共同研究・競争的資金等の研究 - 杉本 誠一郎
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時空間シングルセル・マルチオミクス解析による肺移植後慢性拒絶の病態解明と治療開発
研究課題/領域番号：25K02729 2025年04月 - 2028年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B)
杉本 誠一郎
配分額：18720000円 （ 直接経費：14400000円 、 間接経費：4320000円 ）
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肺移植後の在宅呼吸機能モニタリング・解析と予測モデル開発：多施設共同研究
研究課題/領域番号：24K02533 2024年04月 - 2027年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B)
佐藤 雅昭, 芳川 豊史, LUO YAN, 早稲田 龍一, 前田 寿美子, 杉本 誠一郎, 伊達 洋至, 鈴木 秀海, 松本 桂太郎, 平間 崇, 星川 康, 新谷 康
配分額：18460000円 （ 直接経費：14200000円 、 間接経費：4260000円 ）
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心臓死ドナー肺の活用を可能とする新たな移植前臓器評価法の開発
研究課題/領域番号：24K12032 2024年04月 - 2027年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C)
梅田 将志, 田中 真, 豊岡 伸一, 杉本 誠一郎, 岡崎 幹生, 三好 健太郎
配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）
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超長時間移植用肺保存を可能とする動的低温低還流肺保存法の新規開発
研究課題/領域番号：24K12011 2024年04月 - 2027年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C)
三好 健太郎, 豊岡 伸一, 杉本 誠一郎, 岡崎 幹生
配分額：4550000円 （ 直接経費：3500000円 、 間接経費：1050000円 ）
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転写制御因子を標的とした肺移植後、拒絶反応抑制治療薬の新規開発と臨床応用
研究課題/領域番号：24K12012 2024年04月 - 2027年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C)
柳光 剛志, 橋本 好平, 豊岡 伸一, 杉本 誠一郎, 岡崎 幹生
配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）
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ナノポアシーケンサーを用いた移植肺障害の革新的な迅速診断法の開発と病態解明
研究課題/領域番号：23KK0154 2023年09月 - 2027年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 国際共同研究加速基金(海外連携研究)
杉本 誠一郎, 大谷 真二, 橋本 好平, 三好 健太郎
配分額：20930000円 （ 直接経費：16100000円 、 間接経費：4830000円 ）
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ジャポニカアレイを応用した慢性移植肺機能不全に関連する一塩基多型の探索
研究課題/領域番号：23K08294 2023年04月 - 2026年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C)
富岡 泰章, 冨田 秀太, 豊岡 伸一, 杉本 誠一郎
配分額：4810000円 （ 直接経費：3700000円 、 間接経費：1110000円 ）
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同種造血細胞移植後閉塞性細気管支炎におけるマクロファージ標的治療の開発
研究課題/領域番号：23K07627 2023年04月 - 2026年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C)
藤井 伸治, 遠西 大輔, 豊岡 伸一, 杉本 誠一郎, 藤原 英晃, 清家 圭介
