2022/05/04 更新

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ニシダ ミカコ
西田 充香子
NISHIDA Mikako
所属
医歯薬学域 助教
職名
助教
外部リンク

学位

  • 博士(医学) ( 岡山大学 )

研究キーワード

  • 腫瘍免疫・代謝

研究分野

  • ライフサイエンス / 免疫学

学歴

  • 岡山大学   Graduate School of Medicine , Dentistry and Pharmaceutical Sciences  

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    国名: 日本国

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経歴

  • 岡山大学大学学術研究院医歯薬学域   免疫学分野   助教

    2021年4月 - 現在

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  • 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科   免疫学分野   助教

    2020年4月 - 2021年3月

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  • 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科   免疫学分野   非常勤研究員

    2016年4月 - 2020年3月

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    国名:日本国

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所属学協会

 

論文

  • Blocking EP4 downregulates tumor metabolism and synergizes with anti-PD-1 therapy to activate natural killer cells in a lung adenocarcinoma model. 査読 国際誌

    Miho Tokumasu, Mikako Nishida, Takamasa Kawaguchi, Ikuru Kudo, Tohru Kotani, Kazuhiko Takeda, Takao Yoshida, Heiichiro Udono

    International immunology   2022年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Prostaglandin E2 (PGE2), a product of the cyclooxygenase (COX) pathway, is produced by tumors and surrounding stromal cells. It stimulates tumor progression, promotes angiogenesis, and suppresses the antitumor response. Pharmacological inhibition of PGE2 synthesis has been shown to suppress tumor initiation and growth in vivo. In the current study, we demonstrated that the growth of the Ptgs2-deficient the 3LL lung adenocarcinoma cell line was downregulated in vivo through natural killer (NK) cell activation and a reduction in the population of polymorphonuclear leukocyte-myeloid-derived suppressor cells (PMN-MDSCs) and tumor associated macrophages (TAMs). Based on these results, the therapeutic effect of ONO-AE3-208 (EP4i), an inhibitor of EP4 (a PGE2 receptor), combined with anti-PD-1Ab was evaluated. EP4i, but not anti-PD-1 Ab, decreased tumor metabolism including glycolysis, fatty acid oxidation, and oxidative phosphorylation. EP4i induced IFNγ production from only NK cells (not from T cells) and a shift from M2- to M1-like macrophages in TAMs. These effects were further enhanced by anti-PD-1 Ab treatment. Although CD8T cell infiltration was increased, IFNγ production was not significantly altered, even with combination therapy. Tumor hypoxia was ameliorated by either EP4i or anti-PD-1 Ab treatment, which was further affected by the combination. Normalization of tumor vessels was significant only for the combination therapy. The results indicate a novel effect of EP4i for the metabolic reprogramming of tumors, revealed unique features of EP4i that can synergize with anti-PD-1Ab to promote IFNγ production of NK cells, polarize TAMs into the M1-phenotype, and reduce hypoxia through normalization of the tumor vasculature. (250 words).

    DOI: 10.1093/intimm/dxac004

    PubMed

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  • Pharmacological effects on anaplerotic pathways alters the metabolic landscape in the tumor microenvironment, causing unpredictable, sustained antitumor immunity. 査読 国際誌

    Heiichiro Udono, Mikako Nishida

    International immunology   2021年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    To achieve sustained antitumor immunity, tumor-infiltrating effector CD8 T lymphocytes (CD8 TILs) must be able to produce cytokines, including IFNγ and proliferate robustly within the local tumor tissue upon antigen recognition. IFNγ production by CD8 TILs depends on glycolysis, whereas their proliferation additionally requires oxidative phosphorylation (OxPhos). The level of OxPhos, and hence the oxygen consumption rate, depends on mitochondrial biogenesis and requires the loading of metabolic precursors into the tricarboxylic acid cycle to keep it functioning. This is referred to as anaplerosis. Recent advances in the field of immuno-metabolism have shown the impact of pharmacological agents on anaplerotic pathways, resulting in metabolic downregulation in tumor cells; in contrast, the agents trigger sustained antitumor immunity by upregulating both glycolysis and OxPhos in CD8 TILs. The opposing effects of pharmacological inhibition (and/or activation) on anaplerosis in tumor cells and CD8 TILs are unpredictable. Careful dissection of the underlying mechanism might confer important knowledge, helping us to step into a new era for cancer immunotherapy.

