journal

Shimon Takahashi, Kenshi Takechi, Natsumi Jozukuri, Takahiro Niimura, Masayuki Chuma, Mitsuhiro Goda, Yoshito Zamami, Yuki Izawa-Ishizawa, Masaki Imanishi, Yuya Horinouchi, Yasumasa Ikeda, Koichiro Tsuchiya, Hiroaki Yanagawa, Keisuke Ishizawa

European journal of pharmacology 902 174099 - 174099 2021.7

Language：English Publishing type：Research paper (scientific journal)

Despite the availability of more than 20 clinical antiepileptic drugs, approximately 30% of patients with epilepsy do not respond to antiepileptic drug treatment. Therefore, it is important to develop antiepileptic products that function via novel mechanisms. In the present study, we evaluated data from one of the largest global databases to identify drugs with antiepileptic effects, and subsequently attempted to understand the effect of the combination of antiepileptic drugs and valacyclovir in epileptic seizures using a kindling model. To induce kindling in mice, pentylenetetrazol at a dose of 40 mg/kg was administered once every 48 h. Valacyclovir was orally administered 30 min before antiepileptic drug injection in kindled mice, and behavioral seizures were monitored for 20 min following pentylenetetrazol administration. Additionally, c-Fos expression in the hippocampal dentate gyrus was measured in kindled mice. Valacyclovir showed inhibitory effects on pentylenetetrazol-induced kindled seizures. In addition, simultaneous use of levetiracetam and valacyclovir caused more potent inhibition of seizure activity, and neither valproic acid nor diazepam augmented the anti-seizure effect in kindled mice. Furthermore, kindled mice showed increased c-Fos levels in the dentate gyrus. The increase in c-Fos expression was significantly inhibited by the simultaneous use of levetiracetam and valacyclovir. The findings of the present study indicate that a combination of levetiracetam and valacyclovir had possible anticonvulsive effects on pentylenetetrazol-induced kindled epileptic seizures. These results suggest that valacyclovir may have an antiseizure effect in patients with epilepsy.

DOI： 10.1016/j.ejphar.2021.174099

PubMed

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医療ビッグデータを活用したドラッグリポジショニングによるオキサリプラチン誘発末梢神経障害の予防薬開発

座間味義人, 新村貴博, 川尻雄大, 合田光寛, 濱野裕章, 八木健太, 相澤風花, 小林大介, 島添隆雄, 石澤有紀, 楊河宏章, 石澤啓介

臨床薬理の進歩 ( 42 ) 72 - 84 2021.6

血管新生阻害剤における大動脈解離発症の関連要因解明

辻中海斗, 石澤有紀, 新村貴博, 吉岡俊彦, 合田光寛, 近藤正輝, 大峯航平, 西穂果, 宮田晃志, 濱野裕章, 相澤風花, 八木健太, 座間味義人, 石澤啓介

血管 44 ( 1 ) 38 - 38 2021.6

血管新生阻害剤における大動脈解離発症の関連要因解明

辻中海斗, 石澤有紀, 新村貴博, 吉岡俊彦, 合田光寛, 近藤正輝, 大峯航平, 西穂果, 宮田晃志, 濱野裕章, 相澤風花, 八木健太, 座間味義人, 石澤啓介

血管 44 ( 1 ) 38 - 38 2021.6

Effects of 5-HT₃ receptor antagonists on cisplatin-induced kidney injury. International journal

Mitsuhiro Goda, Masaya Kanda, Toshihiko Yoshioka, Ami Yoshida, Yoichi Murai, Yoshito Zamami, Fuka Aizawa, Takahiro Niimura, Hirofumi Hamano, Naoto Okada, Kenta Yagi, Masayuki Chuma, Yuki Izawa-Ishizawa, Keisuke Ishizawa

Clinical and translational science 14 ( 5 ) 1906 - 1916 2021.5

Language：English Publishing type：Research paper (scientific journal)

Nausea, vomiting, and renal injury are the common adverse effects associated with cisplatin. Cisplatin is excreted via the multidrug and toxin release (MATE) transporter, and the involvement of the MATE transporter in cisplatin-induced kidney injury has been reported. The MATE transporter is also involved in the excretion of ondansetron, but the effects of 5-HT3 receptor antagonists used clinically for cisplatin-induced renal injury have not been elucidated. Therefore, the aim of this study was to investigate the effects of 5-HT3 receptor antagonists in a mouse model of cisplatin-induced kidney injury and to validate the results using medical big data analysis of more than 1.4 million reports and a survey of 3000 hospital medical records. The concomitant use of a first-generation 5-HT3 receptor antagonist (ondansetron, granisetron, or ramosetron) significantly increased cisplatin accumulation in the kidneys and worsened renal damage. Conversely, the concomitant use of palonosetron had no effect on renal function compared with the use of cisplatin alone. Furthermore, an analysis of data from the US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System and retrospective medical records revealed that the combination treatment of cisplatin and a first-generation 5-HT3 receptor antagonist significantly increased the number of reported renal adverse events compared with the combination treatment of cisplatin and a second-generation 5-HT3 receptor antagonist. These results suggest that compared with the first-generation antagonists, second-generation 5-HT3 receptor antagonists do not worsen cisplatin-induced acute kidney injury. The findings should be validated in a prospective controlled trial before implementation in clinical practice.

DOI： 10.1111/cts.13045

PubMed

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Evaluation of potential complication of interstitial lung disease with abemaciclib and palbociclib treatments. International journal

Hideki Nawa, Takahiro Niimura, Kenta Yagi, Mitsuhiro Goda, Yoshito Zamami, Keisuke Ishizawa

Cancer reports (Hoboken, N.J.) 5 ( 1 ) e1402 2021.5

Language：English Publishing type：Research paper (scientific journal)

BACKGROUND: Various cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitors have demonstrated promising anti-tumor effects. The Japanese Ministry of Health, Labour and Welfare has issued a warning about interstitial lung diseases as an adverse effect of CDK4/6 inhibitors. However, a large-scale evaluation of potential complications has not been conducted to date, and the occurrence of these adverse effects is unclear. AIM: The aim of this study was to evaluate the clinical incidence of interstitial lung disease caused by two CDK4/6 inhibitors, abemaciclib and palbociclib, and assess the relationship between each drug and interstitial lung disease. METHODS AND RESULTS: We evaluated the relationship between the CDK4/6 inhibitors (abemaciclib and palbociclib) and interstitial lung disease in clinical practice using data from the Japanese Adverse Drug Event Report (JADER) database and FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) to detect adverse event signals with reported odds ratios (RORs). Furthermore, we performed an adverse event-time analysis for each drug using data from the JADER database to examine the time of onset of the adverse events. The analysis of the reports in the JADER database showed that the lower limit of the 95% confidence interval (CI) of ROR for abemaciclib was >1 regardless of age, and a signal was detected. Interstitial lung disease associated with abemaciclib and palbociclib use has been reported, with an average onset period from treatment initiation [median (25th-75th quartile)] of 65.1 [56.0 days (25.3-98.3 days)] and 53.1 days [38.0 days (10.8-76.0 days)], respectively. The analysis of the reports in the FAERS showed that the lower limit of the 95% CI of the ROR for the two drugs was >1, and a signal was detected. CONCLUSION: Treatment with abemaciclib and palbociclib is associated with a potential complication of interstitial lung disease, regardless of age.

DOI： 10.1002/cnr2.1402

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