2021/12/16 更新

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オオウチダ マモル
大内田 守
OUCHIDA Mamoru
所属
医歯薬学域 准教授
職名
准教授
外部リンク

学位

  • 理学博士 ( 九州大学 )

研究キーワード

  • Human Genetics

  • 分子生物学

  • Molecular Biology

  • 病態医化学

  • 分子腫瘍学

研究分野

  • ライフサイエンス / 病態医化学

  • ライフサイエンス / 医化学

  • ライフサイエンス / 分子生物学

  • ライフサイエンス / 細胞生物学

学歴

  • 九州大学    

    - 1988年

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    国名: 日本国

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  • 九州大学   School of Sciences   Department of Biology

    - 1983年

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    国名: 日本国

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経歴

  • 岡山大学   学術研究院医歯薬学域 分子腫瘍学   准教授

    2021年4月 - 現在

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  • 岡山大学   大学院医歯薬学総合研究科 分子腫瘍学   准教授

    2007年4月 - 2021年3月

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  • 岡山大学   大学院医歯学総合研究科 分子遺伝学講座   助教授

    2001年4月 - 2007年3月

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  • 岡山大学   医学部附属分子細胞医学研究施設   助教授

    1997年4月 - 2001年3月

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  • Thomas Jefferson University, Cancer Institute

    1993年3月 - 1995年2月

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  • 佐賀医科大学

    1989年1月 - 1997年3月

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所属学協会

 

論文

  • Multifaceted Analysis of IL-23A- and/or EBI3-Including Cytokines Produced by Psoriatic Keratinocytes 査読

    Tachibana K, Tang N, Urakami H, Kajita Ai, Kobashi M, Nomura H, Sasakura M, Sugihara S, FJiang F, Tomonobu N, Sakaguchi M, Ouchida M, Morizane S

    International Journal of Molecular Sciences   22 ( 23 )   10.3390/ijms222312659   2021年11月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

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  • Txn1 mutation causes epilepsy associated with vacuolar degeneration in the midbrain.

    Ohmori I, Ouchida M, Imai H, Ishida S, Toyokuni S, Mashimo T

    bioRxiv   https://doi.org/10.1101/2021.10.07.463470   2021年9月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

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  • VLX1570 induces apoptosis through the generation of ROS and induction of ER stress on leukemia cell lines. 査読 国際誌

    Nami Kurozumi, Takayuki Tsujioka, Mamoru Ouchida, Kanae Sakakibara, Takako Nakahara, Shin-Ichiro Suemori, Masaki Takeuchi, Akira Kitanaka, Misako Shibakura, Kaoru Tohyama

    Cancer science   112 ( 8 )   3302 - 3313   2021年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    A novel proteasome deubiquitinase inhibitor, VLX1570, has been highlighted as a promising therapeutic agent mainly for lymphoid neoplasms and solid tumors. We examined in vitro effects of VLX1570 on eight myeloid and three lymphoid leukemia cell lines. From cell culture studies, 10 out of 11 cell lines except K562 were found to be susceptible to VLX1570 treatment and it inhibited cell growth mainly by apoptosis. Next, to identify the signaling pathways associated with apoptosis, we performed gene expression profiling using HL-60 with or without 50 nmol/L of VLX1570 for 3 hours and demonstrated that VLX1570 induced the genetic pathway involved in "heat shock transcription factor 1 (HSF1) activation", "HSF1 dependent transactivation", and "Regulation of HSF1 mediated heat shock response". VLX1570 increased the amount of high molecular weight polyubiquitinated proteins and the expression of HSP70 as the result of the suppression of ubiquitin proteasome system, the expression of heme oxygenase-1, and the amount of phosphorylation in JNK and p38 associated with the generation of reactive oxygen species (ROS) induced apoptosis and the amount of phosphorylation in eIF2α, inducing the expression of ATF4 and endoplasmic reticulum (ER) stress dependent apoptosis protein, CHOP, and the amount of phosphorylation slightly in IRE1α, leading to increased expression of XBP-1s in leukemia cell lines. In the present study, we demonstrate that VLX1570 induces apoptosis and exerts a potential anti-leukemic effect through the generation of ROS and induction of ER stress in leukemia cell lines.

    DOI: 10.1111/cas.14982

    PubMed

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  • Scn1a and Cacna1a mutations mutually alter their original phenotypes in rats. 査読 国際誌

    Iori Ohmori, Kiyoka Kobayashi, Mamoru Ouchida

    Neurochemistry international   141   104859 - 104859   2020年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    This study aimed to examine the effects of Cacna1a mutation on the phenotype of Scn1a-associated epilepsy in rats. We used rats with an N1417H missense mutation in the Scn1a gene and others with an M251K mutation in the Cacna1a gene. Scn1a/Cacna1a double mutant rats were generated by mating both Scn1a and Cacna1a mutants. We investigated general health and the epileptic phenotype in all these genotypes. The onset threshold of hyperthermia-induced seizures was examined at 5 weeks and spontaneous seizures were monitored using video-EEG recordings from 6 to 12 weeks of age. Scn1a/Cacna1a double mutants showed significantly reduced threshold for hyperthermia-sensitive seizures onset compared with the Scn1a mutants and had absence seizures having 6-7 c/s spike-wave bursts with changes in the spike-wave pattern, whereas Cacna1a mutants had regular 6-7 c/s spike-wave bursts. In Scn1a/Cacna1a double mutants, 6-7 c/s spike-wave bursts were accompanied with eyelid myoclonia and continuously shifting generalized clonic seizures, which were not observed in either Scn1a or Cacna1a mutants. Although a curvature of the spine was observed in rats of all these genotypes, the degree of curvature was more pronounced in Scn1a/Cacna1a double mutants, followed by Cacna1a and Scn1a mutants. Our results indicate that Cacna1a and Scn1a mutations mutually alter their original phenotypes in rats. The phenotype of absence seizures with eyelid myoclonia, generalized clonic seizures, and of spine curvature in the Scn1a/Cacna1a double mutants were similar to that observed in patients with Dravet syndrome.

    DOI: 10.1016/j.neuint.2020.104859

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  • Development of a novel analgesic for neuropathic pain targeting brain-derived neurotrophic factor. 査読 国際誌

    Kae Ikeda, Keita Hazama, Yoshitaro Itano, Mamoru Ouchida, Hideki Nakatsuka

    Biochemical and biophysical research communications   531 ( 3 )   390 - 395   2020年10月

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    担当区分:責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Effective treatment of neuropathic pain is challenging as its underlying mechanism remains largely unknown. Recently, the participation of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in neuropathic pain has been attracting increased attention. BDNF binds to a member of the tyrosine kinase receptor family, the TrkB receptor, that is specific for BDNF and is the transmembrane receptor on the posterior horn of spinal cord. In the present study, we purified two proteins that included the BDNF-binding domain of TrkB (eTrkB) and eTrkB coupled with a liposomal outer surface (liposomal eTrkB) in order to inhibit the BDNF-TrkB pathway in neuropathic pain. Results of the pull-down assay showed that eTrkB was bound to BDNF. We investigated the neuropathic pain suppression effect of this purified protein by its intrathecal administration in a rat neuropathic pain model. Mechanical and thermal hyperalgesia induced by L5 lumbar nerve ligation was markedly suppressed by treatment with eTrkB protein. Furthermore, we showed a prolonged algetic inhibition by liposomal eTrkB protein treatment. In conclusion, this study suggests that eTrkB, which sequesters endogenous BDNF and inhibits the BDNF-TrkB pathway, may prove to be a novel analgesic to treat neuropathic pain.

    DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.07.109

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  • Analysis of All 34 Exons of the SPINK5 Gene in Japanese Atopic Dermatitis Patients. 査読

    Shin Morizane, Mamoru Ouchida, Ko Sunagawa, Saeko Sugimoto, Mina Kobashi, Satoru Sugihara, Hayato Nomura, Kazuhide Tsuji, Atsushi Sato, Yoshihiro Miura, Hiroaki Hattori, Kotaro Tada, Wook-Kang Huh, Akemi Seno, Keiji Iwatsuki

    Acta medica Okayama   72 ( 3 )   275 - 282   2018年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Lympho-epithelial Kazal-type-related inhibitor (LEKTI) is a large multidomain serine protease inhibitor that is expressed in epidermal keratinocytes. Nonsense mutations of the SPINK5 gene, which codes for LEKTI, cause Netherton syndrome, which is characterized by hair abnormality, ichthyosis, and atopy. A single nucleotide polymorphism (SNP) of SPINK5, p.K420E, is reported to be associated with the pathogenesis of atopic dermatitis (AD). We studied all 34 exons of the SPINK5 gene in Japanese 57 AD patients and 50 normal healthy controls. We detected nine nonsynonymous variants, including p.K420E; these variants had already been registered in the SNP database. Among them, p.R654H (n=1) was found as a heterozygous mutation in the AD patients, but not in the control. No new mutation was detected. We next compared the data of the AD patients with data from the Human Genetic Variation Database provided by Kyoto University; a significant difference was found in the frequency of the p.S368N genotype distribution. PolyPhen-2 and SIFT, two algorithms for predicting the functional effects of amino acid substitutions, showed significant scores for p.R654H. Therefore, R654H might be a risk factor for epidermal barrier dysfunction in some Japanese AD patients.

    DOI: 10.18926/AMO/56073

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  • Novel analgesics targeting brain-derived neurotrophic factor for neuropathic pain. 査読

    Hazama K, Ikeda K, Tsuge M, Itano Y, Ouchida M, Nakatsuka H

    Kawasaki Medical Journal.   44 ( 2 )   41 - 52   2018年

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    担当区分:責任著者  

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  • New nonsynonymous variants of SPINK5 gene in Japanese atopic dermatitis patients 査読

    S. Morizane, M. Ouchida, K. Sunagawa, K. Iwatsuki

    JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY   137 ( 5 )   S39 - S39   2017年5月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:ELSEVIER SCIENCE INC  

    DOI: 10.1016/j.jid.2017.02.247

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  • Human RAD 17 Polymorphism at Codon 546 Is Associated with the Risk of Colorectal Cancer. 査読

    Yukiko Yasuda, Akiko Sakai, Sachio Ito, Kaori Sasai, Hiromasa Yamamoto, Nagahide Matsubara, Mamoru Ouchida, Hiroshi Katayama, Kenji Shimizu

    Acta medica Okayama   71 ( 1 )   59 - 68   2017年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:OKAYAMA UNIV MED SCHOOL  

    Human RAD17 acts as an activator of checkpoint signals in response to DNA damage. Here we evaluated the association of hRAD17 Leu546Arg (rs1045051), a missense single nucleotide polymorphism, with the risk of colorectal cancer (CRC) in relation to smoking and alcohol consumption habits in 212 CRC patients and 1,142 cancer-free controls in a case-control study conducted in Japan. The results showed that the hRAD17 Leu/Arg genotype compared to the Leu/Leu genotypes was significantly associated with the protective effect on CRC risk with the adjusted odds ratio (OR) of 0.68 [95% confidence interval (CI): 0.49-0.95, p=0.024], and the males with the Arg/Arg genotype had a greater risk of CRC compared to those with the Leu/Leu and Leu/Arg genotypes (OR=1.87, 95% CI 1.03-3.40, p=0.04). In stratified studies, the protective effect of the Leu/Arg genotype on CRC risk was markedly higher in the light smokers (< 20 pack years) (OR=0.61, 95% CI 0.40-0.94, p=0.024) and the rectal cancer patients (OR=0.49, 95% CI 0.31-0.78, p=0.003). The risk of the Arg/Arg genotype was associated with heavy smoking (>= 20 pack-years) (OR=2.24, 95% CI 1.09-4.61, p=0.03). These findings suggest that the genetic variant of hRAD17 Leu546Arg polymorphism has a significant effect on CRC susceptibility in Japanese.

    DOI: 10.18926/AMO/54826

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  • A case of Dravet syndrome with cortical myoclonus indicated by jerk-locked back-averaging of electroencephalogram data. 査読 国際誌

    Yoshinori Kobayashi, Yoshiyuki Hanaoka, Tomoyuki Akiayma, Iori Ohmori, Mamoru Ouchida, Toshiyuki Yamamoto, Makio Oka, Harumi Yoshinaga, Katsuhiro Kobayashi

    Brain & development   39 ( 1 )   75 - 79   2017年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ELSEVIER SCIENCE BV  

    We report a female patient with Dravet syndrome (DS) with erratic segmental myoclonus, the origin of which was first identified in the cerebral cortex by the detection of myoclonus-associated cortical discharges. The discharges were disclosed through jerk locked back-averaging of electroencephalogram (EEG) data using the muscle activity of myoclonus as triggers. The detected spikes on the contralateral parieto-central region preceded myoclonic muscle activity in the forearms by 28-46 ms. The patient was six months old at the time of examination, and was developing normally before seizure onset at two months of age. She suffered from recurrent afebrile or febrile generalized tonic clonic seizures that often developed into status epilepticus. Interictal EEG and brain magnetic resonance imaging (MRI) showed no significant findings. The amplitudes of the somatosensory-evoked potentials were not extremely large. She has a chromosomal microdeletion involving SCN1A and adjacent genes. (C) 2016 The Japanese Society of Child Neurology. Published by Elsevier B.V. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.braindev.2016.07.005

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  • Development of a novel analgesic for cancer pain targeting brain-derived neurotrophic factor. 査読

    Tsuge M, Hazama K, Kanzaki H, Itano Y, Maeshima K, Ouchida M, Nakatsuka H

    Kawasaki Medical Journal.   43   107 - 120   2017年

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    担当区分:責任著者  

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  • Genetic alterations in lung adenocarcinoma with a micropapillary component. 査読 国際誌

    Masashi Furukawa, Shinichi Toyooka, Kouichi Ichimura, Hiromasa Yamamoto, Junichi Soh, Shinsuke Hashida, Mamoru Ouchida, Kazuhiko Shien, Hiroaki Asano, Kazunori Tsukuda, Shinichiro Miyoshi

    Molecular and clinical oncology   4 ( 2 )   195 - 200   2016年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Pulmonary adenocarcinoma (PA) with a micropapillary component (PA-MPC) is known as an aggressive subtype of PA. The molecular profiles of PA-MPC have not been well characterized. the pathological reports of patients who underwent surgical resection for lung cancer between April, 2004 and May, 2012 were reviewed. Of the 674 patients diagnosed with PA, 28 were found to have MPC. A total of 138 resected PAs without MPC were selected in the same period to serve as age-, gender- and smoking status-matched controls to the PA-MPC group. Mutational status was determined by the following two methods: SNaPshot assay based on multiplex polymerase chain reaction (PCR), primer extension and capillary electrophoresis that was designed to assess 38 somatic mutations in 8 genes [AKT1, BRAF, endothelial growth factor receptor (EGFR), Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS), mitogen-activated protein kinase kinase 1, neuroblastoma RAS viral oncogene homolog, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, catalytic subunit α (PIK3CA) and phosphatase and tensin homolog]; and a PCR-based sizing assay that assesses EGFR exon 19 (deletions), EGFR exon 20 (insertions) and human epidermal growth factor receptor 2 exon 20 (insertions). echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase fusion gene (EML4-ALK) was screened by ALK immunohistochemistry and confirmed using the reverse transcription PCR assay and the break-apart fluorescence in situ hybridization assay. Regarding genetic alterations, 13 (46.4%) of the 28 PA-MPCs harbored mutually exclusive mutations: 9 (32.1%) EGFR mutations, 1 (3.6%) KRAS mutation and 3 (10.7%) EML4-ALK fusion genes. PAs without MPC harbored 42 (30.4%) EGFR mutations, 17 (12.3%) KRAS mutations, 3 (2.2%) EML4-ALK fusion genes and 1 (0.7%) PIK3CA mutation. EML4-ALK fusion genes appeared to occur significantly more frequently in PA-MPCs compared with PAs without MPC (P=0.027). Although the sample size was small, our study suggests that the molecular pathogenesis of PA-MPC may be different from that of other adenocarcinomas.