    DOI: 10.1093/intimm/dxab067

    PubMed

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  • Mitochondrial reactive oxygen species trigger metformin-dependent antitumor immunity via activation of Nrf2/mTORC1/p62 axis in tumor-infiltrating CD8T lymphocytes. 査読 国際誌

    Mikako Nishida, Nahoko Yamashita, Taisaku Ogawa, Keita Koseki, Eiji Warabi, Tomoyuki Ohue, Masaaki Komatsu, Hirokazu Matsushita, Kazuhiro Kakimi, Eiryo Kawakami, Katsuyuki Shiroguchi, Heiichiro Udono

    Journal for immunotherapy of cancer   9 ( 9 )   2021年9月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    BACKGROUND: Metformin (Met) is the first-line treatment for type 2 diabetes mellitus and plays an effective role in treating various diseases, such as cardiovascular disease, neurodegenerative disease, cancer, and aging. However, the underlying mechanism of Met-dependent antitumor immunity remains to be elucidated. METHODS: MitoTEMPO, a scavenger of mitochondrial superoxide, abolished the antitumor effect of Met, but not antiprogrammed cell death (PD-1) antibody (Ab) treatment. Consequently, we studied the mechanism of the Met-induced antitumor effect. Expressions of glucose transporter (Glut)-1, mitochondrial reactive oxygen species (mtROS), interferon (IFN)-γ, Ki67, autophagy markers, activation markers for NF-E2-related factor 2 (Nrf2), and mammalian target of rapamaycin complex 1 (mTORC1) in CD8+ tumor-infiltrating T lymphocytes (CD8TILs) were examined by flow cytometry analysis. In addition, conditional knockout mice for Nrf2 and p62 were used to detect these markers, together with the monitoring of in vivo tumor growth. RNA sequencing was performed for CD8TILs and tumor cells. Melanoma cells containing an IFN-γ receptor (IFNγR) cytoplasmic domain deletion mutant was overexpressed and used for characterization of the metabolic profile of those tumor cells using a Seahorse Flux Analyzer. RESULTS: Met administration elevates mtROS and cell surface Glut-1, resulting in the production of IFN-γ in CD8TILs. mtROS activates Nrf2 in a glycolysis-dependent manner, inducing activation of autophagy, glutaminolysis, mTORC1, and p62/SQSTM1. mTORC1-dependent phosphorylation of p62 at serine 351 (p-p62(S351)) is also involved in activation of Nrf2. Conditional deletion of Nrf2 in CD8TILs abrogates mTORC1 activation and antitumor immunity by Met. In synergy with the effect of anti-PD-1 Ab, Met boosts CD8TIL proliferation and IFN-γ secretion, resulting in decreased glycolysis and oxidative phosphorylation in tumor cells. Consequently, Glut-1 is elevated in CD8TILs, together with the expansion of activated dendritic cells. Moreover, tumor cells lacking in IFNγR signaling abolish IFN-γ production and proliferation of CD8TILs. CONCLUSIONS: We found that Met stimulates production of mtROS, which triggers Glut-1 elevation and Nrf2 activation in CD8TILs. Nrf2 activates mTORC1, whereas mTORC1 activates Nrf2 in a p-p62(S351)-dependent manner, thus creating a feedback loop that ensures CD8TILs' proliferation. In combination with anti-PD-1 Ab, Met stimulates robust proliferation of CD8TILs and IFN-γ secretion, resulting in an IFN-γ-dependent reprogramming of the tumor microenvironment.