配分額：4550000円 （ 直接経費：3500000円 、 間接経費：1050000円 ）
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空間マルチオミックスを用いた慢性肺GVHDとの比較による慢性移植肺機能不全の病態解明
研究課題/領域番号：23K08295 2023年04月 - 2026年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C)
松原 慧, 橋本 好平, 豊岡 伸一, 遠西 大輔, 杉本 誠一郎, 田中 真, 岡崎 幹生, 三好 健太郎, 藤井 伸治
配分額：4550000円 （ 直接経費：3500000円 、 間接経費：1050000円 ）
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ヤンセンファーマ株式会社契約研究助成2023
2023年01月 - 2023年12月
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抗炎症タンパク質HRGに着眼した肺虚血再灌流障害に対する新規治療法の開発
研究課題/領域番号：22K08974 2022年04月 - 2025年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C) 基盤研究(C)
杉本 誠一郎, 豊岡 伸一, 岡崎 幹生, 逢坂 大樹
配分額：4160000円 （ 直接経費：3200000円 、 間接経費：960000円 ）
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肺移植後早期グラフト機能不全に対する体内肺還流法による新規治療の開発
研究課題/領域番号：21K08882 2021年04月 - 2024年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C) 基盤研究(C)
三好 健太郎, 杉本 誠一郎, 岡崎 幹生
配分額：4290000円 （ 直接経費：3300000円 、 間接経費：990000円 ）
初年度としては、まず予備実験として、ブタ （30-40kg、ランドレース種）を用いてIVLR perfusion の回路装着の手技的確立と、還流換気における各種圧・流量・時間の条件について至適な設定を検討した。回路の外科手技的確立を８例ほどの手術実験にて確立し、なおかつ還流の設定としては移植肺の平均肺動脈圧15mmHg、肺静脈圧5mmHgを維持、心拍出量の10%でのflowとし、また換気の設定としては、吸入酸素濃度50%、呼気終末気圧5cmH2O、最大気道圧15cmH2O （従圧式）、呼吸回数1５bpmとすることで、最も移植肺に対する治癒効果が得られることを確認した。
以上の結果をもって、当初設定した３つの実験群（①無治療②ECMO③IVLR）についてそれぞれ３例ずつの移植実験とデータおよびサンプル採取をおこなうことができた。 -
組織障害性HMGB1に着眼した肺虚血再灌流障害に対する新規戦略の確立
研究課題/領域番号：20K09176 2020年04月 - 2023年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C) 基盤研究(C)
大谷 真二, 山根 正修, 豊岡 伸一, 杉本 誠一郎, 王 登莉, 西堀 正洋, 岡崎 幹生, 三好 健太郎, 阪口 政清
配分額：4290000円 （ 直接経費：3300000円 、 間接経費：990000円 ）
①マウス肺門クランプモデルにおけるHMGB１の動態：HMGB１は通常核内に限局しているタンパクである。マウス左肺門クランプモデルにおいて、再還流後２時間までのHMGB１の血中濃度を測定したところ、HMGB１が時系列に沿って上昇することが確認された。また組織の免疫染色において、虚血再還流障害を加えた群では、HMGB１が核内よりむしろ細胞質で強く染色され、細胞障害性の刺激により核内から細胞質へ移動している様子が確認された。この現象はHMGB１抗体を投与することで抑制されたことから細胞障害によりHMGB１には自己分泌経路が出現し抗体投与によってその経路を停止させることができるのではないか、と考えられた。
②抗体投与による虚血再還流障害の抑制：HMGB1抗体を投与する事による虚血再還流障害の抑制効果を調べた。肺機能、組織障害の改善を生理学的、組織学的に確認することができた。
③抗体投与による抗炎症効果：HMGB1抗体を投与するとサイトカインの産生が低下することが確認された。HMGB1はRAGEやTLRといったレセプターのリガンドであり、MAPKの経路を介しサイトカイン産生を行っているが、HMGB1抗体によりMAPKの経路が抑制されることが示された。