    DOI: 10.3892/mco.2015.690

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  • Five-aza-2'-deoxycytidine-induced hypomethylation of cholesterol 25-hydroxylase gene is responsible for cell death of myelodysplasia/leukemia cells. 査読 国際誌

    Takayuki Tsujioka, Akira Yokoi, Yoshitaro Itano, Kentaro Takahashi, Mamoru Ouchida, Shuichiro Okamoto, Toshinori Kondo, Shin-ichiro Suemori, Yumi Tohyama, Kaoru Tohyama

    Scientific reports   5   16709 - 16709   2015年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DNA methyltransferase inhibitors (DNMT inhibitors) are administered for high-risk MDS, but their action mechanisms are not fully understood. Hence, we performed a genome-wide DNA methylation assay and focused on cholesterol 25-hydroxylase (CH25H) among the genes whose expression was up-regulated and whose promoter region was hypomethylated after decitabine (DAC) treatment in vitro. CH25H catalyzes hydroxylation of cholesterol and produces 25-hydroxycholesterol (25-OHC). Although CH25H mRNA expression level was originally low in MDS/leukemia cell lines, exposure to DNMT inhibitors enhanced CH25H mRNA expression. The promoter region of CH25H was originally hypermethylated in HL-60 and MDS-L cells, but DAC treatment induced their hypomethylation together with increased CH25H mRNA expression, activation of CH25H-oxysterol pathway, 25-OHC production and apoptotic cell death. We further confirmed that normal CD34-positive cells revealed hypomethylated status of the promoter region of CH25H gene. CH25H-knockdown by transfection of shRNA lentiviral vector into the cell lines partially protected the cells from DAC-induced cell death. Exogenous addition of 25-OHC suppressed leukemic cell growth. The present study raises a possibility that DNMT inhibitors activate CH25H-oxysterol pathway by their hypomethylating mechanism and induce leukemic cell death. Further investigations of the promoter analysis of CH25H gene and therapeutic effects of DNMT inhibitors on MDS/leukemia will be warranted.

    DOI: 10.1038/srep16709

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  • Cyclin C interacts with steroid receptor coactivator 2 and upregulates cell cycle genes in MCF-7 cells. 査読 国際誌

    Olivera Bozickovic, Tuyen Hoang, Ingvild S Fenne, Thomas Helland, Linn Skartveit, Mamoru Ouchida, Gunnar Mellgren, Jørn V Sagen

    Biochimica et biophysica acta   1853 ( 10 Pt A )   2383 - 91   2015年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ELSEVIER SCIENCE BV  

    Steroid receptor coactivator 2 (SRC-2) is a coactivator that regulates nuclear receptor activity. We previously reported that SRC-2 protein is degraded through the action of cAMP-dependent protein kinase A (PKA) and CAMP response element binding protein (CREB). In the study presented here, we aimed to identify proteins that interact with and thereby regulate SRC-2. We isolated cyclin C (CCNC) as an interacting partner with the SRC-2 degradation domain aa 347-758 in a yeast two-hybrid assay and confirmed direct interaction in an in vitro assay. The protein level of SRC-2 was increased with CCNC overexpression in COS-1 cells and decreased with CCNC silencing in COS-1 and MCF-7 cells. In a pulse-chase assay, we further show that silencing of CCNC resulted in a different SRC-2 degradation pattern during the first 6 h after the pulse. Finally, we provide evidence that CCNC regulates expression of cell cycle genes upregulated by SRC-2. In conclusion, our results suggest that CCNC temporarily protects SRC-2 against degradation and this event is involved in the transcriptional regulation of SRC-2 cell cycle target genes. (C) 2015 Elsevier B.V. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.bbamcr.2015.05.016

    Web of Science

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  • Uncovering Direct Targets of MiR-19a Involved in Lung Cancer Progression. 査読 国際誌

    Kumiko Yamamoto, Sachio Ito, Hiroko Hanafusa, Kenji Shimizu, Mamoru Ouchida

    PloS one   10 ( 9 )   e0137887   2015年9月

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    担当区分:責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PUBLIC LIBRARY SCIENCE  

    Micro RNAs (miRNAs) regulate the expression of target genes posttranscriptionally by pairing incompletely with mRNA in a sequence-specific manner. About 30% of human genes are regulated by miRNAs, and a single miRNA is capable of reducing the production of hundreds of proteins by means of incomplete pairing upon miRNA-mRNA binding. Lately, evidence implicating miRNAs in the development of lung cancers has been emerging. In particular, miR-19a, which is highly expressed in malignant lung cancer cells, is considered the key miRNA for tumorigenesis. However, its direct targets remain underreported. In the present study, we focused on six potential miR-19a target genes selected by miRNA target prediction software. To evaluate these genes as direct miR-19a target genes, we performed luciferase, pull-down, and western blot assays. The luciferase activity of plasmids with each miR-19a-binding site was observed to decrease, while increased luciferase activity was observed in the presence of anti-miR-19a locked nucleic acid (LNA). The pull-down assay showed biotinylated miR-19a to bind to AGO2 protein and to four of six potential target mRNAs. Western blot analysis showed that the expression levels of the four genes changed depending on treatment with miR-19a mimic or anti-miR-19a-LNA. Finally, FOXP1, TP53INP1, TNFAIP3, and TUSC2 were identified as miR-19a targets. To examine the function of these four target genes in lung cancer cells, LK79 (which has high miR-19a expression) and A549 (which has low miR-19a expression) were used. The expression of the four target proteins was higher in A549 than in LK79 cells. The four miR-19a target cDNA expression vectors suppressed cell viability, colony formation, migration, and invasion of A549 and LK79 cells, but LK79 cells transfected with FOXP1 and TP53INP1 cDNAs showed no difference compared to the control cells in the invasion assay.

    DOI: 10.1371/journal.pone.0137887

    Web of Science

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  • MET gene amplification or EGFR mutation activate MET in lung cancers untreated with EGFR tyrosine kinase inhibitors (vol 15, pg 1778, 2009) 査読

    T. Kubo, H. Yamamoto, W. W. Lockwood, Valencia, I, J. Soh, M. Peyton, M. Jida, H. Otani, T. Fujii, M. Ouchida, N. Takigawa, K. Kiura, K. Shimizu, H. Date, J. D. Minna, M. Varella-Garcia, W. L. Lam, A. F. Gazdar, S. Toyooka

    INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER   136 ( 2 )   E1 - E1   2015年1月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:WILEY-BLACKWELL  

    DOI: 10.1002/ijc.29178

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  • Methylphenidate improves learning impairments and hyperthermia-induced seizures caused by an Scn1a mutation. 査読 国際誌

    Iori Ohmori, Nozomi Kawakami, Sumei Liu, Haijiao Wang, Ikuko Miyazaki, Masato Asanuma, Hiroyuki Michiue, Hideki Matsui, Tomoji Mashimo, Mamoru Ouchida

    Epilepsia   55 ( 10 )   1558 - 67   2014年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:WILEY-BLACKWELL  

    ObjectiveDevelopmental disorders including cognitive deficit, hyperkinetic disorder, and autistic behaviors are frequently comorbid in epileptic patients with SCN1A mutations. However, the mechanisms underlying these developmental disorders are poorly understood and treatments are currently unavailable. Using a rodent model with an Scn1a mutation, we aimed to elucidate the pathophysiologic basis and potential therapeutic treatments for developmental disorders stemming from Scn1a mutations.
    MethodsWe conducted behavioral analyses on rats with the N1417H-Scn1a mutation. With high-performance liquid chromatography, we measured dopamine and its metabolites in the frontal cortex, striatum, nucleus accumbens, and midbrain. Methylphenidate was administered intraperitoneally to examine its effects on developmental disorder-like behaviors and hyperthermia-induced seizures.
    ResultsBehavioral studies revealed that Scn1a-mutant rats had repetitive behavior, hyperactivity, anxiety-like behavior, spatial learning impairments, and motor imbalance. Dopamine levels in the striatum and nucleus accumbens in Scn1a-mutant rats were significantly lower than those in wild-type rats. In Scn1a-mutant rats, methylphenidate, by increasing dopamine levels in the synaptic cleft, improved hyperactivity, anxiety-like behavior, and spatial learning impairments. Surprisingly, methylphenidate also strongly suppressed hyperthermia-induced seizures.
    SignificanceDysfunction of the mesolimbic dopamine reward pathway may contribute to the hyperactivity and learning impairments in Scn1a-mutant rats. Methylphenidate was effective for treating hyperactivity, learning impairments, and hyperthermia-induced seizures. We propose that methylphenidate treatment may ameliorate not only developmental disorders but also epileptic seizures in patients with SCN1A mutations.

    DOI: 10.1111/epi.12750

    Web of Science

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  • PROTEOMIC ANALYSIS OF INVASION- AND ANGIOGENESIS-RELATED PROTEINS IN MALIGNANT GLIOMAS 査読

    Yu Takahashi, Tomotsugu Ichikawa, Tomoko Maruo, Kazuhiko Kurozumi, Manabu Onishi, Mamoru Ouchida, Kentaro Fuji, Yosuke Shimazu, Tetsuo Oka, E. Antonio Chiocca, Isao Date

    NEURO-ONCOLOGY   15   9 - 10   2013年11月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:OXFORD UNIV PRESS INC  

    Web of Science

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  • Truncated SSX protein suppresses synovial sarcoma cell proliferation by inhibiting the localization of SS18-SSX fusion protein. 査読 国際誌

    Yasushi Yoneda, Sachio Ito, Toshiyuki Kunisada, Yuki Morimoto, Hirotaka Kanzaki, Aki Yoshida, Kenji Shimizu, Toshifumi Ozaki, Mamoru Ouchida

    PloS one   8 ( 10 )   e77564   2013年10月

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    担当区分:責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PUBLIC LIBRARY SCIENCE  

    Synovial sarcoma is a relatively rare high-grade soft tissue sarcoma that often develops in the limbs of young people and induces the lung and the lymph node metastasis resulting in poor prognosis. In patients with synovial sarcoma, specific chromosomal translocation of t(X; 18) (p11.2; q11.2) is observed, and SS18-SSX fusion protein expressed by this translocation is reported to be associated with pathogenesis. However, role of the fusion protein in the pathogenesis of synovial sarcoma has not yet been completely clarified. In this study, we focused on the localization patterns of SS18-SSX fusion protein. We constructed expression plasmids coding for the full length SS18-SSX, the truncated SS18 moiety (tSS18) and the truncated SSX moiety (tSSX) of SS18-SSX, tagged with fluorescent proteins. These plasmids were transfected in synovial sarcoma SYO-1 cells and we observed the expression of these proteins using a fluorescence microscope. The SS18-SSX fusion protein showed a characteristic speckle pattern in the nucleus. However, when SS18-SSX was co-expressed with tSSX, localization of SS18-SSX changed from speckle patterns to the diffused pattern similar to the localization pattern of tSSX and SSX. Furthermore, cell proliferation and colony formation of synovial sarcoma SYO-1 and YaFuSS cells were suppressed by exogenous tSSX expression. Our results suggest that the characteristic speckle localization pattern of SS18-SSX is strongly involved in the tumorigenesis through the SSX moiety of the SS18-SSX fusion protein. These findings could be applied to further understand the pathogenic mechanisms, and towards the development of molecular targeting approach for synovial sarcoma.

    DOI: 10.1371/journal.pone.0077564

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  • Inhalation of 10% carbon dioxide rapidly terminates Scn1a mutation-related hyperthermia-induced seizures 査読 国際誌

    Iori Ohmori, Keiichiro Hayashi, Haijiao Wang, Mamoru Ouchida, Naohiro Fujita, Takushi Inoue, Hiroyuki Michiue, Teiichi Nishiki, Hideki Matsui

    EPILEPSY RESEARCH   105 ( 1-2 )   220 - 224   2013年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ELSEVIER SCIENCE BV  

    The aim of this study was to assess the anticonvulsant effect of carbon dioxide (CO2) on Scn1a mutation-related febrile seizures. We examined physiological changes in the blood gas levels after the induction of hyperthermia-induced seizures (HISs), which were associated with the Scn1a missense mutation. We determined the efficacy of inhalation of 5% or 10% CO2 to treat HISs. HISs were evoked in Scn1a mutant and wild-type (WT) rats by hot water baths. To determine the anticonvulsant effect of CO2 inhalation, rats were placed in a chamber filled with air or mixed gas containing 5% CO2 or 10% CO2 for 3 min, immediately after the induction of HISs. We also analyzed the blood gas levels at the end of inhalation of CO2. Hot water bathing induced a significant reduction in the partial pressure of CO2 (pCO(2)) and respiratory alkalosis in the WT and Scn1a mutant rats. HISs were evoked in 100% of the Scn1a mutant rats within 5 min, but in none of the WT rats. The Scn1a mutant rats demonstrated a higher HISs susceptibility associated with respiratory alkalosis than the WT rats. Inhalation of 10% CO2 shortened the seizure duration from 62.6 +/- 12.1 s to 15.5 +/- 1.0 s. Blood gas analysis after the inhalation of 10% CO2 demonstrated an elevated pCO(2) level and respiratory acidosis. Inhalation of 10% CO2 demonstrated a potent and fast-acting anticonvulsant effect against HISs. (C) 2013 Elsevier B.V. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2013.01.003

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  • Proteomics-based analysis of invasion-related proteins in malignant gliomas. 国際誌

    Tomoko Maruo, Tomotsugu Ichikawa, Hirotaka Kanzaki, Satoshi Inoue, Kazuhiko Kurozumi, Manabu Onishi, Koichi Yoshida, Hirokazu Kambara, Mamoru Ouchida, Kenji Shimizu, Seiji Tamaru, E Antonio Chiocca, Isao Date

    Neuropathology : official journal of the Japanese Society of Neuropathology   33 ( 3 )   264 - 75   2013年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:WILEY-BLACKWELL  

    One of the insidious biological features of gliomas is their potential to extensively invade normal brain tissue, yet molecular mechanisms that dictate this locally invasive behavior remain poorly understood. To investigate the molecular basis of invasion by malignant gliomas, proteomic analysis was performed using a pair of canine glioma subclones - J3T-1 and J3T-2 - that show different invasion phenotypes in rat brains but have similar genetic backgrounds. Two-dimensional protein electrophoresis of whole-cell lysates of J3T-1 (angiogenesis-dependent invasion phenotype) and J3T-2 (angiogenesis-independent invasion phenotype) was performed. Twenty-two distinct spots were recognized when significant alteration was defined as more than 1.5-fold change in spot intensity between J3T-1 and J3T-2. Four proteins that demonstrated increased expression in J3T-1, and 14 proteins that demonstrated increased expression in J3T-2 were identified using liquid chromatography-mass spectrometry analysis. One of the proteins identified was annexin A2, which was expressed at higher levels in J3T-1 than in J3T-2. The higher expression of annexin A2 in J3T-1 was corroborated by quantitative RT-PCR of the cultured cells and immunohistochemical staining of the rat brain tumors. Moreover, immunohistochemical analysis of human glioblastoma specimens showed that annexin A2 was expressed at high levels in the tumor cells that formed clusters around dilated vessels. These results reveal differences in the proteomic profiles between these two cell lines that might correlate with their different invasion profiles. Thus, annexin A2 may be related to angiogenesis-dependent invasion.