    DOI: 10.1136/jitc-2021-002954

    PubMed

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  • Metformin Prevents Peritoneal Dissemination via Immune-suppressive Cells in the Tumor Microenvironment. 査読 国際誌

    Takanori Hirayama, Yasuhiro Nagata, Mikako Nishida, Mitsutoshi Matsuo, Shinichiro Kobayashi, Akira Yoneda, Kengo Kanetaka, Heiichiro Udono, Susumu Eguchi

    Anticancer research   39 ( 9 )   4699 - 4709   2019年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    BACKGROUND/AIM: Metformin, a drug for type 2 diabetes, also exerts anticancer effects. This study addressed the immunological effects of metformin on peritoneal dissemination. MATERIALS AND METHODS: We developed a mouse model of peritoneal dissemination via intraperitoneal injection of RLmale1, an X-ray-induced leukemia cell line, into BALB/c mice. Cell-surface markers, cytokine production, and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) were examined in cells from spleen and peritoneal lavage fluid. RESULTS: Metformin-treated mice exhibited suppressed intraperitoneal tumor growth and extended survival, and these effects were lost in mice with severe combined immunodeficiency. MDSCs induction was inhibited in metformin-treated mice. Although MDSC mobilization into the peritoneal cavity was correlated with suppression of interferon-γ production by tumor-infiltrating lymphocytes, the T-helper 1 ability of these lymphocytes was preserved in metformin-treated mice. CONCLUSION: Our findings demonstrate the action of metformin on both intraperitoneal tumors and immune-suppressive cells and might contribute to the development of immunotherapy against peritoneal dissemination.

    DOI: 10.21873/anticanres.13652

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  • Metformin induces CD11b+-cell-mediated growth inhibition of an osteosarcoma: implications for metabolic reprogramming of myeloid cells and anti-tumor effects. 査読 国際誌

    Takenori Uehara, Shingo Eikawa, Mikako Nishida, Yuki Kunisada, Aki Yoshida, Tomohiro Fujiwara, Toshiyuki Kunisada, Toshifumi Ozaki, Heiichiro Udono

    International immunology   31 ( 4 )   187 - 198   2019年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    CD11b+ myeloid subpopulations, including myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) and tumor-associated macrophages (TAMs), play crucial roles in the suppression of T-cell-mediated anti-tumor immunity. Regulation of these cell types is a primary goal for achieving efficient cancer immunotherapy. We found that metformin (Met) induces CD11b+-cell-mediated growth inhibition of a K7M2neo osteosarcoma independent of T cells, as growth inhibition of K7M2neo was still observed in wild-type (WT) mice depleted of T cells by antibodies and in SCID; this contrasted with the effect of Met on Meth A fibrosarcoma, which was entirely T-cell-dependent. Moreover, the inhibitory effect seen in SCID was abrogated by anti-CD11b antibody injection. PMN-MDSCs were significantly reduced in both spleens and tumors following Met treatment. In TAMs, production of IL-12 and TNF-α, but not IL-10, became apparent, and elevation of MHC class II with reduction of CD206 was observed, indicating a shift from an M2- to M1-like phenotype via Met administration. Metabolically, Met treatment decreased basal respiration and the oxygen consumption rate (OCR)/extracellular acidification rate (ECAR) ratio of CD11b+ cells in tumors, but not in the spleen. In addition, decreased reactive oxygen species (ROS) production and proton leakage in MDSCs and TAMs were consistently observed in tumors. Uptake of both 2-deoxy-2-d-glucose (2-NBDG) and BODIPY® decreased in MDSCs, but only BODIPY® incorporation was decreased in TAMs. Overall, our results suggest that Met redirects the metabolism of CD11b+ cells to lower oxidative phosphorylation (OXPHOS) while elevating glycolysis, thereby pushing the microenvironment to a state that inhibits the growth of certain tumors.