④抗体投与によるアポトーシスの抑制：肺組織の細胞死を定量するため組織でのアポトーシスを検索した。虚血性再還流障害によるアポトーシスが抗体投与により抑制されていることが確認された。 -
肺虚血再灌流障害におけるS100A8/A9の役割の解明と新しい治療法の開発
研究課題/領域番号：20K09164 2020年04月 - 2023年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C) 基盤研究(C)
岡崎 幹生, 大谷 真二, 山根 正修, 坂上 倫久, 豊岡 伸一, 山本 寛斉, 木下 理恵, 杉本 誠一郎, 阪口 政清
配分額：4290000円 （ 直接経費：3300000円 、 間接経費：990000円 ）
重症肺疾患に対して、肺移植手術が唯一残された治療法となることがあるが、一時的な虚血と血液の再灌流により炎症が生じる虚血再灌流障害は依然として肺移植時の大きな問題点である。肺移植後の移植肺の機能不全は虚血再灌流障害によるものがほとんどで、基礎研究による肺虚血再灌流障害の分子メカニズムの解明や革新的治療薬が開発できると、肺移植による治療成績が格段に向上する。最近申請者らは、経時的かつ網羅的遺伝子発現解析から、肺虚血再灌流後に最も早期に過剰発現する遺伝子としてS100A8/A9を見出した。S100A8/A9は、多様な炎症反応の引き金となるためIRIの治療のターゲットとして極めて有望である。本研究では、申請者らが開発したS100A8/A9を標的とした中和抗体を用いて、肺虚血再灌流障害の抑制効果を検証し、臨床応用に向けたProof of Conceptを確立することを目的とする。
マウス肺虚血再灌流障害モデルでS100A8/A9中和抗体の効果を検証した。抗体を投与した30分後に左肺を60分クランプし（虚血）、再灌流後120分に評価し、Control群と比較・検討した。虚血再灌流障害群（IgG Control群）はSham群と比較して、有意にPaO2が低下していた。それに対して、S100A8/A9中和抗体投与群ではControl群と比較して、優位にPaO2が改善していた。病理組織学的にもS100A8/A9中和抗体群では、Control群と比較して、虚血再灌流障害に伴う炎症細胞浸潤が有意に抑制されていた。またTUNEL染色でも、S100A8/A9中和抗体群では、Control群と比較して有意にアポトーシスが抑制されていた。S100A8/A9中和抗体による肺虚血再灌流障害抑制効果を認めた。 -
ジャポニカアレイを応用した肺移植後慢性拒絶反応の新しい診断法の開発
研究課題/領域番号：19K09305 2019年04月 - 2022年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C) 基盤研究(C)
杉本 誠一郎, 豊岡 伸一, 大藤 剛宏
配分額：4420000円 （ 直接経費：3400000円 、 間接経費：1020000円 ）
肺移植後の慢性拒絶反応である慢性移植肺機能不全（CLAD）は、肺移植後の長期生存を低下させる主な原因であり、移植後5年で約半数の患者がCLADを発症する。CLADは発症早期の治療介入により増悪を防止できる可能性があるが、現在の診断方法は呼吸機能に基づいており、早期診断が困難なため、早期診断を可能にする新しいバイオマーカーが必要とされている。我々はこれまでに、生体肺移植のドナーとレシピエントの一塩基多型（SNP）の違いから、レシピエント血中のドナー由来DNAを検出し、急性拒絶反応の新しい診断方法になりうることを報告した。しかし、限られたSNPの解析では、ドナーとレシピエントのDNAの類似性から診断が困難な場合があり、それを克服する新たな技術が必要であった。一方、ジャポニカアレイでは多量のSNPを微量の検体から安価に解析できるため、本研究ではジャポニカアレイを用いて、レシピエント血中のドナー由来DNAを測定し、肺移植後のCLADにおける新しい早期診断方法の開発を目的とした。本年度は、これまでに当院で保存された血液検体を用いて、ジャポニカアレイによる解析を試みた。しかし、ジャポニカアレイの解析では、従来の研究よりも多くのDNA量が必要とされ、保存された血液検体ではジャポニカアレイの解析に必要なDNA量が不足していることが判明した。このため、本年度に新たに施行した生体肺移植の症例から、ジャポニカアレイで必要とされるDNA量を満たした血液検体の保存方法に変更し、この血液検体を用いて、ジャポニカアレイによる約60万種のSNPを網羅的に解析し、標的SNPの同定を行った。予想通り、以前の解析方法に比べ、簡便に標的SNPを同定することが可能であったため、今後、レシピエント血中のドナー由来DNAを測定し、肺移植後CLADにおける新しい早期診断方法になりえるか、その可能性を検討していく。
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マイクロ波焼灼術の豚肺を用いた基礎研究ー肺癌患者への適応拡大に向けてー