    DOI: 10.1111/j.1440-1789.2012.01361.x

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  • CACNA1A VARIANTS AS A POTENTIAL GENETIC MODIFIER OF DRAVET SYNDROME

    Ohmori, I, M. Ouchida, K. Kobayashi, Y. Ohtsuka, H. Matsui

    EPILEPSIA   54   195 - 196   2013年6月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:WILEY-BLACKWELL  

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  • INHALATION OF CO2 SHOWS A POTENT AND FAST-ACTING ANTICONVULSANT EFFECT AGAINST SCN1A MUTATION-RELATED HYPERTHERMIA-INDUCED SEIZURES

    Ohmori, I, K. Hayashi, H. Wang, M. Ouchida, H. Matsui

    EPILEPSIA   54   49 - 49   2013年6月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:WILEY-BLACKWELL  

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  • CACNA1A variants may modify the epileptic phenotype of Dravet syndrome 国際誌

    Iori Ohmori, Mamoru Ouchida, Katsuhiro Kobayashi, Yoshimi Jitsumori, Akiko Mori, Hiroyuki Michiue, Teiichi Nishiki, Yoko Ohtsuka, Hideki Matsui

    NEUROBIOLOGY OF DISEASE   50   209 - 217   2013年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ACADEMIC PRESS INC ELSEVIER SCIENCE  

    Dravet syndrome is an intractable epileptic syndrome beginning in the first year of life. De novo mutations of SCN1A, which encode the Na(v)1.1 neuronal voltage-gated sodium channel, are considered the major cause of Dravet syndrome. In this study, we investigated genetic modifiers of this syndrome.
    We performed a mutational analysis of all coding exons of CACNA1A in 48 subjects with Dravet syndrome. To assess the effects of CACNA1A variants on the epileptic phenotypes of Dravet syndrome, we compared clinical features in two genotype groups: 1) subjects harboring SCN1A mutations but no CACNA1A variants (n = 20) and 2) subjects with SCN1A mutations plus CACNA1A variants (n = 20). CACNA1A variants detected in patients were studied using heterologous expression of recombinant human Ca(v)2.1 in HEK 293 cells and whole-cell patch-clamp recording.
    Nine CACNA1A variants, including six novel ones, were detected in 21 of the 48 subjects (43.8%). Based on the incidence of variants in healthy controls, most of the variants seemed to be common polymorphisms. However, the subjects harboring SCN1A mutations and CACNA1A variants had absence seizures more frequently than the patients with only SCN1A mutations (8/20 vs. 0/20, p = 0.002). Moreover, the former group of subjects exhibited earlier onset of seizures and more frequent prolonged seizures before one year of age, compared to the latter group of subjects. The electrophysiological properties of four of the five novel Ca(v)2.1 variants exhibited biophysical changes consistent with gain-of-function. We conclude that CACNA1A variants in some persons with Dravet syndrome may modify the epileptic phenotypes. (C) 2012 Elsevier Inc. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.nbd.2012.10.016

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  • High-frequency EEG oscillations in hyperthermia-induced seizures of Scn1a mutant rats. 国際誌

    Katsuhiro Kobayashi, Iori Ohmori, Keiichiro Hayashi, Yuichiro Kitagawa, Mamoru Ouchida, Takushi Inoue, Yoko Ohtsuka

    Epilepsy research   103 ( 2-3 )   161 - 6   2013年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ELSEVIER SCIENCE BV  

    We examined high-frequency oscillations (HFOs) in the ictal cortical EEGs of hyperthermia-induced seizures in a rat model of febrile seizures with an SCN1A mutation as a means of investigating the pathophysiological mechanisms underlying the generation of febrile seizures. We used 13 male homozygous Scn1a-N1417H mutant rats (F344/NSlc-Scn1a(Kyo811)) and 10 wild-type control rats.
    Generalized tonic-clonic seizures were induced in all mutant rats, and HFOs with frequencies ranging from 200 to 400 Hz were found to precede spikes during the clonic phases of these seizures in the ictal EEGs. The proportion of all spikes in each seizure that were associated with HFOs increased with age. In time-frequency spectra of the EEG data, the HFOs had a mean peak frequency of 301.1 +/- 65.4 Hz (range: 156.3-468.8 Hz) and a mean peak power of 24.6 +/- 3.8 dB (range: 11.4-33.4 dB); the peak power increased with age. Regarding the wild-type rats, a brief seizure without unmistakable HFOs was exceptionally induced in only one rat.
    The generation mechanism of febrile seizures is still an unanswered question. The detection of HFOs from the ictal EEGs of hyperthermia-induced seizures may provide a cue to answering this open question, although in this research we were unable to provide sufficient evidence to prove that the generation of HFOs depended on the mutation. (C) 2012 Elsevier B.V. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2012.07.020

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  • Spinal nerve injury causes upregulation of ErbB2 and ErbB3 receptors in rat dorsal root ganglia. 査読 国際誌

    Satoshi Mizobuchi, Hirotaka Kanzaki, Hiroki Omiya, Yoshikazu Matsuoka, Norihiko Obata, Ryuji Kaku, Hirochika Nakajima, Mamoru Ouchida, Kiyoshi Morita

    Journal of pain research   6   87 - 94   2013年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    It is generally known that peripheral nerve injury causes changes in expression of some growth factors in the dorsal root ganglion. Altered expression of ErbB receptors, a well-known growth factor in somatic cells, reportedly follows peripheral nerve injury in the spinal dorsal horn; however, it remains unknown whether the expression of these receptors is altered in the dorsal root ganglion after nerve injury. Therefore, this study examined the gene expression profiles of ErbB receptors in bilateral lumbar (L)4/L5 dorsal root ganglia, using L5-selective spinal nerve ligation in model rats as a peripheral nerve injury model. The expression of ErbB2 and ErbB3 was observed in the dorsal root ganglia of the mature rat, despite ErbB1 and ErbB4 showing only subtle expression. We also demonstrated that peripheral nerve injury induced significant increases in ErbB2 and ErbB3 in the ipsilateral dorsal root ganglion as compared with uninjured nerve. Expression changes in ErbB receptors appear to play important roles in nerve injury and subsequent nerve regeneration.

    DOI: 10.2147/JPR.S40967

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    J-GLOBAL

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  • MicroRNA-21 correlates with tumorigenesis in malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) via programmed cell death protein 4 (PDCD4) 査読 国際誌

    Satoru Itani, Toshiyuki Kunisada, Yuki Morimoto, Aki Yoshida, Tsuyoshi Sasaki, Sachio Ito, Mamoru Ouchida, Shinsuke Sugihara, Kenji Shimizu, Toshifumi Ozaki

    JOURNAL OF CANCER RESEARCH AND CLINICAL ONCOLOGY   138 ( 9 )   1501 - 1509   2012年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:SPRINGER  

    We investigated the miRNA profile in peripheral nerve tumors and clarified the involvement of miRNA in the development and progression of MPNST in comparison with neurofibroma (NF). In addition, we attempted to seek associations between the miRNA and their potential targets in MPNST.
    Global miRNA expression profiling was investigated for clinical samples of 6 MPNSTs and 6 NFs. As detected by profiling analysis, the expressions of miR-21 in clinical samples of 12 MPNSTs, 11 NFs, and 5 normal nerves, and 3 MPNST cell lines were compared using quantitative real-time reverse transcription PCR. MPNST cell line (YST-1) was transfected with miR-21 inhibitor to study its effects on cell proliferation, caspase activity, and the expression of miR-21 targets.
    Analysis of miRNA expression profiles in MPNST and NF revealed significantly altered expression levels of nine miRNAs, one of those, miR-21, and its putative target, programmed cell death protein 4 (PDCD4), were selected for further studies. miR-21 expression level in MPNST was significantly higher than that in NF (P < 0.05). In MPNST cells, transfection of miR-21 inhibitor significantly increased caspase activity (P < 0.01), significantly suppressed cell growth (P < 0.05), and upregulated protein level of PDCD4, indicating that miR-21 inhibitor could induce cell apoptosis of MPNST cells.
    These results suggest that miR-21 plays an important role in MPNST tumorigenesis and progression through its target, PDCD4. MiR-21 and PDCD4 may be candidate novel therapeutic targets against the development or progression of MPNSTs.

    DOI: 10.1007/s00432-012-1223-1

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  • Novel direct targets of miR-19a identified in breast cancer cells by a quantitative proteomic approach. 査読 国際誌

    Mamoru Ouchida, Hirotaka Kanzaki, Sachio Ito, Hiroko Hanafusa, Yoshimi Jitsumori, Seiji Tamaru, Kenji Shimizu

    PloS one   7 ( 8 )   e44095   2012年8月

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PUBLIC LIBRARY SCIENCE  

    The miR-17-92 cluster encodes 7 miRNAs inside a single polycistronic transcript, and is known as a group of oncogenic miRNAs that contribute to tumorigenesis in several cancers. However, their direct targets remain unclear, and it has been suggested that a single miRNA is capable of reducing the production of hundreds of proteins. The majority of reports on the identification of miRNA targets are based on computational approaches or the detection of altered mRNA levels, despite the fact that most miRNAs are thought to regulate their targets primarily by translational inhibition in higher organisms. In this study, we examined the target profiles of miR-19a, miR-20a and miR-92-1 in MCF-7 breast cancer cells by a quantitative proteomic strategy to identify their direct targets. A total of 123 proteins were significantly increased after the endogenous miR-19a, miR-20a and miR-92-1 were knocked down, and were identified as potential targets by two-dimensional electrophoresis and a mass spectrometric analysis. Among the upregulated proteins, four (PPP2R2A, ARHGAP1, IMPDH1 and NPEPL1) were shown to have miR-19a or miR-20a binding sites on their mRNAs. The luciferase activity of the plasmids with each binding site was observed to decrease, and an increased luciferase activity was observed in the presence of the specific anti-miRNA-LNA. A Western blot analysis showed the expression levels of IMPDH1 and NPEPL1 to increase after treatment with anti-miR-19a, while the expression levels of PPP2R2A and ARHGAP1 did not change. The expression levels of IMPDH1 and NPEPL1 did not significantly change by anti-miR-19a-LNA at the mRNA level. These results suggest that the IMPDH1 and NPEPL1 genes are direct targets of miR-19a in breast cancer, while the exogenous expression of these genes is not associated with the growth suppression of MCF-7 cells. Furthermore, our proteomic approaches were shown to be valuable for identifying direct miRNA targets.

    DOI: 10.1371/journal.pone.0044095

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  • Genetic risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus: A case control study 査読 国際誌

    Takeshi Tomoda, Kazuhiro Nouso, Akiko Sakai, Mamoru Ouchida, Sayo Kobayashi, Koji Miyahara, Hideki Onishi, Shinichiro Nakamura, Kazuhide Yamamoto, Kenji Shimizu

    JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY   27 ( 4 )   797 - 804   2012年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:WILEY-BLACKWELL  

    Backgroud and Aim: Chronic hepatitis C virus (HCV) infection is a well known risk factor for hepatocellular carcinoma (HCC). The aim of this study is to elucidate the genetic risk of development and recurrence of HCC in patients with HCV.
    Methods: A total of 468 patients with HCV, including 265 with HCC were enrolled. We genotyped 88 single nucleotide polymorphisms (SNPs) in 81 genes expected to influence hepatocarcinogenesis using the iPLEX assay. Risk of HCC was clarified by stratifying patients into risk groups based on the multiplied odds ratio (MOR) for SNPs associated with HCC, and the cumulative effects on the development and recurrence of HCC were analyzed.
    Results: Six SNPs associated with risk of HCC were identified (OR range: 0.29-1.76). These included novel SNPs for hepatocarcinogenesis with HCV CCND2 rs1049606, RAD23B rs1805329, CEP164 rs573455, and GRP78rs430397 in addition to the known SNPs MDM2 rs2279744 and ALDH2 rs671. MOR analysis revealed that the highest risk group exerted about a 19-fold higher relative OR compared with the lowest risk group (P = 1.08 x 10(-5)). Predicted 10-year HCC risk ranged from 1.7% to 96% depending on the risk group and the extent of fibrosis. Recurrence-free survival of radiofrequency ablation-treated HCC in the high risk group (n = 53) was lower than that of low risk group (n = 58, P = 0.038).
    Conclusion: Single nucleotide polymorphisms of CCND2, RAD23B, GRP78, CEP164, MDM2, and ALDH2 genes were significantly associated with development and recurrence of HCC in Japanese patients with HCV.

    DOI: 10.1111/j.1440-1746.2011.06948.x

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  • Different Responses to 5-fluoraouracil in Mutagenicity and Gene Expression between Two Human Lymphoblastoid Cell Lines with or without TP53 Mutation 査読

    Hiroaki Oka, Mamoru Ouchida, Takuya Kondo, Fumio Morita, Kenji Shimizu

    ACTA MEDICA OKAYAMA   66 ( 2 )   119 - 129   2012年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:OKAYAMA UNIV MED SCHOOL  

    Human lymphoblastoid TK6 and WTK-1 cells are widely used to detect mutagens in vitro. TK6 cells have wild-type TP53 alleles, while WTK-1 cells have one allele of mutated TP53. Both cells were treated with 5-fluorouracil (5-FU), and gene mutation assay and micronucleus assay were performed to clarify the differential response related to the TP53 gene status. The effects of 5-FU on gene expression were assessed by microarray and quantitative RT-PCR analyses. In WTK-1 cells, 5-FU increased the frequency of cells with micronucleus and mutation. In TK6 cells, frequency of cells with micronucleus was increased but the mutation frequency was not. The cytotoxicity induced by 5-FU was more prominent in TK6 cells than in WTK-1 cells. Analysis of gene expression showed that the genes involved in the TP53 pathway were up-regulated in TK6 cells but not in WTK-1 cells. The differential responses to 5-FU between these cell lines appeared to be due to the difference in the TP53 gene status, thus providing a molecular basis for the bioassays using these cell lines in the toxicology field. Our results indicate that the clinical efficacy of 5-FU chemotherapy may depend on the TP53 genotype.

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  • Expression changes of the neuregulin 1 isoforms in neuropathic pain model rats. 査読 国際誌

    Kanzaki H, Mizobuchi S, Obata N, Itano Y, Kaku R, Tomotsuka N, Nakajima H, Ouchida M, Nakatsuka H, Maeshima K, Morita K

    Neuroscience letters   508 ( 2 )   78 - 83   2012年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:2  

    DOI: 10.1016/j.neulet.2011.12.023

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  • Antinociceptive effects of intrathecal landiolol injection in a rat formalin pain model. 査読

    Satoshi Mizobuchi, Yoshikazu Matsuoka, Norihiko Obata, Ryuji Kaku, Yoshitaro Itano, Naoto Tomotsuka, Arata Taniguchi, Hiroyuki Nishie, Hirotaka Kanzaki, Mamoru Ouchida, Kiyoshi Morita

    Acta medica Okayama   66 ( 3 )   285 - 9   2012年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Perioperative beta-blocker administration has recently been recommended for patients undergoing cardiac or other surgery due to the beneficial cardiovascular effects of these agents. In addition, some studies have reported that perioperatively administered beta-blockers also have analgesic effects. In this study, to investigate the antinociceptive effects and the analgesic profile of landiolol, we examined the effects of intrathecal landiolol administration on nociceptive pain behavior and c-fos mRNA expression (a neural marker of pain) in the spinal cord using a rat formalin model. We found that pain-related behavior was inhibited by intrathecal landiolol administration. Moreover, the increase in c-fos mRNA expression on the formalin-injected side was less pronounced in rats administered landiolol than in saline administered controls. Thus, intrathecal administration of landiolol exhibited antinociceptive effects. Further investigation of the antinociceptive mechanism of landiolol is required.

    DOI: 10.18926/AMO/48569

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  • Eradication of hepatitis C virus subgenomic replicon by interferon results in aberrant retinol-related protein expression.

    Kazuko Koike, Akinobu Takaki, Nobuyuki Kato, Mamoru Ouchida, Hirotaka Kanzaki, Tetsuya Yasunaka, Hidenori Shiraha, Yasuhiro Miyake, Kazuhide Yamamoto

    Acta medica Okayama   66 ( 6 )   461 - 8   2012年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Hepatitis C virus (HCV) infection induces several changes in hepatocytes, such as oxidative stress, steatosis, and hepatocarcinogenesis. Although considerable progress has been made during recent years, the mechanisms underlying these functions remain unclear. We employed proteomic techniques in HCV replicon-harboring cells to determine the effects of HCV replication on host-cell protein expression. We examined two-dimensional electrophoresis (2-DE) and mass spectrometry to compare and identify differentially expressed proteins between HCV subgenomic replicon-harboring cells and their "cured" cells. One of the identified proteins was confirmed using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and Western blot analysis. Full-length HCV genome RNA replicating and cured cells were also assessed using ELISA. Replicon-harboring cells showed higher expression of retinal dehydrogenase 1 (RALDH-1), which converts retinol to retinoic acid, and the cured cells showed higher expression of retinol-binding protein (RBP), which transports retinol from the liver to target tissues. The alteration in RBP expression was also confirmed by ELISA and Western blot analysis. We conclude that protein expression profiling demonstrated that HCV replicon eradication affected retinol-related protein expression.