    DOI: 10.1093/intimm/dxy079

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  • Immune-mediated antitumor effect by type 2 diabetes drug, metformin. 査読 国際誌

    Shingo Eikawa, Mikako Nishida, Shusaku Mizukami, Chihiro Yamazaki, Eiichi Nakayama, Heiichiro Udono

    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America   112 ( 6 )   1809 - 14   2015年2月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Metformin, a prescribed drug for type 2 diabetes, has been reported to have anti-cancer effects; however, the underlying mechanism is poorly understood. Here we show that this mechanism may be immune-mediated. Metformin enabled normal but not T-cell-deficient SCID mice to reject solid tumors. In addition, it increased the number of CD8(+) tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) and protected them from apoptosis and exhaustion characterized by decreased production of IL-2, TNFα, and IFNγ. CD8(+) TILs capable of producing multiple cytokines were mainly PD-1(-)Tim-3(+), an effector memory subset responsible for tumor rejection. Combined use of metformin and cancer vaccine improved CD8(+) TIL multifunctionality. The adoptive transfer of antigen-specific CD8(+) T cells treated with metformin concentrations as low as 10 μM showed efficient migration into tumors while maintaining multifunctionality in a manner sensitive to the AMP-activated protein kinase (AMPK) inhibitor compound C. Therefore, a direct effect of metformin on CD8(+) T cells is critical for protection against the inevitable functional exhaustion in the tumor microenvironment.

    DOI: 10.1073/pnas.1417636112

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MISC

  • 【腫瘍免疫 免疫ネットワークから考える基礎と臨床】 腫瘍微小環境の “3低”の改善による腫瘍免疫の向上

    西田充香子, 鵜殿平一郎

    医学のあゆみ   281 ( 5 )   408 - 414   2022年4月

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    記述言語:日本語  

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  • 【イムノメタボリズムとT細胞の疲弊・老化 免疫機能不全を克服する新たなターゲット】腫瘍微小環境の代謝制御によるT細胞疲弊の解除

    西田 充香子, 鵜殿 平一郎

    実験医学   38 ( 19 )   3204 - 3210   2020年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)羊土社  

    免疫治療を実施した患者の腫瘍組織において、T細胞が浸潤しているにもかかわらず腫瘍免疫が破綻している例がある。その一因として腫瘍局所における持続的な抗原刺激による免疫疲弊が考えられるが、近年、T細胞の代謝変化が免疫疲弊を誘導するとの報告もあり、有効な免疫治療を行うためには免疫細胞そして腫瘍細胞の代謝状態を把握し、それぞれの代謝を腫瘍退縮に有利な方向へと制御することが重要である。本稿では腫瘍微小環境における免疫細胞、腫瘍細胞の代謝について理解を深め、さらにその制御法についても解説する。(著者抄録)

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  • 【免疫リプログラミングと細胞デザイン】免疫代謝リプログラミング 腫瘍微小環境の代謝制御による腫瘍免疫の向上

    西田 充香子, 鵜殿 平一郎

    医学のあゆみ   275 ( 1 )   42 - 48   2020年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:医歯薬出版(株)  

    腫瘍局所は低酸素、高乳酸による低pH、さらに低栄養といった特殊な環境を構築している。エフェクター細胞が機能を発揮するためには栄養、とくにグルコースを必要としている。皮肉なことに、腫瘍細胞も大量にグルコースを消費し、増大する。このように腫瘍微小環境においては、エフェクター細胞と腫瘍との間にグルコースの奪い合い、すなわち代謝競合が起こっている。競合に負けたエフェクター細胞は次第にその機能を失い、腫瘍は増大へと向かう。このように代謝が腫瘍の運命を決定付けているということは興味深い知見である。見方を変えれば、個々の細胞の代謝を上手く制御することができれば腫瘍退縮へと導くことが可能となり、代謝制御は新たな免疫治療のターゲットとなりうる可能性がある。(著者抄録)

