Research Projects -
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近位尿細管細胞老化とミトコンドリア機能に対するVaspin/HSPA1Lの意義
2022.04 - 2023.03
一般財団法人代謝異常治療研究基金
Authorship：Principal investigator
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糖尿病腎症の尿細管におけるミトコンドリア過融合とvaspinの意義
2022.04 - 2023.03
日本糖尿病財団・ノボノルディスクファーマ 第1回研究助成
中司敦子
Authorship：Principal investigator
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脂肪肝進行と肝組織修復・再生における特殊脂肪酸の意義
2022.04 - 2023.03
公益財団法人 小柳財団 2022年度研究助成金
Authorship：Principal investigator
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ミトコンドリアダイナミクスにおけるバスピンの意義と腎尿細管間質障害の制御
Grant number：20K08608 2020.04 - 2023.03
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C) 基盤研究(C)
中司 敦子
Grant amount：\4420000 （ Direct expense: \3400000 、 Indirect expense：\1020000 ）
我々が同定したアディポカインであるバスピンは肥満糖尿病マウスの近位尿細管細胞に取り込まれて、オルガネラ機能不全を軽減させることを見出した。近位尿細管細胞においてバスピンはGRP78 (78kDa-glucose regulated protein)やHSPA1L（heat shock protein 70kDa-1 like）と結合すること、GRP78およびHSPA1Lはクラスリン重鎖と複合体を形成し、バスピンの細胞内取り込みに関与することが明らかとなった。HSPA1LはHSP70に分類されるが、腎臓における生理的・病態的意義は十分に知られていない。培養近位尿細管細胞(HK2細胞)に10mg/ml bovine serum albumin（BSA）を添加すると、HSPA1Lの培養液への分泌が増加し、細胞内HSPA1L蛋白量は低下し、p62の蓄積が観察された。バスピンはBSAによるHSPA1Lの細胞外分泌を抑制し、p62の蓄積を抑制した。HSPA1Lとlamp2の複合体形成も明らかとなり、バスピンはHSPA1Lを介してオートファジー不全を軽減することが示唆された。
次にストレプトゾトシンで糖尿病を誘発したバスピン欠損マウス(vaspin-/-)の尿細管細胞を電顕で観察すると、玉ねぎ状（多重リング状）に渦巻くミトコンドリアが不均一な分布で観察された。この特徴的なミトコンドリアに着目し、Advanced Bioimaging Support 先端バイオイメージング支援プラットフォームの支援を頂き、SBF-SEM法で立体構築による観察を行った。伸長したミトコンドリアがリング状に彎曲し、さらに外側から包み込むように長いミトコンドリアが彎曲して幾重にも重なる構造が観察でき、割面の場所によって玉ねぎ状に描出された。バスピンのミトコンドリアダイナミクスにおける役割に注目し検討を進めている。 -
SGLT2阻害薬によるGRP78を介した尿細管間質障害抑制機構の解明
2020.01 - 2022.01
特定非営利活動法人日本腎臓協会 田辺三菱製薬株式会社共同研究
Authorship：Principal investigator
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キーストンシンポジウム（Molecular & Cellular Biology, Immunometabolism, Metaflammation & Metabolic Disorders）発表
2019
公益財団法人金原一郎記念医学医療振興財団 第33回研究交流助成金
Authorship：Principal investigator
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近位尿細管細胞障害におけるHSPA1Lとオルガネラストレス応答
2018
公益社団法人日本女医会 第38回日本女医会学術研究助成
Authorship：Principal investigator
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シャペロン分子の新規固有機能を介したバスピンの尿細管保護作用の解明と治療への応用
2018
公益財団法人岡山医学振興財団 第18回公募助成
Authorship：Principal investigator
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分子シャペロンの新規固有機能と糖尿病腎症における意義の解明
2018
公益財団法人日本糖尿病協会 若手研究者助成
Authorship：Principal investigator
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必須脂肪酸欠乏により誘導される生体反応と炎症制御・組織修復への応用
2018
公益財団法人 アサヒグループ学術振興財団 2018年度学術研究助成
Authorship：Principal investigator
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肝脂質代謝におけるHeat shock protein 40 Member C1 の機能解析
2018
公益財団法人ノバルティス科学振興財団 ノバルティス研究奨励金
Authorship：Principal investigator
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Organelle dysfunction of proximal tubular cells in metabolic syndrome
Grant number：17K09861 2017.04 - 2020.03
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C) Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Nakatsuka Atsuko
Grant amount：\4680000 （ Direct expense: \3600000 、 Indirect expense：\1080000 ）
Obesity and diabetes cause proximal tubular cells (PTCs) injury via excessive organelle stresses. In present study, we revealed unique mechanism of PTCs injury induced by palmitate and chemical ER stressor. In HK2 cells, palmitate, tunicamycin and thapsigargin promoted lysosomal membrane permeabilization, leakage of cathepsin B into cytosol, and subsequent NLRP3 inflammasome activation, and ultimately cell death was induced. Vaspin, an adipokine previously we discovered, inhibited this pathway and protected HK2 cells. We newly found that vaspin-interactive molecules, GRP78 and HSPA1L, independently form complex with clathrin heavy chain and both complexes are involved in endocytosis of vaspin. We further identified that intracellular HSPA1L promoted autophagy, and HSPA1L protein level of HK2 cell was decreased by albumin administration accompanied with increased HSPA1L extracellular secretion. Vaspin and HSPA1L may be new therapeutic target to diabetic kidney diseases.