    DOI: 10.18926/AMO/49042

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  • DNA repair/replication gene polymorphism and gastroenterological cancer risk

    T. Sonoyama, H. Kato, A. Sakai, Y. Yasuda, M. Ouchida, K. Yamamoto, K. Shimizu

    JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY   26   225 - 225   2011年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:WILEY-BLACKWELL  

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  • Dravet syndrome with an exceptionally good seizure outcome in two adolescents 国際誌

    Katsuhiro Kobayashi, Iori Ohmori, Mamoru Ouchida, Yoko Ohtsuka

    EPILEPTIC DISORDERS   13 ( 3 )   340 - 344   2011年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:JOHN LIBBEY EUROTEXT LTD  

    We present two children who exhibited the characteristics of Dravet syndrome during infancy and young childhood, with SCN1A mutation, but nevertheless achieved seizure freedom for at least four years during adolescence. These patients had no episodes of convulsive status epilepticus with a duration of more than 30 minutes and their overall favourable seizure outcome may be related to the prevention of convulsive status epilepticus.

    DOI: 10.1684/epd.2011.0453

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  • Identification of direct targets for the miR-17-92 cluster by proteomic analysis 査読 国際誌

    Hirotaka Kanzaki, Sachio Ito, Hiroko Hanafusa, Yoshimi Jitsumori, Seiji Tamaru, Kenji Shimizu, Mamoru Ouchida

    PROTEOMICS   11 ( 17 )   3531 - 3539   2011年9月

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    担当区分:責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:WILEY  

    MicroRNAs (miRNAs) are small non-coding RNAs that post-transcriptionally repress the expression of target genes. Many miRNAs have been implicated in a number of diseases, including cancers. The miR-17-92 miRNA cluster is known as a body of oncogenic miRNAs, and has been shown to be overexpressed in several cancers, including lung cancer. Although the overexpression of miR-17-92 is clearly implicated in the development of lung cancer, only a few direct targets for the miR-17-92 cluster have been identified thus far. In this study, we examined miR-17-92 target profiles in SBC-3 small-cell lung cancer cells using a quantitative proteomic strategy to identify direct targets of the miR-17-92 cluster. By knocking down the expression of endogenous miR-19a, miR-20a and miR-92-1, which are contained in the cluster, 112 up-regulated proteins were detected and also identified as potential targets of these miRNAs. Among these candidate targets, we validated one direct target, RAB14. In conclusion, these findings suggest that proteomic approaches are valuable for identifying direct miRNA targets, and we were able to identify a novel direct target for the miR-92-1 using our proteomic strategy.

    DOI: 10.1002/pmic.201000501

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  • The Effect of SYT-SSX and Extracellular Signal-Regulated Kinase (ERK) on Cell Proliferation in Synovial Sarcoma 国際誌

    Wenjuan Cai, Yan Sun, Wei Wang, Chunrong Han, Mamoru Ouchida, Wenbin Xia, Xiulan Zhao, Baocun Sun

    PATHOLOGY & ONCOLOGY RESEARCH   17 ( 2 )   357 - 367   2011年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:SPRINGER  

    The character of Synovial sarcoma is the chromosomal translocation t(X; 18)(p11.2;q11.2), which results in the fusion of the SYT gene with a SSX gene. There is little study that could fully elucidate the mechanism of pathogenesis of this fusion transcript. This study is designed to gain more insight into the function of this fusion gene. We evaluated the whole genome expression in SYO-1 cells inhibited as a result of specific small interfering RNA for SYT-SSX. Cell proliferation and apoptosis were analyzed by flow cytometer and MTT. The proteins correlated with proliferation were also detected using western blot. TUNEL and Immunohistochemical stain assessment were also carried out on TMA of SS tissues. The mRNA level reduced over 90% caused by SYT-SSX specific siRNA. Five pathways were employed, that ERK1/2 pathway was differential significantly (p = 0.043218). Meanwhile, down-regulation of SYT-SSX fusion gene expression would inhibit the proliferation of SS cell and the survival rate decreased (34.1%), while apoptotic rate increased (10.92%). After transfected with SYT-SSX-specific siRNA it caused a block in G1/G0 phase (31.99%) of SYO-1 cells compared with control cells. The protein level of ERK1/2, p-ERK, and cyclin D1 altered in same trend with expression of SYT-SSX. In TMA stain assessment, SYT-SSX positive group with high ki-67 LI expressed more cyclin D1and CDK4 than the SYT-SSX negative group. High ki-67 LI was detected in cases with p-ERK expression. Meanwhile, cyclin D1 and CDK4 were shown to be more expressed in tumor cells with p-ERK expression. Our results suggest that the fusion gene SYT-SSX should be considered to play important role on SS cell growth via ERK pathway. This study may be valuable for understanding the pathogenic role and molecular mechanism of the fusion gene SYT-SSX in synovial sarcoma through the proposed genome-wide approach. Furthermore, the research would open up the possibility of using SYT-SSX and ERK as a therapeutic target.

    DOI: 10.1007/s12253-010-9334-y

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  • TP53 codon 72 polymorphism is associated with pancreatic cancer risk in males, smokers and drinkers

    Takayuki Sonoyama, Akiko Sakai, Yuichiro Mita, Yukiko Yasuda, Hirofumi Kawamoto, Takahito Yagi, Masao Yoshioka, Tetsushige Mimura, Kei Nakachi, Mamoru Ouchida, Kazuhide Yamamoto, Kenji Shimizu

    MOLECULAR MEDICINE REPORTS   4 ( 3 )   489 - 495   2011年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:SPANDIDOS PUBL LTD  

    Tumor protein p53 (TP53) is the best-known tumor suppressor gene and plays a crucial role in carcinogenesis. The TP53 Arg 72 Pro polymorphism has been reported to be a risk factor for several types of cancer, but its association with pancreatic cancer has not been fully evaluated. Therefore, we investigated the effects of this polymorphism on pancreatic cancer in relation to smoking and drinking habits by examining the distribution of the SNP genotypes in 226 pancreatic cancer patients and 448 healthy controls. The frequencies of Arg/Arg, Arg/Pro and Pro/Pro were found to be 37, 49 and 15% in the pancreatic cancer cases and 44, 46 and 10% in the controls, respectively. Compared to the controls with the Arg/Arg genotype, cases with Pro/Pro homozygosity exhibited a significantly increased risk [adjusted odds ratio (OR)=1.70; 95% confidence interval (CI) 1.01-2.88]. In stratified studies, the association was particularly strong in males (OR=2.62; 95% CI 1.32-5.23), particularly in those smoking in excess of 20 pack-years and drinking in excess of 23 g ethanol/day (OR=5.02; 95% CI 1.12-22.51). We found that the. TP53 Pro/Pro genotype compared to the Arg/Arg genotype had a profound effect on pancreatic cancer risk among males, particularly among heavy smokers and excessive alcohol drinkers.

    DOI: 10.3892/mmr.2011.449

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  • Therapy for hyperthermia-induced seizures in Scn1a mutant rats 国際誌

    Keiichiro Hayashi, Satoshi Ueshima, Mamoru Ouchida, Tomoji Mashimo, Teiichi Nishiki, Toshiaki Sendo, Tadao Serikawa, Hideki Matsui, Iori Ohmori

    EPILEPSIA   52 ( 5 )   1010 - 1017   2011年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:WILEY-BLACKWELL  

    Purpose: Mutations in the SCN1A gene, which encodes the alpha 1 subunit of voltage-gated sodium channels, cause generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+) and severe myoclonic epilepsy of infancy (SMEI). N1417H-Scn1a mutant rats are considered to be an animal model of human FS+ or GEFS+. To assess the pharmacologic validity of this model, we compared the efficacies of eight different antiepileptic drugs (AEDs) for the treatment of hyperthermia-induced seizures using N1417H-Scn1a mutant rats.
    Methods: AEDs used in this study included valproate, carbamazepine (CBZ), phenobarbital, gabapentin, acetazolamide, diazepam (DZP), topiramate, and potassium bromide (KBr). The effects of these AEDs were evaluated using the hot water model, which is a model of experimental FS. Five-week-old rats were pretreated with each AED and immersed in water at 45 degrees C to induce hyperthermia-induced seizures. The seizure manifestations and video-electroencephalographic recordings were evaluated. Furthermore, the effects of each AED on motor coordination and balance were assessed using the balance-beam test.
    Key Findings: KBr significantly reduced seizure durations, and its anticonvulsant effects were comparable to those of DZP. On the other hand, CBZ decreased the seizure threshold. In addition, DZP and not KBr showed significant impairment in motor coordination and balance.
    Significance: DZP and KBr showed potent inhibitory effects against hyperthermia-induced seizures in the Scn1a mutant rats, whereas CBZ exhibited adverse effects. These responses to hyperthermia-induced seizures were similar to those in patients with GEFS+ and SMEI. N1417H-Scn1a mutant rats may, therefore, be useful for testing the efficacy of new AEDs against FS in GEFS+ and SMEI patients.

    DOI: 10.1111/j.1528-1167.2011.03046.x

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  • Proteomic Analysis Reveals Aberrant Retinol Metabolism in Hepatitis C Virus Subgenomic Replicon-Harboring Cells

    Kazuko Koike, Akinobu Takaki, Nobuyuki Kato, Mamoru Ouchida, Tetsuya Yasunaka, Yasuhiro Miyake, Kazuhide Yamamoto

    GASTROENTEROLOGY   140 ( 5 )   S972 - S972   2011年5月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:W B SAUNDERS CO-ELSEVIER INC  

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  • Decoy strategy targeting the brain-derived neurotrophic factor exon I to attenuate tactile allodynia in the neuropathic pain model of rats 国際誌

    Norihiko Obata, Satoshi Mizobuchi, Yoshitaro Itano, Yoshikazu Matsuoka, Ryuji Kaku, Naoto Tomotsuka, Kiyoshi Morita, Hirotaka Kanzaki, Mamoru Ouchida, Masataka Yokoyama

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS   408 ( 1 )   139 - 144   2011年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ACADEMIC PRESS INC ELSEVIER SCIENCE  

    The mechanism underlying neuropathic pain is still largely unclear. Recently, much attention has been focused on the role of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) as a neuromodulator in the spinal cord. We previously reported that the expression of Bdnf exon I mRNA was remarkably up-regulated in the dorsal root ganglion (DRG) neurons with the rat L5 spinal nerve ligation (SNL) model. In the present study, we investigated whether neuropathic pain response would be reduced by the inhibition of the Bdnf exon I in the rat SNL model. We identified the promoter region of exon I and synthesized the decoy ODNs targeting the region. Reverse transcription-polymerase chain reaction analysis confirmed that the decoy ODN treatment reduced SNL-induced Bdnf exon I mRNA up-regulation in ipsilateral L4 and L5 DRGs. Furthermore, post-treatment with the decoy ODNs significantly attenuated SNL-induced tactile allodynia. This study suggested that decoy ODNs targeting the Bdnf exon I might provide a novel analgesic strategy for the treatment of neuropathic pain. (C) 2011 Elsevier Inc. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.03.137

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  • Cumulative epigenetic abnormalities in host genes with viral and microbial infection during initiation and progression of malignant lymphoma/leukemia 国際誌

    Takashi Oka, Hiaki Sato, Mamoru Ouchida, Atae Utsunomiya, Tadashi Yoshino

    Cancers   3 ( 1 )   568 - 581   2011年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Although cancers have been thought to be predominantly driven by acquired genetic changes, it is becoming clear that microenvironment-mediated epigenetic alterations play important roles. Aberrant promoter hypermethylation is a prevalent phenomenon in human cancers as well as malignant lymphoma/leukemia. Tumor suppressor genes become frequent targets of aberrant hypermethylation in the course of gene-silencing due to the increased and deregulated DNA methyltransferases (DNMTs). The purpose of this article is to review the current status of knowledge about the contribution of cumulative epigenetic abnormalities of the host genes after microbial and virus infection to the crisis and progression of malignant lymphoma/leukemia. In addition, the relevance of this knowledge to malignant lymphoma/leukemia assessment, prevention and early detection will be discussed. © 2011 by the authors
    licensee MDPI, Basel, Switzerland.

    DOI: 10.3390/cancers3010568

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  • Elevated oxidative stress is associated with ventricular fibrillation episodes in patients with Brugada-type electrocardiogram without SCN5A mutation

    Masamichi Tanaka, Kazufumi Nakamura, Kengo Fukushima Kusano, Hiroshi Morita, Keiko Ohta-Ogo, Daiji Miura, Aya Miura, Koji Nakagawa, Takeshi Tada, Masato Murakami, Nobuhiro Nishii, Satoshi Nagase, Yoshiki Hata, Kunihisa Kohno, Mamoru Ouchida, Kenji Shimizu, Chikao Yutani, Tohru Ohe, Hiroshi Ito

    Cardiovascular Pathology   20 ( 1 )   e37 - e42   2011年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Background: Brugada syndrome is a disease known to cause ventricular fibrillation with a structurally normal heart and is linked to SCN5A gene mutation. However, the mechanism by which ventricular fibrillation develops in cases of Brugada-type electrocardiogram without SCN5A mutation has remained unclear. Recently, oxidative stress has been implicated in the pathophysiology of cardiac arrhythmia. We also investigated oxidative stress levels in the myocardia of patients with Brugada-type electrocardiogram. Methods: Endomyocardial biopsy samples were obtained from 68 patients with Brugada-type electrocardiogram (66 males and two females). We performed histological and immunohistochemical analyses for CD45, CD68, and 4-hydroxy-2-nonenal-modified protein, which is a major lipid peroxidation product. Results: SCN5A mutation was detected in 14 patients. Ventricular fibrillation was documented in three patients with SCN5A mutation and in 11 without SCN5A mutation. In patients with SCN5A mutation, 4-hydroxy-2-nonenal-modified protein-positive area was not significantly different between the documented ventricular fibrillation (VF) group (VF+ group) and the group without documented VF (VF- group). However, in patients without SCN5A, the area was significantly larger in the VF+ group than that in the VF- group (P&lt
    .05). All other parameters (fibrosis area, CD45, and CD68) were not different between the VF+ and VF- group in both SCN5A+ and SCN5A- patients. Conclusion: Oxidative stress is elevated in the myocardium of patients with Brugada-type electrocardiogram who have VF episodes and do not have SCN5A gene mutations. Oxidative stress may be associated with the occurrence of VF in patients with Brugada-type electrocardiogram without SCN5A mutation. © 2011 Elsevier Inc. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.carpath.2010.02.002

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  • Cumulative kinetics of epigenetic abnormalities during initiation and progression of Adult T-cell Leukemia/Lymphoma (ATLL).