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    その他リンク: https://search.jamas.or.jp/index.php?module=Default&action=Link&pub_year=2020&ichushi_jid=J00060&link_issn=&doc_id=20201005020007&doc_link_id=%2Faa7ayuma%2F2020%2F027501%2F008%2F0042b0048%26dl%3D3&url=http%3A%2F%2Fwww.medicalonline.jp%2Fjamas.php%3FGoodsID%3D%2Faa7ayuma%2F2020%2F027501%2F008%2F0042b0048%26dl%3D3&type=MedicalOnline&icon=https%3A%2F%2Fjk04.jamas.or.jp%2Ficon%2F00004_4.gif

  • 代謝制御による腫瘍免疫の向上

    西田充香子、鵜殿 平一郎

    ドージンニュース   2020年6月

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    記述言語:日本語   掲載種別:記事・総説・解説・論説等(その他)  

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  • 【がん免疫療法の個別化を支える 新・腫瘍免疫学】第I部 腫瘍免疫応答の基本とその制御メカニズム (第1章)腫瘍免疫応答の正負の調節機構 腫瘍微小環境の代謝改変による腫瘍免疫の向上 代謝で読み解く免疫細胞と腫瘍細胞の攻防

    西田 充香子, 鵜殿 平一郎

    実験医学   37 ( 15 )   2484 - 2488   2019年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)羊土社  

    腫瘍微小環境では免疫細胞と腫瘍細胞の間で栄養素、特にグルコースをめぐる激しい攻防を繰り広げており、代謝競合に負けた免疫エフェクター細胞は本来の機能を失い、その結果、腫瘍は増大へと向かう。これは腫瘍微小環境下の細胞の代謝が腫瘍の運命を決定することを示唆している。このような背景から近年、腫瘍を制圧するために代謝制御を視野に入れた治療が重要であるとの概念が広がってきた。本稿では腫瘍微小環境に存在する免疫細胞そして腫瘍細胞の代謝についての理解を深め、腫瘍免疫における代謝制御による治療法について解説する。(著者抄録)

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  • 【腫瘍免疫と癌免疫療法】メトホルミンによるCD8+TILの代謝改変におけるreactive oxygen species(ROS)の関与

    西田 充香子, 鵜殿 平一郎

    臨床免疫・アレルギー科   68 ( 6 )   583 - 588   2017年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(有)科学評論社  

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  • 【がん免疫療法 腫瘍免疫学の最新知見から治療法のアップデートまで 免疫学の基礎知識と、免疫チェックポイント阻害薬、T細胞療法、個別化・複合免疫療法、臨床開発の最前線】(第I部)腫瘍免疫応答の基本とその制御メカニズム (第1章)腫瘍免疫における免疫細胞と免疫分子 腫瘍免疫におけるT細胞 免疫疲弊とその代謝制御を中心に

    西田 充香子, 榮川 伸吾, 鵜殿 平一郎

    実験医学   34 ( 12 )   1878 - 1883   2016年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)羊土社  

    免疫療法において腫瘍に対する免疫応答は患者体内で誘導されるが、腫瘍局所ではその機能が十分に発揮できないことが問題となっている。その一因として腫瘍局所は持続的な抗原刺激に加え、免疫抑制的な環境にあり、腫瘍免疫において要となるCD8+T細胞が疲弊状態に陥りその機能を発揮できないことが考えられる。したがって有効な免疫治療を行うためにはCD8+T細胞の状態を把握し、腫瘍局所においてその機能を維持させることが重要である。本稿では主に腫瘍免疫におけるCD8+T細胞の機能制御について免疫疲弊そして免疫代謝の観点から解説する。(著者抄録)

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産業財産権

  • 「免疫疲弊CD8+T細胞の機能改善薬、がん治療薬及びメタボリック症候群の予防または治療薬」

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    出願番号:特願2013-090431 

    特許番号/登録番号:特許第6242071号 

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  • 「がんの進行抑制治療、予防及び/又は再発予防剤」