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Dnajc1の新規固有機能の解析と肝脂肪合成における意義
2017
公益財団法人赤枝医学研究財団 研究助成
Authorship：Principal investigator
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オルガネラ機能におけるvaspinの作用と糖尿病腎症の尿細管細胞保護機構の解明
2017
公益財団法人日本糖尿病財団研究助成 第4回ベーリンガー/リリー糖尿病研究助成
Authorship：Principal investigator
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近位尿細管細胞におけるライソゾーム機能異常とvaspinによる細胞保護機構の解明
2016
JSWN研究活動奨励賞
Authorship：Principal investigator
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アディポカインによる糖尿病性腎症の進展抑制機構の解明－細胞内小器官への作用を中心として-
2016
公益財団法人石橋由紀子記念基金
Authorship：Principal investigator
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腎尿細管細胞におけるライソゾーム機能の破綻メカニズムの解明
2016
公益財団法人金原一郎記念医学医療振興財団 第31回基礎医学研究助成金
Authorship：Principal investigator
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Vaspinによる近位尿細管細胞の恒常性維持機構の解明
2015 - 2017
公益財団法人持田記念医学薬学振興財団 第27回持田記念研究助成金
Authorship：Principal investigator
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Vaspinによる近位尿細管細胞に対する細胞保護作用の解明
2015
一般社団法人至誠会 至誠会賞学術研究助成
Authorship：Principal investigator
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American Diabetes Association’s 75th Scientific Sessions発表
2015
公益財団法人岡山医学振興会 研究交流事業（派遣）助成
Authorship：Principal investigator
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Vaspin and its interacting molecules as therapeutic targets for metabolic syndrome
Grant number：26293218 2014.04 - 2017.03
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B) Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Wada Jun, NAKATSUKA Atsuko
Grant amount：\16510000 （ Direct expense: \12700000 、 Indirect expense：\3810000 ）
We identified vaspin (visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor) as a novel adlipokine. Vaspin inhibits insulin resistance, fatty liver, dyslipidemia and atherosclerosis in metabolic syndrome. Vaspin inhibits kallikrein 7 belonging to serine protease and increases glucagon-like peptide-1. We generated DNAJC1 (DnaJ homolog, subfamily C, member 1) conditional knockout mice and we demonstrated that they are therapeutic targets for metabolic syndrome.
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The role of vaspin in metabolic syndrome associated renal disease
Grant number：26461361 2014.04 - 2017.03
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C) Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Nakatsuka Atsuko, WADA Jun
Grant amount：\4810000 （ Direct expense: \3700000 、 Indirect expense：\1110000 ）
We previously identified an adipokine, vaspin. In this study, we checked the beneficial role of vaspin in renal injury of metabolic syndrome. Vaspin transgenic(Tg) and vaspin-/- mice were fed with high fat high sucrose (HFHS) diet. At 30 weeks of age, prominent vacuolation in the kidney tissues of vaspin-/- mice under HFHS diet are observed, and it is meliorated in Tg mice. These vacuoles are toluidine blue positive and EM demonstrates lysosomal enlargement. TUNEL-positive apoptotic tubular cells increase in vaspin-/- mice fed with HFHS compared with Tg and wild type mice. Next, we investigated the streptozotocin(STZ) induced-diabetes model. In Tg mice, the dilatation and thinning of tubules induced by diabetes are ameliorated. TUNEL-positive apoptotic cells are increased in STZ induced diabetic vaspin-/- mice, while in Tg mice apoptosis was inhibited. It is suspected that vaspin ameliorate tubulointerstitial injury in diabetic and metabolic syndrome associated renal disease.