    Oka T, Sato H, A Al-Kader L, Shinnou Y, Washio K, Takata K, Murakami I, Utsunomiya A, Ouchida M, Takahashi K, Yoshino T

    Retrovirology   8 ( Suppl 1 )   195 - 195   2011年

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  • Electrophysiological properties of variant voltage-gated calcium channels in patients with epilepsy

    Iori Ohmori, Mamoru Ouchida, Haijiao Wang, Yuichiro Kitagawa, Hiroyuki Michiue, Teiichi Nishiki, Hideki Matsui

    NEUROSCIENCE RESEARCH   71   E294 - E294   2011年

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    記述言語:英語   出版者・発行元:ELSEVIER IRELAND LTD  

    DOI: 10.1016/j.neures.2011.07.1284

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  • Genetic seizure susceptibility underlying acute encephalopathies in childhood 国際誌

    Katsuhiro Kobayashi, Mamoru Ouchida, Akihisa Okumura, Yoshihiro Maegaki, Itsuko Nishiyama, Hideki Matsui, Yoko Ohtsuka, Iori Ohmori

    EPILEPSY RESEARCH   91 ( 2-3 )   143 - 152   2010年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ELSEVIER SCIENCE BV  

    We herein investigated risk factors of pediatric acute encephalopathy (AE) regarding the hitherto uncharacterized genetic background of seizure susceptibility underlying the pathogenesis of AE. The study included 15 patients with a history of various types of AE in childhood. We undertook the mutational analysis of the neuronal sodium channel alpha 1 subunit (SCN1A) gene which is the most representative gene for hyperthermia-induced seizure susceptibility.
    Six patients (40%) had a positive family history of seizures or AE, especially febrile seizures, in first- or second-degree relatives. The SCN1A-R1575C mutation was detected in a patient with a history of acute encephalitis with refractory, repetitive partial seizures (AERRPS) and also in the patient's apparently healthy father.
    In the present study, dense familial seizure predisposition was present in the patients with AE. Although the presence of seizure susceptibility alone is insufficient to cause AE, it can exacerbate seizures and the subsequent development of inflammatory reactions in the brain when environmental factors are included. Genetic seizure susceptibility may contribute to some types of AE in childhood. Crown Copyright (C) 2010 Published by Elsevier B.V. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2010.07.005

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  • A Missense Mutation of the Gene Encoding Voltage-Dependent Sodium Channel (Na(v)1.1) Confers Susceptibility to Febrile Seizures in Rats 国際誌

    Tomoji Mashimo, Iori Ohmori, Mamoru Ouchida, Yukihiro Ohno, Toshiko Tsurumi, Takafumi Miki, Minoru Wakamori, Shizuka Ishihara, Takashi Yoshida, Akiko Takizawa, Megumi Kato, Masumi Hirabayashi, Masashi Sasa, Yasuo Mori, Tadao Serikawa

    JOURNAL OF NEUROSCIENCE   30 ( 16 )   5744 - 5753   2010年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:SOC NEUROSCIENCE  

    Although febrile seizures (FSs) are the most common convulsive syndrome in infants and childhood, the etiology of FSs has remained unclarified. Several missense mutations of the Na(v)1.1 channel (SCN1A), which alter channel properties, have been reported in a familial syndrome of GEFS+ (generalized epilepsy with febrile seizures plus). Here, we generated Scn1a-targeted rats carrying a missense mutation (N1417H) in the third pore region of the sodium channel by gene-driven ENU (N-ethyl-N-nitrosourea) mutagenesis. Despite their normal appearance under ordinary circumstances, Scn1a mutant rats exhibited remarkably high susceptibility to hyperthermia-induced seizures, which involve generalized clonic and/or tonic-clonic convulsions with paroxysmal epileptiform discharges. Whole-cell patch-clamp recordings from HEK cells expressing N1417H mutant channels and from hippocampal GABAergic interneurons of N1417H mutant rats revealed a significant shift of the inactivation curve in the hyperpolarizing direction. In addition, clamp recordings clearly showed the reduction in action potential amplitude in the hippocampal interneurons of these rats. These findings suggest that a missense mutation (N1417H) of the Na(v)1.1 channel confers susceptibility to FS and the impaired biophysical properties of inhibitory GABAergic neurons underlie one of the mechanisms of FS.

    DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3360-09.2010

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  • Identification of novel direct targets of miR-19a in MCF-7 breast cancer cells

    Hirotaka Kanzaki, Mamoru Ouchida, Sachio Ito, Seiji Tamaru, Hiroko Hanafusa, Yoshimi Jitsumori, Takashi Oka, Kenji Shimizu

    CANCER RESEARCH   70   2010年4月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:AMER ASSOC CANCER RESEARCH  

    DOI: 10.1158/1538-7445.AM10-LB-246

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  • Missense polymorphisms of PTPRJ and PTPN13 genes affect susceptibility to a variety of human cancers 国際誌

    Yuichiro Mita, Yukiko Yasuda, Akiko Sakai, Hiromasa Yamamoto, Shinichi Toyooka, Mehmet Gunduz, Shunsuke Tanabe, Yoshio Naomoto, Mamoru Ouchida, Kenji Shimizu

    JOURNAL OF CANCER RESEARCH AND CLINICAL ONCOLOGY   136 ( 2 )   249 - 259   2010年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:SPRINGER  

    We investigated the association between incidence of various cancers and four single nucleotide polymorphisms (SNPs), two each in two protein tyrosine phosphatase (PTP) genes, PTPRJ and PTPN13, by a case-control study conducted in Japan.
    The study samples comprised 819 cancer-free controls and 569 cancer cases including lung, head and neck, colorectal, and esophageal cancers.
    Compared with the major homozygotes at the Arg326Gln SNP in PTPRJ, a likely homologue of the mouse SCC1 (susceptible to colon cancer), Arg/Gln or Gln/Gln genotypes exhibited an increased colorectal cancer risk with adjusted odds ratios (aOR) of 1.71 (P = 0.021) and 3.74 (P = 4.14 x 10(-4)), respectively. Increased risks were observed with one or more of the combination genotypes of Gln276Pro and Arg326Gln in PTPRJ for most cancer types (aOR range 10.13-55.08, Bonferroni-corrected P = 0.0454-7.20 x 10(-9)). In the PTPN13, major homozygotes of Ile1522Met showed an increased risk for lung squamous cell carcinomas (aOR 1.86), compared to the heterozygotes. Increased risks were observed with at least one of the combination genotypes of the two SNPs, Ile1522Met and Tyr2081Asp, for all but esophageal cancer examined (aOR 3.36-13.75), compared with double heterozygotes. Moreover, these high risks were seen also when all cancer cases were combined (aOR 1.81-6.84).
    PTPRJ and PTPN13 SNPs were found to influence susceptibility to a wide spectrum of cancers. Because allelic frequencies of these SNPs are relatively common in many ethnic groups, these findings are worthy of further study.

    DOI: 10.1007/s00432-009-0656-7

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  • Frequent methylation of RASSF1A in synovial sarcoma and the anti-tumor effects of 5-aza-2'-deoxycytidine against synovial sarcoma cell lines 国際誌

    Kunihiko Numoto, Aki Yoshida, Shinsuke Sugihara, Toshiyuki Kunisada, Yuki Morimoto, Yasushi Yoneda, Yasuko Fujita, Keiichiro Nishida, Mamoru Ouchida, Toshifumi Ozaki

    JOURNAL OF CANCER RESEARCH AND CLINICAL ONCOLOGY   136 ( 1 )   17 - 25   2010年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:SPRINGER  

    In this study, the methylation status of RASSF1A in synovial sarcomas and the effect of de-methylation on synovial sarcoma were examined.
    The methylation status in 74 soft tissue sarcomas (STSs) including 21 synovial sarcomas was determined by methylation specific PCR. The effect of the de-methylating agent 5-aza-2'-deoxycytidine (5-Aza-dC) on synovial sarcoma was examined using synovial sarcoma cell lines (SYO-1 and HS-SY-II).
    RASSF1A methylation was observed in 10 (47.6%) of 21 synovial sarcomas and in 10 (18.9%) of 53 the other STSs (P = 0.0295). De-methylation of the cells by treatment with 5-Aza-dC induced re-expression of RASSF1A and growth suppression of the cells. The calculated IC50 of 5-Aza-dC against the SYO-1 and the HS-SY-II cells were 0.9 and 1.3 mu M (96 h), respectively. With twice weekly administration of 1 or 10 mg/kg 5-Aza-dC, the growth of the mouse xenograft tumors of SYO-1 was significantly suppressed in comparison to the controls (P < 0.01).
    This is the first report showing the anti-tumor effect of 5-Aza-dC on synovial sarcoma. 5-Aza-dC is suggested to have a good therapeutic potential against synovial sarcoma.

    DOI: 10.1007/s00432-009-0632-2

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  • Multi-Step Aberrant CpG Island Hyper-Methylation Is Associated with the Progression of Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma 国際誌

    Hiaki Sato, Takashi Oka, Yoko Shinnou, Takami Kondo, Kana Washio, Masayuki Takano, Katsuyoshi Takata, Toshiaki Morito, Xingang Huang, Maiko Tamura, Yuta Kitamura, Nobuya Ohara, Mamoru Ouchida, Koichi Ohshima, Kenji Shimizu, Mitsune Tanimoto, Kiyoshi Takahashi, Masao Matsuoka, Atae Utsunomiya, Tadashi Yoshino

    AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY   176 ( 1 )   402 - 415   2010年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER SOC INVESTIGATIVE PATHOLOGY, INC  

    Aberrant CpG island methylation contributes to the pathogenesis of various malignancies. However, little is known about the association of epigenetic abnormalities with multistep tumorigenic events in adult T cell leukemia/lymphoma (ATLL). To determine whether epigenetic abnormalities induce the progression of ATLL, we analyzed the methylation profiles of the SHP1, p15, p16, p73, HCAD, DAPK, hMLH-1, and MGMT genes by methylation specific PCR assay in 65 cases with ATLL patients. The number of CpG island methylated genes increased with disease progression and aberrant hypermethylation in specific genes was detected even in HTLV-1 carriers and correlated with progression to ATLL. The CpG island methylator phenotype (CIMP) was observed most frequently in lymphoma type ATLL and was also closely associated with the progression and crisis of ATLL. The high number of methylated genes and increase of CIMP incidence were shown to be unfavorable prognostic factors and correlated with a shorter overall survival by Kaplan-Meyer analysis. The present findings strongly suggest that the multistep accumulation of aberrant CpG methylation in specific target genes and the presence of CIMP are deeply involved in the crisis, progression, and prognosis of ATLL, as well as indicate the value of CpG methylation and CIMP for new diagnostic and prognostic biomarkers. (Am J Pathol 2010, 176:402-415; DOI: 10.2353/ajpath.2010.090236)

    DOI: 10.2353/ajpath.2010.090236

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  • Multi-step accumulation of aberrant CpG island hypermethylation during progression of lymphoma/leukemia

    Takashi Oka, Takami Kondo, Hiaki Sato, Yoko Nakatani, Kana Washio, Ichiro Murakami, Nobuya Ohara, Kiyoshi Takahashi, Mamoru Ouchida, Mitsune Tanimoto, Tadashi Yoshino

    International Journal of Molecular Medicine   26 ( Sup1 )   S44 - S44   2010年

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    記述言語:英語  

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  • REIC/Dkk-3 stable transfection reduces the malignant phenotype of mouse prostate cancer RM9 cells 国際誌

    Jie Chen, Masami Watanabe, Peng Huang, Masakiyo Sakaguchi, Kazuhiko Ochiai, Yasutomo Nasu, Mamoru Ouchida, Nam-Ho Huh, Kenji Shimizu, Yuji Kashiwakura, Haruki Kaku, Hiromi Kumon

    INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE   24 ( 6 )   789 - 794   2009年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:SPANDIDOS PUBL LTD  

    The reduced expression in immortalized cells (REIC)/Dickkopf (Dkk)-3. a member of the Dkk gene family, is a tumor suppressor in a broad range of cancers. REIC/Dkk-3 transfected stable clones of mouse prostate cancer RM9 cells (RM9-REIC) and the empty vector-transfected control clone cells (RM9-EV) were established. Clones were used to evaluate the anti-cancer effects and a proteomics analysis of REIC/Dkk-3 continuous expression was performed. The RM9-REIC cells show a feeble appearance and the cell membrane shows irregular buds known as blebs. In vitro cell proliferation was significantly suppressed in RM9-REIC clones in comparison to the control. The apoptosis assay was done under standard culture conditions and RM9-REIC showed a higher incidence of apoptosis. The RM9-EV and RM9-REIC cells were orthotopically implanted into a C57BL/6 mouse prostate. After 2 weeks, the tumor growth was significantly inhibited in RM9-REIC cells in comparison to the control. Two-dimensional gel electrophoresis was used to examine the modification of protein expression by the gene transfection. The analysis with mass spectrometry disclosed that expression of peroxiredoxin-l, GST-P1. transgelin-2, MRP-L12, ARD, GRP78 and Sorcin were increased and eEF1A-1 and cyclophilin-40 protein were decreased in RM9-REIC cells. Therefore, REIC/Dkk-3 stable transfectants show a reduction of malignancy in mouse prostate cancer RM9 cells in vitro and in vivo. The result of the proteomics analysis might provide important clues to clarify the anti-cancer molecular mechanism of REIC/Dkk-3 gene transfer.

    DOI: 10.3892/ijmm_00000293

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  • Accumulation of aberrant CpG hypermethylation by Helicobacter pylori infection promotes development and progression of gastric MALT lymphoma 国際誌

    Takami Kondo, Takashi Oka, Hiaki Sato, Yoko Shinnou, Kana Washio, Masayuki Takano, Toshiaki Morito, Katsuyoshi Takata, Nobuya Ohara, Mamoru Ouchida, Kenji Shimizu, Tadashi Yoshino

    INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY   35 ( 3 )   547 - 557   2009年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:SPANDIDOS PUBL LTD  

    Aberrant DNA hypermethylation is an important mechanism for the inactivation of tumor-related genes in human tumors. Gastric mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphomas arise from Helicobacter pylori-associated chronic gastritis: most patients are H. pylori-positive and eradication therapy is highly effective. In the present study, we used methylation-specific PCR to analyze the DNA methylation status of 11 tumor-related genes (Kip2, p16, hMLH-1, p15, p73, MGMT, DAPK, MINT1, MINT2, MINT31 and HCAD) in 21 specimens of MALT lymphoma, 5 specimens of MALT lymphoma with large cell component (high-grade MALT lymphoma), 15 specimens of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), 8 specimens of complete remission of MALT lymphoma after eradication therapy, 5 specimens with no evidence of malignancy and PBMCs from 10 healthy donors. The average number of methylated genes was significantly greater in gastric lymphomas as compared to normal controls (P<0.001). The CpG island methylator phenotype (CIMP) was observed in 93.3% (14/15) of DLBCLs, 100% (5/5) of high-grade MALT lymphomas and 61.9% (13/21) of MALT lymphomas; in contrast, CIMP was not found in the control group (0%). The average number of methylated genes and the CIMP incidence significantly increased with H. pylori infection. Furthermore, aberrant CpG methylation of specific genes, such as p16, MGMT and MINT31, was consistently associated with H. pylori infection. These findings strongly suggest that H. pylori infection causes the aberrant DNA hypermethylation of specific genes and induces CIMP, which is an important epigenetic mechanism for the development and progression of gastric MALT lymphoma; additionally, our findings provide new epigenetic markers.

    DOI: 10.3892/ijo_00000366

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  • Identification of novel target proteins for miR-17-92 cluster by proteomic analysis

    Hirotaka Kanzaki, Mamoru Ouchida, Sachio Ito, Seiji Tamaru, Hiroko Hanafusa, Kenji Shimizu

    CANCER RESEARCH   69   2009年5月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:AMER ASSOC CANCER RESEARCH  

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  • MET gene amplification or EGFR mutation activate MET in lung cancers untreated with EGFR tyrosine kinase inhibitors 国際誌

    Takafumi Kubo, Hiromasa Yamamoto, William W. Lockwood, Ilse Valencia, Junichi Sob, Michael Peyton, Masaru Jida, Hiroki Otani, Tetsuva Fujii, Mamoru Ouchida, Nagio Takigawa, Katsuyuki Kiura, Kenji Shimizu, Hiroshi Date, John D. Minna, Marileila Varella-Garcia, Wan L. Lam, Adi F. Gazdar, Shinichi Toyooka

    INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER   124 ( 8 )   1778 - 1784   2009年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:WILEY-LISS  

    We analyzed MET protein and copy number in NSCLC with or without EGFR mutations untreated with EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs). MET copy number was examined in 28 NSCLC and 4 human bronchial epithelial cell lines (HBEC) and 100 primary tumors using quantitative real-time PCR. Positive results were confirmed by array comparative genomic hybridization and fluorescence in-situ hybridization. Total and phospho-MET protein expression was determined in 24 NSCLC and 2 HBEC cell lines using Western blot. EGFR mutations were examined for exon 19 deletions, T790M, and L858R. Knockdown of EGFR with siRNA was performed to examine the relation between EGFR and MET activation. High-level MET amplification was observed in 3 of 28 NSCLC cell lines and in 2 of 100 primary lung tumors that had not been treated with EGFR-TKIs. MET protein was highly expressed and phosphorylated in all the 3 cell lines with high MET amplification. In contrast, 6 NSCLC cell lines showed phosphoMET among 21 NSCLC cell lines without MET amplification (p = 0.042). Furthermore, those 6 cell lines harboring phospho-MET expression without MET amplification were all EGFR mutant (p = 0.0039). siRNA-mediated knockdown of EGFR abolished phospho-MET expression in examined 3 EGFR mutant cell lines of which MET gene copy number was not amplified. By contrast, phospho-MET expression in 2 cell lines with amplified MET gene was not down-regulated by knockdown of EGFR. Our results indicated that MET amplification was present in untreated NSCLC and EGFR mutation or MET amplification activated MET protein in NSCLC. (C) 2008 Wiley-Liss. Inc.