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    出願番号:特願2017-242435 

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受賞

  • 第22回 日本がん免疫学会総会 若手研究奨励賞

    2018年8月  

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  • 第45回 内藤コンファレンス 優秀ポスター賞

    2018年6月  

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  • 第1回 がんと代謝研究会(若手の会)優秀賞

    2018年1月  

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  • 第11回日本臨床ストレス応答学会 若手研究奨励賞

    2016年11月  

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共同研究・競争的資金等の研究

  • IFNγによる腫瘍微小環境の代謝改変メカニズムの解明

    研究課題/領域番号:21K15505  2021年04月 - 2024年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 若手研究  若手研究

    西田 充香子

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    配分額:4550000円 ( 直接経費:3500000円 、 間接経費:1050000円 )

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  • 新規糖代謝改善薬アスコクロリン誘導体によるがん免疫治療薬の開発

    2021年04月 - 2022年03月

    AMED  2021年度「橋渡し研究戦略的推進プログラム」シーズA 

    西田充香子

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    担当区分:研究代表者 

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  • メトホルミンと抗PD-1抗体併用による腫瘍微小環境の代謝改変メカニズムの解明

    研究課題/領域番号:19K23887  2019年08月 - 2021年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 研究活動スタート支援  研究活動スタート支援

    西田 充香子

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    配分額:2860000円 ( 直接経費:2200000円 、 間接経費:660000円 )

    本研究はメトホルミンと抗PD-1抗体併用による腫瘍退縮の実験系を用いて、腫瘍浸潤CD8T細胞(CD8 TILs)、腫瘍細胞の同時解析によって腫瘍微小環境の代謝を制御する因子を活性酸素(ROS)の関与も含め、明らかにすることを目的としている。予備実験からメトホルミンの誘導する抗腫瘍効果にROSを起点としたNrf2-mTORC1 経路の活性化がCD8TILsにおいて起こることが重要であることが分かってきた。
    さらにメトホルミンはCD8TILsの解糖系を亢進し、サイトカイン産生を増加させるが、抗酸化剤処置によってこれらの現象が消失するという知見も得ている。
    従い、今年度は解糖系とROS-Nrf2-mTORC1経路がどのような分子機構で連動するのかを明らかにするべく、2-DG(解糖系阻害剤)処置時のCD8TILs におけるNrf2、mTORC1 関連分子(Nrf2,HO-1,p-S6,Ki67)の発現をFACS にて解析した。その結果、解糖系阻害によってNrf2、mTORC1 関連分子の発現が低下した。その一方でNrf2 およびmTORC1 阻害剤は解糖系関連分子(Glut-1)の発現、サイトカインの産生能に影響は与えなかった。これらの事実からメトホルミンによるCD8TILsにおけるNrf2-mTORC1 経路の活性化にはROSを起点とした解糖系の亢進が必要であるが、Nrf2-mTORC1経路の活性化は細胞の機能維持よりもむしろ細胞増殖の維持に寄与している可能性が示唆された。腫瘍細胞でも同様の検討を行ったが、メトホルミンおよび併用治療は腫瘍細胞におけるNrf2-mTORC1経路には何ら影響を与えていなかった。しかし、腫瘍細胞では解糖系の低下が認められ、免疫不全マウスでは消失したことから、メトホルミンが誘導する腫瘍細胞の代謝改変には免疫細胞の関与が必須であると考えられた。

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担当授業科目

  • 免疫学 (2021年度) 特別  - その他

  • 免疫学実習 (2021年度) 特別  - その他

  • 免疫学I(演習・実習) (2021年度) 特別  - その他

  • 免疫学I(講義・演習) (2021年度) 特別  - その他

  • 免疫学II(演習・実習) (2021年度) 特別  - その他

  • 免疫学II(講義・演習) (2021年度) 特別  - その他

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