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Grant number：26461362 2014.04 - 2017.03
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C) Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Murakami Kazutoshi, WADA JUN, EGUCHI JUN, NAKATSUKA ATSUKO
Grant amount：\4810000 （ Direct expense: \3700000 、 Indirect expense：\1110000 ）
The excess of lipid accumulation and hypertrophy of adipocytes induces the abnormality of secretion of adipokines and hormones from adipocytes and causes metabolic syndrome and diabetes. We identified ACAM in 2005 from the visceral fat tissue of obese rats. It is a cell adhesion molecule responsible for the homophilic adhesion of the cells. In the transgemic mice overexpressing ACAM in adipocytes fed with a high fat and high sucrose diet were protected from the onset of obesity and diabetes. In transgemnic mice, ACAM is abundantly expressed on plasma membrane of mature adipocytes and associated with formation of Phalloidin-positive polymerized form of cortical actin (F-actin). By electron microscopy, the structure of zonula adherens was formed at interphase of adipocytes. The adhesion of adipocytes and formation of cortical actin prevent the adipocyte hypertrophy and development of obesity and diabetes.
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Pemt欠損による肝細胞アポトーシス遷延と脂肪肝炎進展機構の解明
2014
公益財団法人山陽放送学術文化財団 第52回（平成26年度）学術奨励賞
Authorship：Principal investigator
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脂肪肝炎における肝再生機構に寄与する脂肪酸の同定
2014
公益財団法人ウイルス肝炎研究財団 平成26年度研究奨励金
Authorship：Principal investigator
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VaspinのGLP-1を介した血糖調節機構の解明
2014
公益財団法人日本糖尿病財団 第4回(平成26年度)リリー・インクレチン基礎研究助成金
Authorship：Principal investigator
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第73回アメリカ糖尿病学会参加・発表, PEMTのメタボリックシンドロームにおける意義の解明
2013
公益財団法人ウエスコ学術振興財団 平成25年度学術研究費助成金（海外渡航費助成）
Authorship：Principal investigator
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糖尿病細小血管障害におけるVaspinの意義
2013
公益財団法人万有生命科学振興国際交流財団 Banyu Foundation Research Grant 2013
Authorship：Principal investigator
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Vaspinによる小胞体ストレス制御と糖尿病性腎症治療薬の開発
2013
公益財団法人 宇部興産学術振興財団 第53回学術研究費援助金（渡辺記念特別奨励賞）
Authorship：Principal investigator
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VDAC/GRP78経路を介した血管内皮細胞アポトーシスの制御
2013
公益財団法人成人血管病研究振興財団 平成25年度岡本研究奨励賞
Authorship：Principal investigator
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The beneficial role of vaspin in metabolic syndrome by amelioration of ER stress
Grant number：24790926 2012.04 - 2014.03
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Young Scientists (B) Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
NAKATSUKA Atsuko
Grant amount：\4160000 （ Direct expense: \3200000 、 Indirect expense：\960000 ）
To study the role of vaspin, we generated vaspin transgenic (Tg) mice and vaspin knockout (KO) mice. Under high fat-high sucrose diet, the obesity, insulin resistance and fatty liver were ameliorated in Tg mice, while they were exacerbated in KO mice. We identified GRP78 as a vaspin-interacting molecule, and GRP78 forms complex with anchor proteins on the plasma membrane. On hepatocytes, vaspin interacts with GRP78/MTJ-1 complex and enhance the phosphorylation of Akt and AMPK, and improves glucose and lipid metabolism. Next, we studied the role of vaspin on atherosclerosis. Vaspin inhibited arterial intimal thickening of balloon injured and cuff-injured vessels of rodent model. Vaspin binds to GRP78/VDAC complex on vascular endothelial cells and competes with the known VDAC ligand, kringle 5. Vaspin inhibits kringle 5-induced apoptosis pathway and enhances the phosphorylation of Akt. Subsequently, vaspin inhibits apoptosis of vascular endothelial cells.
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Vaspinと血管内皮細胞機能
2012
公益財団法人上原記念生命科学財団 研究奨励金
Authorship：Principal investigator
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Vaspinによる動脈硬化抑制とその作用機序の解明
2012
公益財団法人日本心臓財団 日本心臓財団・アステラス・ファイザー「動脈硬化」Update研究助成
Authorship：Principal investigator