    DOI: 10.1002/ijc.24150

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  • Hyperthermia-induced seizure-susceptible rats: a novel model of febrile seizures

    Tomoji Mashimo, Iori Ohmori, Mamoru Ouchida, Yukihiro Ohno, Toshiko Tsurumi, Takafumi Miki, Minoru Wakamori, Yasuo Mori, Tadao Serikawa

    NEUROSCIENCE RESEARCH   65   S47 - S47   2009年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ELSEVIER IRELAND LTD  

    DOI: 10.1016/j.neures.2009.09.084

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  • REIC/Dkk-3 in normal fibroblasts suppresses tumor growth via induction of interleukin-7.

    Chen J, Watanabe M, Huang P, Sakaguchi M, Ochiai K, Nasu Y, Ouchida M, Huh NH, Shimizu K, Kashiwakura Y, Kaku H, Kumon H

    Int J Mol Med   24 ( 6 )   789 - 794   2009年

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  • Ca(v)2.1 DYSFUNCTION MAY BE A GENETIC MODIFIER OF SEVERE MYOCLONIC EPILEPSY IN INFANCY

    Iori Ohmori, Mamoru Ouchida, Takafumi Miki, Nobuyoshi Mimaki, Shigeki Kiyonaka, Teiichi Nishiki, Kazuhito Tomizawa, Yasuo Mori, Hideki Matsui

    JOURNAL OF PHYSIOLOGICAL SCIENCES   59   515 - 515   2009年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:SPRINGER TOKYO  

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  • A CACNB4 mutation shows that altered Ca(v)2.1 function may be a genetic modifier of severe myoclonic epilepsy in infancy 国際誌

    Iori Ohmori, Mamoru Ouchida, Takafumi Miki, Nobuyoshi Mimaki, Shigeki Kiyonaka, Teiichi Nishiki, Kazuhito Tomizawa, Yasuo Mori, Hideki Matsui

    NEUROBIOLOGY OF DISEASE   32 ( 3 )   349 - 354   2008年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ACADEMIC PRESS INC ELSEVIER SCIENCE  

    Mutations of SCN1A, encoding the voltage-gated sodium channel alpha l subunit, represent the most frequent genetic cause of severe myoclonic epilepsy in infancy (SMEI). The purpose of this study was to determine if mutations in other seizure susceptibility genes are also present and could modify the disease severity. All coding exons of SCN1B, GABRG2, and CACNB4 genes were screened for mutations in 38 SCN1A-mutation-positive SMEI probands. We identified one proband who was heterozygous for a de novo SCN1A nonsense mutation (R568X) and another missense mutation (R468Q) of the CACNB4 gene. The latter mutation was inherited from his father who had a history of febrile seizures. An electrophysiological analysis of heterologous expression system exhibited that R468Q-CACNB4 showed greater Ba(2+) current density compared with the wild-type CACNB4. The greater Ca(v)2.1 currents caused by the R468Q-CACNB4 mutation may increase the neurotransmitter release in the excitatory neurons under the condition of insufficient inhibitory neurons caused primarily by the SCN1A mutation. (C) 2008 Elsevier Inc. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.nbd.2008.07.017

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  • PROTEOMICS-BASED ANALYSIS OF INVASION-RELATED PROTEINS IN MALIGNANT GLIOMAS

    T. Maruo, T. Ichikawa, H. Kanzaki, M. Onishi, S. Inoue, K. Yoshida, H. Kambara, M. Ouchida, K. Shimizu, I. Date

    NEURO-ONCOLOGY   10 ( 6 )   1143 - 1143   2008年12月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:DUKE UNIV PRESS  

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  • Novel SCN5A Mutations and SNP in Patients with Brugada Syndrome

    Kazufumi Nakamura, Daiji Miura, Kaoru Kobayashi, Mamoru Ouchida, Kenji Shimizu, Iori Ohmori, Nobuhiro Nishii, Satoshi Nagase, Hiroshi Morita, Yoshiki Hata, Takefumi Oka, Kengo Kusano, Tohru Ohe

    CIRCULATION   118 ( 18 )   S981 - S981   2008年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS  

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  • The allelic distribution of a single nucleotide polymorphism in the PDCD5 gene locus of Japanese non-small cell lung cancer patients. 査読

    Nanba K, Toyooka S, Soh J, Tsukuda K, Yamamoto H, Sakai A, Ouchida M, Kobayashi N, Matsuo K, Koide N, Kusaka K, Shimizu K, Date H

    Molecular medicine reports   1   667 - 671   2008年9月

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    出版者・発行元:5  

    DOI: 10.3892/mmr_00000010

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  • Single nucleotide polymorphism in reuced folate carrier-1 gene and methyleneterathydrofolate reductase gene in patients with osteosarcoma

    Y. Morimoto, A. Yoshida, M. Ouchida, T. Kunisada, K. Shimizu, T. Ozaki

    EJC SUPPLEMENTS   6 ( 9 )   117 - 118   2008年7月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:PERGAMON-ELSEVIER SCIENCE LTD  

    DOI: 10.1016/S1359-6349(08)71621-5

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  • A screening test for the prediction of Dravet syndrome before one year of age 国際誌

    Junri Hattori, Mamoru Ouchida, Junko Ono, Susumu Miyake, Satoshi Maniwa, Nobuyoshi Mimaki, Yoko Ohtsuka, Iori Ohmori

    EPILEPSIA   49 ( 4 )   626 - 633   2008年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:WILEY  

    Purpose: Our aim was to develop a screening test to predict Dravet syndrome before the first birthday based on the clinical characteristics of infants and the SCN1A mutation analysis.
    Methods: Ninety-six patients who experienced febrile seizures before the age of one were enrolled. The patients were divided into two groups-the Dravet syndrome group (n = 46) and the non-Dravet syndrome group (n = 50). We compared the clinical characteristics before one year of age of the two groups. We analyzed all coding exons of the SCN1A gene by the direct sequencing method. Scores from 0 to 3 were assigned to each risk factor based on the odds ratio and p-value.
    Results: An age of onset of febrile seizure <= 7 months, a total number of seizures >= 5, and prolonged seizures lasting more than 10 min. were regarded as significant risk factors for Dravet syndrome. Other factors highly predictive of this syndrome were hemiconvulsions, partial seizures, myoclonic seizures, and hot water-induced seizures. A total clinical score of six or above was the cutoff value indicating a high risk of Dravet syndrome. SCN1A missense and truncated mutations were detected significantly more often in the Dravet syndrome group than in the non-Dravet syndrome group.
    Discussion: This simple screening test was designed to be used by general pediatricians. It could help to predict Dravet syndrome before one year of age. If the sum of the clinical risk score is >= 6, then the performance of an SCN1A mutation analysis is recommended.

    DOI: 10.1111/j.1528-1167.2007.01475.x

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  • Rasmussen encephalitis associated with SCN1A mutation 国際誌

    Iori Ohmori, Mamoru Ouchida, Katsuhiro Kobayashi, Yoshimi Jitsumori, Takushi Inoue, Kenji Shimizu, Hideki Matsui, Yoko Ohtsuka, Yoshihiro Maegaki

    EPILEPSIA   49 ( 3 )   521 - 526   2008年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:BLACKWELL PUBLISHING  

    Mutations in the SCN1A gene, encoding the neuronal voltage-gated sodium channel alpha 1 subunit, cause SMEI, GEFS+, and related epileptic syndromes. We herein report the R1575C-SCN1A mutation identified in a patient with Rasmussen encephalitis. R1575C were constructed in a recombinant human SCN1A and then heterologously expressed in HEK293 cells along with the human beta 1 and beta 2 sodium channel accessory subunits. Whole-cell patch-clamp recording was used to define biophysical properties. The R1575C channels exhibited increased channel availability and an increased persistent sodium current in comparison to the wild-type. These defects of electrophysiological properties can result in neuronal hyperexitability. The seizure susceptibility allele may influence the pathogenesis of Rasmussen encephalitis in this case.

    DOI: 10.1111/j.1528-1167.2007.01411.x

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  • The association between RAD18 Arg302Gln polymorphism and the risk of human non-small-cell lung cancer 国際誌

    Hirotaka Kanzaki, Mamoru Ouchida, Hiroko Hanafusa, Hiromasa Yamamoto, Hiromitsu Suzuki, Masaaki Yano, Motoi Aoe, Kazue Imai, Hiroshi Date, Kei Nakachi, Kenji Shimizu

    JOURNAL OF CANCER RESEARCH AND CLINICAL ONCOLOGY   134 ( 2 )   211 - 217   2008年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:SPRINGER  

    Purpose The repair enzyme RAD18 plays a key role in the post-replication repair process in various organisms from yeast to human, and the molecular function of the RAD18 protein has been elucidated. Single nucleotide polymorphism (SNP) of arginine (Arg, CGA) or glutamine (Gln, CAA) at codon 302 is known on RAD18; however, the association between the SNP and the risk of any human cancers including non-small-cell lung cancer (NSCLC) has not been reported. We therefore investigated the relationship between the polymorphism and the development and progression of human NSCLC.
    Methods The study population included 159 patients with NSCLC and 200 healthy controls. The SNP was genotyped by polymerase chain reaction with the confronting two-pair primer (PCR-CTPP) assay. Genotype frequencies were compared between patients and controls, and the association of genotypes with clinicopathological parameters was also studied.
    Results The Gln/Gln genotype was significantly more frequent in NSCLC patients (20.7%) than in healthy controls (11.5%)(P = 0.003). The increased risk was detected in NSCLC patients with the Gln/Gln genotype [Odds ratio (OR) = 2.63, 95% confidence interval (CI)=1.38-4.98]. As to the relationship of the SNP with clinicopathological parameters of NSCLC, significantly higher risks were detected in lung squamous cell carcinoma (LSC) (OR = 4.40, 95% CI = 1.60-12.1).
    Conclusions Our results suggested that Gln/Gln genotype of the RAD18 SNP has the increased risk of NSCLC, especially of LSC. This is the first report to provide evidence for an association between the RAD18 Arg302Gln polymorphism and human NSCLC risk.

    DOI: 10.1007/s00432-007-0272-3

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  • Decreased expression of the SIN3A gene, a candidate tumor suppressor located at the prevalent allelic loss region 15q23 in non-small cell lung cancer 国際誌

    Hiromitsu Suzuki, Mamoru Ouchida, Hiromasa Yamamoto, Masaaki Yano, Shinichi Toyooka, Motoi Aoe, Nobuyoshi Shimizu, Hiroshi Date, Kenji Shimizu

    LUNG CANCER   59 ( 1 )   24 - 31   2008年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ELSEVIER IRELAND LTD  

    To identify the tumor suppressor genes (TSG) associated with non-small cell lung cancers (NSCLC), we performed the loss of heterozygosity (LOH) analysis in NSCLC samples from 66 patients. We focused on the novel hot spot region on 15q14-24 with eight polymorphic microsatellite markers. Frequent allelic toss was detected in 33 of 48 informative cases (69%) at D15S984 on 15q23. We defined the fine map on the region and identified the SlN3A gene as a candidate TSG. The SIN3A gene product is a component of the histone deacetylase (HDAC) complex and plays essential rotes in early embryonic development and the proliferation and survival. of a variety of cells through the repression of diverse signaling pathways. Our expression analysis revealed more frequent down-regulation of the SIN3A mRNA in 19 of 31 cases (61%) of NSCLCs in comparison to those of other flanking genes (16-42%), albeit the correlation of the decreased expression with the LOH did not attain statistic significance. These results suggest that the attenuated function of SIN3A due to a decreased level of expression may result in epigenetic de-regulation of growth-related genes through histone acetylation, which leads to the tumorigenesis of tung cancer cells. To our knowledge, this is the first evidence of the down-regulation of the SlN3A gene in human cancer. (c) 2007 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.lungcan.2007.08.002

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  • Increased DOI-induced wet-dog shakes in adrenocorticotropic hormone-treated rats are not affected by chronic imipramine treatment: Possible involvement of enhanced 5-HT2A-receptor expression in the frontal cortex

    Yoshihisa Kitamura, Kazuhiko Shibata, Kozue Akiyama, Shizue Kirnoto, Yoshika Fujitani, Kouhei Kitagawa, Hirotaka Kanzaki, Mamoru Ouchida, Kenji Shimizu, Hiromu Kawasaki, Toshiaki Sendo, Yutaka Gomita

    JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES   106 ( 1 )   100 - 106   2008年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:JAPANESE PHARMACOLOGICAL SOC  

    We examined the influence of imipramine, a traditional tricyclic antidepressant, on the binding to serotonin (5-HT)(2) receptors and levels of 5-HT2A-receptor mRNA in the frontal cortex of rats treated with adrenocorticotropic hormone (ACTH). Chronic treatment with ACTH significantly increased the binding of [H-3]-ketanserin to 5-HT2 receptors and the expression of 5-HT2A-receptor mRNA in the frontal cortex. However, it did not alter the concentration of 5-HT or 5-hydroxyindole acetic acid. The effect of chronic ACTH treatment on 5-HT2 receptor and 5-HT2A-receptor mRNA levels was not altered by the chronic administration of imipramine. Also, imipramine did not affect the hyperfunction of 5-HT2A receptors caused by chronic ACTH treatment. These findings suggest that chronic treatment with ACTH acts to increase 5-HT2A-receptor synthesis through increased gene transcription, without modulating presynaptic serotonergic neurotransmission.

    DOI: 10.1254/jphs.FP0071615

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  • Single nucleotide polymorphism in the RAD18 gene and risk of colorectal cancer in the Japanese population 国際誌

    Hirotaka Kanzaki, Mamoru Ouchida, Hiroko Hanafusa, Akiko Sakai, Hiromasa Yamamoto, Hiromitsu Suzuki, Masaaki Yano, Motoi Aoe, Kazue Imai, Hiroshi Date, Kei Nakachi, Kenji Shimizu

    ONCOLOGY REPORTS   18 ( 5 )   1171 - 1175   2007年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PROFESSOR D A SPANDIDOS  

    The RAD18 gene, located on the human chromosome 3p24-p25, plays a crucial role in post-replication repair (PRR) in various organisms from yeast to humans. In the human RAD18 gene, one coding single nucleotide polymorphism (SNP) at codon 302, encoding either arginine (Arg, CGA) or glutamine (Gln, CAA), was reported. Although the molecular function of the RAD18 protein came to be elucidated, the association between the RAD18 Arg302Gln polymorphism and the risk of human cancer development was not examined. Therefore, we investigated the relationship between the polymorphism and the development of human primary colorectal cancer (CRC). The Arg302Gln polymorphism in 100 patients with CRC and 200 healthy controls were genotyped by the polymerase chain reaction with confronting two-pair primer (PCR-CTPP) assay. The Gln/Gln genotype was significantly more frequent in CRC (18.0%) than in the healthy controls (11.5%) (p=0.046). The increased risk was detected in CRC patients with the Gln/Gln genotype (Odds ratio [OR], 2.10; 95% confidence interval [CI], 1.00 to 4.40). When the relationship of the SNP with clinicopathological parameters of CRC was investigated, particularly in the well-differentiated grade and in the lymph node metastasis (NI) CRC patients, significantly higher risks were detected (OR, 7.00; 95% CI, 1.19-41.1 and OR, 3.71; 95% CI, 1.30-10.6, respectively). These results suggested that the RAD18 Arg302Gln polymorphism is associated with the risk of CRC. This report provides evidence for an association between the RAD18 Arg302Gln polymorphism and human CRC risk.