研究課題/領域番号：19K08227 2019年04月 - 2022年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C) 基盤研究(C)
生口 俊浩, 金澤 右, 平木 隆夫, 松井 裕輔, 冨田 晃司, 杉本 誠一郎, 都地 友紘
配分額：4290000円 （ 直接経費：3300000円 、 間接経費：990000円 ）
厚生労働省から発表された「平成29年（2017）人口動態統計（確定数）」によると日本人の死因の1位は「悪性新生物（がん）」であり、その中でも男女共に肺癌が1位となっている。原発性肺癌の標準治療は手術であるが早期肺癌であっても様々な理由から20％以上の患者は手術を施行できない。治療選択の限られている肺癌患者に新たな治療法を確立することは多くの患者が恩恵を受けるだけでなく、肺癌が死因1位のがんの中でも最多である我が国において大変重要な意味を持つ。
肝臓癌に対する経皮的局所療法としてラジオ波焼灼術（RFA）が一般的に行われているがマイクロ波焼灼術（MWA)はRFAより強力であるため焼灼時間が短い、より大きな焼灼範囲を得られる、火傷の危険がないなどRFAにはない多くの利点がある。我々は肺癌にMWAを行うことで、RFAよりも大きな癌の治療が可能、1回の治療でより多くの癌の治療が可能、RFAより短時間での治療が可能など患者の恩恵が増すと考えた。
本研究の目的は肺癌患者にMWA施行するにあたり明確にすべき点を動物実験にて解決することである。肺癌患者に対してMWAを行うにはまずは動物実験にて焼灼プロトコールの確立、肺動・静脈や気管支によるheat sink effectの影響の検証が必要であるため、平成31年度は焼灼実験のプロトコールを作成して倫理委員会へ申請し、申請許可を得た。
次年度は動物実験を行い、「動物実験手技」「画像的分析」「組織的分析」を経て肺癌に対するプロトコールの確立を目指す。 -
肺移植ドナーの無気肺に対する新たな肺保護的保存摘出法および機能評価法の開発
研究課題/領域番号：17K10785 2017年04月 - 2020年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C) 基盤研究(C)
三好 健太郎, 大藤 剛宏, 杉本 誠一郎
配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）
脳死ドナーが臓器提供に至る過程においてしばしば生じる無気肺は移植後早期肺機能障害の一因となりうる。循環停止ののちに無気肺の解除を行うAcirculatory lung recruitment (ALR)を採用することで脳死コンディションにおける無気肺再潅流による負荷が回避され，グラフトの障害を軽減し得ると仮説し、ブタ肺移植モデルを用いてこれを検証した。
ALR法により摘出、保存し、移植された場合、従来法である無気肺解除後に循環停止させ保存した場合と比較して移植後のガス交換機能が良好であった。ドナー肺摘出手術において循環停止後の無気肺解除手技は従来法と比較して臓器保護的であることが証明された。 -
ノバルティスファーマ研究助成
2016年
ノバルティスファーマ研究助成
杉本誠一郎
担当区分：研究代表者
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移植肺由来血中遊離DNAの定量による肺移植後急性拒絶反応の新しい診断方法の確立
研究課題/領域番号：15K10256 2015年04月 - 2018年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C) 基盤研究(C)
杉本 誠一郎, 大藤 剛宏, 豊岡 伸一, 田中 真
配分額：4810000円 （ 直接経費：3700000円 、 間接経費：1110000円 ）
本研究では、生体肺移植におけるドナーとレシピエントの一塩基多型の違いから、ドナー由来の移植肺由来血中遊離DNAを同定し、レシピエント血中遊離DNA中に占める割合を測定した。移植肺由来血中遊離DNAは移植直後に最も高値で、術後5日目までに徐々に低下した。移植直後と72時間後の移植肺由来血中遊離DNA の上昇は、酸素化の低下と有意に相関していた。移植後5～14日目では、移植肺由来血中遊離DNAが急性拒絶反応群で感染群や安定群より有意に上昇していた。低侵襲な移植肺由来血中遊離DNAの測定は、生体肺移植後の原発性移植片不全の重症度の判定や、急性拒絶反応の新しいバイオマーカーとなる可能性が示唆された。
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肺移植後の虚血再灌流障害と移植肺生着阻害における制御機構の解明
2014年
日本学術振興会藤田記念医学研究振興基金研究助成事業
杉本誠一郎