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  • Epidermal growth factor receptor mutation status and adjuvant chemotherapy with uracil-tegafur for adenocarcinoma of the lung 国際誌

    Hiroshi Suehisa, Shinichi Toyooka, Katsuyuki Hotta, Akiko Uchida, Junichi Soh, Yoshiro Fujiwara, Keitaro Matsuo, Mamoru Ouchida, Minoru Takata, Katsuyuki Kiura, Hiroshi Date

    JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY   25 ( 25 )   3952 - 3957   2007年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER SOC CLINICAL ONCOLOGY  

    Purpose
    Adjuvant chemotherapy with uracil- tegafur has been demonstrated to prolong survival among patients with resected lung adenocarcinomas. Epidermal growth factor receptor ( EGFR) mutations have been reported to be present in lung adenocarcinomas. The present study evaluated whether the EGFR status could be used as a biologic predictor of the outcome of adjuvant chemotherapy with uracil- tegafur.
    Patients and Methods
    The EGFR mutational status of 187 patients with resected lung adenocarcinomas was determined using a polymerase chain reaction - based assay for EGFR exons 19 and 21; the results were then correlated with the effect of adjuvant uracil- tegafur chemotherapy on survival. The antiproliferative effect of fluorouracil ( FU) on adenocarcinoma cell lines with EGFR wild-type or mutant type status was examined by measuring the inhibitory concentrations at 50% ( IC(50)s).
    Results
    Among the 187 patients, 68 received uracil- tegafur as adjuvant chemotherapy, and 119 were not treated with any chemotherapeutic agents. EGFR mutations were present in 79 patients ( 43%). Overall, the adjuvant chemotherapy with uracil- tegafur significantly prolonged survival compared with the control group ( hazard ratio = 0.38; P =.005). The survival benefit of adjuvant chemotherapy with uracil- tegafur was also examined after stratifying the patients according to EGFR mutation status. Adjuvant chemotherapy significantly prolonged survival among patients with EGFR wild- type tumors ( hazard ratio = 0.34; P =.013) but not among patients with EGFR mutant tumors. In an in vitro experiment, the IC(50)s of EGFR mutant cells to FU were higher than those of wild-type cells, indicating that EGFR wild- type cells are more sensitive to FU than mutant cells.
    Conclusion
    EGFR status influenced the effect of adjuvant chemotherapy with uracil- tegafur. Adjuvant chemotherapy could be customized based on EGFR status.

    DOI: 10.1200/JCO.2007.11.8646

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  • T75M-KCNJ2 mutation causing Andersen-Tawil syndrome enhances inward rectification by changing Mg2+ sensitivity 国際誌

    Yoshinori Tani, Daiji Miura, Junko Kurokawa, Kazufumi Nakamura, Mamoru Ouchida, Kenji Shimizu, Tohru Ohe, Tetsushi Furukawa

    JOURNAL OF MOLECULAR AND CELLULAR CARDIOLOGY   43 ( 2 )   187 - 196   2007年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ACADEMIC PRESS LTD- ELSEVIER SCIENCE LTD  

    Andersen-Tawil syndrome (ATS) is a multisystem inherited disease exhibiting periodic paralysis, cardiac arrhythmias, and dysmorphic features. In this study, we characterized the KCNJ2 channels with an ATS mutation (T75M) which is associated with cardiac phenotypes of bidirectional ventricular tachycardia, syncope, and QT(c) prolongation. Confocal imaging of GFP-KCNJ2 fusion proteins showed that the T75M mutation impaired membrane localization of the channel protein, which was restored by co-expression of WT channels with T75M channels. Whole-cell patch-clamp experiments in CHO-K1 cells showed that the T75M mutation produced a loss-of-function of the channel. When both WT and the T75M were co-expressed, the T75M mutation showed dominant-negative effects on inward rectifier K+ current densities, with prominent suppression of outward currents at potentials between 0 mV and + 80 mV over the E-K. Inside-out patch experiments in HEK293T cells revealed that co-expression of WT and the T75M channels enhanced voltage-dependent block of the channels by internal Mg2+, resulting in enhanced inward rectification at potentials 50 mV more positive than the EK. We suggest that the T75M mutation causes dominant-negative suppression of the co-expressed WT KCNJ2 channels. In addition, the T75M mutation caused alteration of gating kinetics of the mutated KCNJ2 channels, i.e., increased sensitivity to intracellular Mg2+ and resultant enhancement of inward rectification. The data presented suggest that the mutation may influence clinical features, but it does not directly show this. (c) 2007 Elsevier Inc. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.yjmcc.2007.05.005

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  • Epigenetically distinct malignant cell population forms lymphoma-involving lesions in acute type adult T cell Leukemia/Lymphoma (ATLL)

    Takashi Oka, Hiaki Sato, Yoko Nakatani, Takami Kondo, Kana Washio, Masayuki Takano, Ichiro Murakami, Nobuya Ohara, Mamoru Ouchida, Koichi Ohshima, Kenji Shimizu, Mitsune Tanimoto, Kiyoshi Takahashi, Atae Utsunomiya, Tadashi Yoshino

    AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROVIRUSES   23 ( 4 )   627 - 628   2007年4月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:MARY ANN LIEBERT INC  

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  • The effect of gefitinib on B-RAF mutant non-small cell lung cancer and transfectants 国際誌

    Shinichi Toyooka, Akiko Uchida, Hisayuki Shigematsu, Junichi Soh, Atsuko Ogino, Minoru Takata, Katsuyuki Kiura, Mamoru Ouchida, Takayuki Kosaka, Motoi Aoe, Tetsuya Mitsudomi, Hiroshi Date

    JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY   2 ( 4 )   321 - 324   2007年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS  

    We previously reported one patient with squamous cell carcinoma of the lung that showed the long-term effect to gefitinib with complete response. In the present report, we examine the epidermal growth factor receptor (EGFR) and K-RAS, HER2, and B-RAF mutations in this patient to find a B-RAF exon 11 mutation, resulting in a substitution of valine by phenylalanine at codon 470 (V470F) as a novel type of B-RAF mutation in human cancers. In addition, the fluorescence in situ hybridization analysis for EGFR showed the high polysomy status. B-RAF is a nonreceptor serine/threonine kinase whose kinase domain has a structure similar to other protein kinases, including EGFR members. Of interest, the B-RAF V470F mutation corresponds to a position similar to the EGFR G719X mutation located on the phosphate binding (P)-loop of EGFR that clamps ATP into the catalytic cleft. This observation suggests that gefitinib may have an anti-cancer effect on B-RAF mutant tumors. Indeed, previous reports demonstrated that H1666 cells harboring B-RAF G465V mutations showed sensitivity to gefitinib, inhibiting phosphorylation of ERK1/2. We examined the effect of gefitinib on transient transfectants of the B-RAF mutant, but no drastic inhibition of ERKI/2 phosphorylation that was one of the downstream molecules of B-RAF was induced by gefitinib.
    In summary, we found a novel B-RAF V470F mutation in lung squamous cell carcinoma that showed response to gefitinib. However. our in vitro investigation did not explain the response observed in this particular patient. Further investigation is necessary to elucidate the mechanism of tumor sensitivity to EGFR tyrosine kinase inhibitors.

    DOI: 10.1097/01.JTO.0000263716.92191.be

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  • Oesophageal squamous cell carcinoma may develop within a background of accumulating DNA methylation in normal and dysplastic mucosa

    T. Ishii, J. Murakami, K. Notohara, H. M. Cullings, H. Sasamoto, T. Kambara, Y. Shirakawa, Y. Naomoto, M. Ouchida, K. Shimizu, N. Tanaka, J. R. Jass, N. Matsubara

    GUT   56 ( 1 )   13 - 19   2007年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:B M J PUBLISHING GROUP  

    Background: Oesophageal squamous cell carcinoma (OSCC) often arises from preceding dysplastic lesions in the oesophageal epithelium. However, the molecular changes occurring in premalignant lesions are not well understood. An epigenetic change is an example of OSCC that may occur within the epithelium.
    Aim: To investigate the methylation status of multiple promoters in cancer-derived DNA, as well as in the background epithelium of OSCC, including dysplastic lesions and non-neoplastic mucosa. The normal epithelium from patients without cancer was also examined. The findings were correlated with the mutational status of p53.
    Patients and methods: 56 patients with advanced OSCC, 21 patients with intraepithelial neoplasia (IEN), 56 patients with a background of non-neoplastic epithelium, adjacent to the OSCC, and 42 normal control epithelia from healthy volunteers were studied. The promoter methylation status of SFRP1, SFRP2, DCC, APC, p16(INK4a), p14(ARF), MINT1, MINT2, MINT31, CACNA1G, COX2, DAPK, hMLH1 and MGMT was examined by methylation-specific single polymerase chain reaction or combined bisulphite restriction analysis. The mutation of p53 by direct sequencing was assessed.
    Results: DNA methylation was observed in OSCC and in its background epithelium. The frequency of CpG island methylation increased from a baseline level in the background non-neoplastic epithelium, through IEN, to advanced OSCC. However, mutations in p53 were almost exclusively observed in IEN and OSCC. More extensive DNA methylation was seen in the neoplastic lesions (OSCC or IEN) having a p53 mutation than in those with wild-type p53.
    Conclusion: DNA methylation is present at low levels in the non-neoplastic oesophageal epithelium and appears to contribute to the progression of the dysplasia-carcinoma sequence in OSCC carcinogenesis.

    DOI: 10.1136/gut.2005.089813

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  • Anti-tumor effect of bisphosphonate (YM529) on non-small cell lung cancer cell lines 国際誌

    Ryuichiro Koshimune, Motoi Aoe, Shinichi Toyooka, Fumikata Hara, Mamoru Ouchida, Masaki Tokumo, Yoshifumi Sano, Hiroshi Date, Nobuyoshi Shimizu

    BMC CANCER   7 ( 8 )   1 - 8   2007年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:BIOMED CENTRAL LTD  

    Background: YM529 is a newly developed nitrogen-containing bisphosphonate ( BP) classified as a third-generation BP that shows a 100-fold greater potency against bone resorption than pamidronate, a second-generation BP. This agent is, therefore expected to be extremely useful clinically for the treatment of osteoporosis and hypercalcemia. Recently, YM529 as well as other third-generation BPs have also been shown to exert anti-tumor effects against various types of cancer cells both in vitro or/and in vivo. In this study, we investigate the anti-tumor effect of YM529 on non-small cell lung cancer (NSCLC).
    Methods: Direct anti-tumor effect of YM529 against 8 NSCLC cell lines ( adenocarcinoma: H23, H1299, NCI-H1819, NCI-H2009, H44, A549, adenosquamous cell carcinoma: NCI-H125, squamous cell carcinoma: NCI-H157) were measured by MTS assay and calculated inhibition concentration 50% (IC50) values. YM529 induced apoptosis of NCI-H1819 was examined by DNA fragmentation of 2% agarose gel electrophoresis and flowcytometric analysis (sub-G(1) method). We examined where YM529 given effect to apoptosis of NSCLC cells in signaling pathway of the mevalonate pathway by western blotting analysis.
    Results: We found that there was direct anti-tumor effect of YM529 on 8 NSCLC cell lines in a dose-dependent manner and their IC50 values were 2.1 to 7.9 mu M and YM529 induced apoptosis and G(1) arrest cell cycle with dose-dependent manner and YM529 caused down regulation of phospholyration of ERK1/2 in signaling pathways of NSCLC cell line (NCI-H1819).
    Conclusion: Our study demonstrate that YM529 showed direct anti-tumor effect on NSCLC cell lines in vitro, which supports the possibility that third-generation BPs including YM529 can be one of therapeutic options for NSCLC.

    DOI: 10.1186/1471-2407-7-8

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  • Loss or down-regulation of HLA class I expression at the allelic level in freshly isolated leukemic blasts 国際誌

    Kozo Masuda, Akio Hiraki, Nobuharu Fujii, Toshiyuki Watanabe, Motoyuki Tanaka, Kosei Matsue, Yoichiro Ogama, Mamoru Ouchida, Kenji Shimizu, Kazuma Ikeda, Mitsune Tanimoto

    CANCER SCIENCE   98 ( 1 )   102 - 108   2007年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:BLACKWELL PUBLISHING  

    Loss or down-regulation of human leukocyte antigen (HLA) class I expression has been demonstrated in a variety of solid tumors. To date, such altered HLA expression has not been studied extensively in freshly isolated leukemic blasts. If it occurs, leukemic cells could escape T-cell surveillance as a consequence. Genotypes of nine leukemic cell lines were determined using a polymerase chain reaction for HLA classes I and II. Cells were also examined for HLA beta 2-microglobulin, and allele-specific HLA protein expression using flow cytometry. Next, 44 samples of freshly isolated leukemic blasts from 43 patients with malignant hematological diseases were examined for allele-specific HLA expression using flow cytometry. Microsatellite analysis was performed to determine heterozygosity in the HLA region on chromosome 6. Genotype analysis for HLA class I together with microsatellite analysis demonstrated loss of HLA haplotype in HL-60 cells. No loss of HLA haplotype was observed in 44 samples of freshly isolated leukemic blasts. As reported previously, flow cytometric analysis rarely demonstrated loss or down-regulation of HLA expression at initial diagnosis (3/39; 7.7%); however, this was evident in two of five cases in relapse (40.0%), which contrasts with previous reports. In one patient with acute leukemia, HLA-A2 cell surface expression was present at initial diagnosis, lost at relapse, and completely restored after 48 h of culture in the presence of interferon-gamma. These results suggest loss of allele-specific HLA expression may be involved in the pathogenesis of relapse in patients with leukemia. The findings should be valuable in designing new strategies for clinical immunotherapy.

    DOI: 10.1111/j.1349-7006.2006.00356.x

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  • SCN1A missense mutation associated with infantile partial epilepsy

    Iori Ohmori, Mamoru Ouchida, Katsuhiro Kobayashi, Yoko Ohtsuka, Kenji Shimizu, Teiichi Nishiki, Kazuhito Tomizawa, Hideki Matsui

    NEUROSCIENCE RESEARCH   58   S187 - S187   2007年

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    記述言語:英語   出版者・発行元:ELSEVIER IRELAND LTD  

    DOI: 10.1016/j.neures.2007.06.824

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  • The role of angiotensin type 2 receptor (AT2R) on nerve growth factor (NGF) induced-reinnervation of perivascular nerves

    Namika Yoshida, ayako Yokomizo, Mitsuhiro Goda, Mamoru Ouchida, Kenji Simizu, Fusako Takayama, Hiromu Kawasaki

    JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES   103   219P - 219P   2007年

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    記述言語:英語   出版者・発行元:JAPANESE PHARMACOLOGICAL SOC  

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  • Highly frequent allelic loss of chromosome 6q16-23 in osteosarcoma: Involvement of cyclin C in osteosarcoma 国際誌

    Norihide Ohata, Sachio Ito, Aki Yoshida, Toshiyuki Kunisada, Kunihiko Numoto, Yoshimi Jitsumori, Hirotaka Kanzaki, Toshifumi Ozaki, Kenji Shimizu, Mamoru Ouchida

    INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE   18 ( 6 )   1153 - 1158   2006年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PROFESSOR D A SPANDIDOS  

    The molecular pathogenesis of osteosarcoma is very complicated and associated with chaotic abnormalities on many chromosomal arms. We analyzed 12 cases of osteosarcomas with comparative genomic hybridization (CGH) to identify chromosomal imbalances, and detected highly frequent chromosomal alterations in chromosome 6q, 8p, 10p and 10q. To define the narrow rearranged region on chromosome 6 with higher resolution, loss of heterozygosity (LOH) analysis was performed with 21 microsatellite markers. Out of 31 cases, 23 cases (74%) showed allelic loss at least with one marker on chromosome 6q. We identified two distinct commonly deleted regions on chromosome 6 using markers D6S1565 located at 6q16 and 6q23MS1 at 6q23. The expression analysis of genes located at the deleted region was performed, and the decreased mRNA expression of the CCNC gene, one of the regulators of cell cycle, was detected. Growth of osteosarcoma cell line was significantly suppressed after the CCNC cDNA transfection. Fine mapping of the deleted region containing a possible tumor suppressor gene and the transfection assay suggest that the CCNC is a candidate tumor suppressor gene.

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  • Multiple splicing variants of Naf1/ABIN-1 transcripts and their alterations in hematopoietic tumors 国際誌

    Yasuhiro Shiote, Mamoru Ouchida, Yoshimi Jitsumori, Yoichiro Ogama, Yoshinobu Matsuo, Fumihiko Ishimaru, Mitsune Tanimoto, Kenji Shimizu

    INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE   18 ( 5 )   917 - 923   2006年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PROFESSOR D A SPANDIDOS  

    Naf1 (Nef-associated factor 1)/TNIP1/ABIN-1 (A20-binding inhibitor of NF-kappa B activation) is a cellular protein that interacts and cooperates with the NF kappa B inhibiting protein A20. It is reported that Naf1 attenuates epidermal growth factor (EGF)/extracellular-signal-regulated kinase2 (ERK2) nuclear signaling. Naf1 also binds to Nef, which plays a key role in acquired immunodeficiency syndrome pathogenesis and HIV-1 virus replication. Naf1 mRNA consists of 18 exons and multiple splice variants have been reported; two isoforms for exon 1, deletion of exon 2 and isoforms a and beta for exon 18. Using specimens from 29 acute myeloid leukemia (AML) patients, we detected a high frequency of allelic loss on DNA at STS marker D5S2014 near the Naf1 gene. We there :ore performed mutation and expression analyses using :leukemia-lymphoma lines and 6 pairs of clinical AML samples. There was no mutation in the Naf1 coding region of any sample. As a result of expression analysis, we identified novel splice variants of the Naf1 gene; deletion of exon 16 (Naf1 alpha 2, Naf1 beta 2), deletion of exon 16 with an insertion (Naf1 alpha 3, Naf1 beta 3) and deletion of exons 16 and 17 (Naf1 alpha 4). Naf1 alpha 3 and beta 3 showed premature termination. In peripheral blood mononucleocytes (PBMNCs) from healthy adults, almost no expression of full-length Naf1 (Naf1(FL)). Naf1 alpha 3 and beta 3 were observed. In contrast, their expression was wear in AML blasts and in the majority of leukemia-lymphoma lines investigated. Naf1 alpha 2 was widely expressed in PBMNCs from healthy adults, AML blasts and cell lines, suggesting it is the main transcript of the Naf1 gene. Luciferase assay revealed that Naf1 alpha 2 had equal NF-kappa B inhibitory effect to that of Naf1(FL), while Naf1 alpha 4 was less effective. In clinical AML patients, the expression of Naf1 alpha 3 was much higher at diagnosis than on remission after chemotherapy, suggesting the possible dominant negative effect of Naf1 alpha 3.

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  • Single nucleotide polymorphism of the AXIN2 gene is preferentially associated with human lung cancer risk in a Japanese population 国際誌

    Hirotaka Kanzaki, Mamoru Ouchida, Hiroko Hanafusa, Masaaki Yano, Hiromitsu Suzuki, Motoi Aoe, Kazue Imai, Nobuyoshi Shimizu, Kei Nakachi, Kenji Shimizu

    INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE   18 ( 2 )   279 - 284   2006年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:SPANDIDOS PUBL LTD  

    The AXIN2 gene, a negative regulator gene of Wnt/beta-catenin signaling, is a putative tumor suppressor gene on human chromosome 17q24. In the genomic locus on which the AXIN2 gene is located, allelic loss and rearrangement were frequently detected in many cancers. An association between human cancer risk and a single nucleotide polymorphism (SNP) at codon 50 of the AXIN2 gene, encoding either proline (CCT) or serine (TCT), remains undefined. We, therefore, investigated the distribution of the SNP at codon 50 in 110 healthy controls and 160 patients with non-small-cell lung cancer, 113 patients with colorectal cancer, and 63 patients with head and neck cancer. We found that the frequency of the homozygous T/T (Ser/Ser) genotype was significantly less in lung cancer patients (5.0%) than in healthy controls (13.6%) (p=0.005). As compared with the C/C (Pro/Pro) genotype of the controls, lung cancer patients with the T/T genotype showed reduced risk of cancer; the adjusted odds ratio (OR) for patients with the homozygous T/T (Ser/Ser) genotype was 0.31 (95% confidence interval (0), 0.12-0.79). The association was particularly strong in lung cancer patients with lung adenocarcinoma (LAD) (adjusted OR, 0.24; 95% Cl, 0.07-0.81), with well-differentiated grade cancer (adjusted OR, 0.12; 95% Cl, 0.01-0.99) and with moderately-differentiated grade cancer (adjusted OR, 0.18; 95% CI, 0.04-0.85). These results suggest that the AXIN2 Pro50Ser SNP is associated with development of lung cancer as a protective SNP, while an association between the AXIN2 SNP and risk of colorectal cancer and of head and neck cancer was not observed. This is the first report to show an association between the AXIN2 SNP and lung cancer risk.

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  • Presence of epidermal growth factor receptor gene T790M mutation as a minor clone in non-small cell lung cancer 国際誌

    Michio Inukai, Shinichi Toyooka, Sachio Ito, Hiroaki Asano, Shuji Ichihara, Junichi Soh, Hiroshi Suehisa, Mamoru Ouchida, Keisuke Aoe, Motoi Aoe, Katsuyuki Kiura, Nobuyoshi Shimizu, Hiroshi Date

    CANCER RESEARCH   66 ( 16 )   7854 - 7858   2006年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER ASSOC CANCER RESEARCH  

    The threonine-to-methionine substitution at amino acid position 790 (T790M) of the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene has been reported in progressing lesions after gefitinib treatment in non-small cell lung cancer (NSCLC) that causes sensitive tumors to become resistant to gefitinib. Alternatively, the EGFR T790M mutation might be present in small fractions of tumor cells before drug treatment, and the tumor cells harboring the T790M mutation might be enriched during the proliferation after drug treatment. We developed a mutant-enriched PCR assay to detect small fractions of cells with T790M mutation and used this technique to detect mutations in 280 NSCLCs, including gefitinib-treated 95 cases. Although the direct sequencing detected only I T790M mutant case, the mutant-enriched PCR (confirmed to enrich one mutant out of 1 X 10(3) wild-type alleles) detected 9 additional cases among 280 cases. As linkage to clinicopathologic factors, the T790M mutation showed no bias for sex, smoking status, or histology but was significantly more frequent in advanced tumors (9 of III cases) than in early-stage tumors (I of 169 cases; P = 0.0013). Among gefitinib-treated cases, gefitinib-sensitive mutations were found in 30 cases. The T790M mutation was present in 3 of 7 no-responders with the gefitinib-sensitive mutation and was not present in 19 responders (P = 0.014). Our results indicate that the T790M mutation is sometimes present in a minor population of tumor cells during the development of NSCLC and suggest that the detection of small fractions of T790M mutant alleles may be useful for predicting gefitinib resistance of NSCLCs with sensitive EGFR mutations.

    DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-06-1951

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  • Single nucleotide polymorphism at codon 133 of the RASSF1 gene is preferentially associated with human lung adenocarcinoma risk 国際誌

    Hirotaka Kanzaki, Hiroko Hanafusa, Hiromasa Yamamoto, Yukiko Yasuda, Kazue Imai, Masaaki Yano, Motoi Aoe, Nobuyoshi Shimizu, Kei Nakachi, Mamoru Ouchida, Kenji Shimizu

    CANCER LETTERS   238 ( 1 )   128 - 134   2006年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ELSEVIER IRELAND LTD  

    The RASSF1 gene, a putative tumor suppressor gene located on human chromosome 3p21, gamers much attention for the frequent allelic loss and gene silencing via promoter hypermethylation in a variety of human malignancies. An association between a single nucleotide polymorphism (SNP) at codon 133 of the RASSF1 gene, encoding either alanine (GCT) or serine (TCT), and human cancer risk remains undefined. We therefore, investigated the distribution of the Ala133Ser SNP in 101 patients with lung cancer, 63 with head and neck cancer, 72 with colorectal cancer, 56 with esophageal cancer and 110 healthy controls by polymerase chain reaction and restriction enzyme-digestion assay. The heterozygous Ala/Ser genotype was significantly more frequent in lung cancer patients than in healthy controls (P = 0.028). The adjusted odds ratio (OR) for the patients with heterozygous Ala/Ser genotype as compared with the controls with the Ala/Ala genotype was 2.59 (95% confidence interval (CI); 1.11-6.04). The increased risk of the Ala/Ser genotype was found in lung cancer patients but not in other cancer patients we examined. The association was particularly strong in those lung cancer patients of male (adjusted OR; 3.33, 95% CI; 1.37-8.12), with adenocarinoma (adjusted OR; 3.33, 95% CI; 1.36-8.15), early stages (adjusted OR; 3.42, 95% CI; 1.33-8.75) and with smoking habit (adjusted OR; 2.70, 95% CI; 1.06-6.83). These results suggest that the RASSF1 Ala133Ser SNP is associated with development of lung cancer, especially of lung adenocarcinoma. The increased risk of the heterozygous genotype is intriguing, implying a close relation with the dimerization feature of RASSF1 proteins. (c) 2005 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.canlet.2005.07.006

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  • Molecular pathological analysis of the protein tyrosine phosphatase: SHP1 gene in the pathogenesis of lymphoma and leukemias

    Takashi Oka, Yoko Nakatani, Takami Kondo, Hiaki Sato, Kana Washio, Masayuki Takano, Ichirou Murakami, Yuriko Nishikawa, Mamoru Ouchida, Nobuya Ohara, Kiyoshi Takahashi, Kazuhiko Hayashi, Mitsune Tanimoto, Kenji Shimizu, Tadashi Yoshino

    CANCER RESEARCH   66 ( 8 )   2006年4月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:AMER ASSOC CANCER RESEARCH  

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  • Abberant DNA methylation in the progression of adult T cell leukemia/lymphoma (ATLL)

    Hiaki Sato, Takashi Oka, Yoko Nakatani, Takami Kondo, Masayuki Takano, Nobuya Ohara, Mamoru Ouchida, Kouichi Oshima, Kenji Shimizu, Mitsune Tanimoto, Kiyoshi Tkahashi, Yoshino Tadashi

    CANCER RESEARCH   66 ( 8 )   2006年4月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:AMER ASSOC CANCER RESEARCH  

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  • Identification of a candidate tumor suppressor gene RHOBTB1 located at a novel allelic loss region 10q21 in head and neck cancer 国際誌

    LB Beder, M Gunduz, M Ouchida, E Gunduz, A Sakai, K Fukushima, H Nagatsuka, S Ito, N Honjo, K Nishizaki, K Shimizu

    JOURNAL OF CANCER RESEARCH AND CLINICAL ONCOLOGY   132 ( 1 )   19 - 27   2006年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:SPRINGER  

    Purpose: Aims of the study are to narrow-down the hotspot region on 10q21 defined by previous genome-wide loss of heterozygosity (LOH) analysis in head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) and to define candidate tumor suppressor genes (TSG) concerned with 10q21. Materials and methods: LOH analysis was carried out with ten polymorphic microsatellite markers. Expression analysis was performed by semi-quantitative RT-PCR, and mutation analysis by PCR and direct sequencing. Results: LOH analysis on 10q21 in 52 HNSCC indicated distinctive and frequent allelic loss at D10S589 (42%). Among flanking genes, we found the RHOBTB1 gene as a candidate TSG, since an intragenic marker demonstrated the highest LOH (44%). Expression analysis revealed down-regulation of RHOBTB1 mRNA in 37% of tumors. Interestingly, all the five tumors that showed decreased expression of RHOBTB1 were accompanied with LOH, supporting the haploinsufficiency and class 2 TSG characteristics of RHOBTB1. No pathogenic mutation of RHOBTB1 was found. Furthermore, another gene within the region, EGR2, was also taken under scope. LOH frequencies around the EGR2 gene were relatively low (23 and 33%). Albeit semi-quantitative expression analysis of EGR2 demonstrated downregulation in 45% of tumor samples, no relation was found between the expression levels and LOH status. Conclusion: Frequent allelic loss and decreased expression of RHOBTB1 suggested that this gene has a role in tumorigenesis of a subset of HNSCC.

    DOI: 10.1007/s00432-005-0033-0

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  • Detection of EGFR gene mutation in lung cancer by mutant-enriched polymerase chain reaction assay 国際誌

    H Asano, S Toyooka, M Tokumo, K Ichimura, K Aoe, S Ito, K Tsukuda, M Ouchida, M Aoe, H Katayama, A Hiraki, K Sugi, K Kiura, H Date, N Shimizu

    CLINICAL CANCER RESEARCH   12 ( 1 )   43 - 48   2006年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER ASSOC CANCER RESEARCH  

    Purpose: Mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene have been reported to be present in non-small cell lung cancer (NSCLC) and related to the responsiveness of tumors to EGFR tyrosine kinase inhibitors, suggesting its usefulness as a biomarker. Because clinical samples contain tumor and normal cells or genes, a highly sensitive assay for detecting mutation is critical for clinical applications.
    Experimental Design: The mutant-enriched PCR is a rapid and sensitive assay with selective restriction enzyme digestion. We developed the mutant-enriched PCR assay targeting exons 19 and 21 of EGFR and applied the developed assay to detect mutations in 108 cases of surgically resected specimens of NSCLCs,18 samples of computed tomography (CT)-guided needle lung biopsies, and 20 samples of pleural fluid. In addition, results were then compared with those from direct sequencing and a nonenriched PCR assay.
    Results: The mutant-enriched PCR that was proved to enrich one mutant of 2 x 103 normal genes detected mutations in 37 cases of 108 resected tumors, seven samples of CT-guided lung biopsies, and seven samples of pleural fluid. Among mutant cases, four resected tumors, two CT-guided lung biopsies, and two pleural fluid were identified as additional mutant cases by the mutant-enriched PCR, which were considered normal based on nonenriched assays.
    Conclusions: Our results indicate that EGFR mutations are readily detectable by mutant-enriched PCR in various clinical samples. Thus, mutant-enriched PCR may provide a valuable method of potentially detecting a small fraction of mutant genes in heterogeneous specimens, indicating its possible use in clinical application for NSCLC.

    DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-05-0934

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  • Heparanase is involved in angiogenesis in esophageal cancer through induction of cyclooxygenase-2 国際誌

    T Okawa, Y Naomoto, T Nobuhisa, M Takaoka, T Motoki, Y Shirakawa, T Yamatsuji, H Inoue, M Ouchida, M Gunduz, M Nakajima, N Tanaka

    CLINICAL CANCER RESEARCH   11 ( 22 )   7995 - 8005   2005年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER ASSOC CANCER RESEARCH  

    Purpose: Both heparanase and cyclooxygenase-2 (COX-2) are thought to play critical roles for tumor malignancy, including angiogenesis, although it is unknown about their relationship with each other in cancer progression. We hypothesized that they may link to each other on tumor angiogenesis.
    Experimental Design: The expressions of heparanase and COX-2 in 77 primary human esophageal cancer tissues were assessed by immunohistochemistry to do statistical analysis for the correlation between their clinicopathologic features, microvessel density, and survival of those clinical cases. Human esophageal cancer cells were transduced with heparanase c DNA and used for reverse transcription-PCR and Western blot to determine the expression of heparanase and COX-2. COX-2 promoter vector and its deletion/mutation constructs were also used along with transduction of heparanase c DNA for luciferase assay.
    Results: Heparanase and COX-2 protein expression exhibited a similar pattern in esophageal tumor tissues, and their expression correlated with tumor malignancy and poor survival. Their expression also revealed a significant correlation with high intratumoral microvessel density. Up-regulation of COX-2 mRNA and protein was observed in esophageal cancer cells transfected with heparanase cDNA. COX-2 promoter was activated after heparanase cDNA was transduced and the deletion/mutation of three transcription factor (cyclic AMP response element, nuclear factor-KB, and nuclear factor-interleukin-6) binding elements in COX-2 promoter strongly suppressed its activity.
    Conclusion: Our results suggest that heparanase may play a novel role for COX-2-mediated tumor angiogenesis.

    DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-05-1103

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  • Frequent deletion and down-regulation of ING4, a candidate tumor suppressor gene at 12p13, in head and neck squamous cell carcinomas 国際誌

    M Gunduz, H Nagatsuka, K Demircan, E Gunduz, B Cengiz, M Ouchida, H Tsujigiwa, E Yamachika, K Fukushima, L Beder, S Hirohata, Y Ninomiya, K Nishizaki, K Shimizu, N Nagai

    GENE   356   109 - 117   2005年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ELSEVIER SCIENCE BV  

    We previously showed two members of the ING family, ING1 and ING3 as a tumor suppressor gene in head and neck cancer. Progress in human genome sequencing provided additional information of the new members of the ING family genes. ING4 is localized to chromosome 12p13.31 region and harbors the PHD domain highly homologous among ING family proteins. We analyzed loss of heterozygosity at 12p12-13 region in 50 head and neck squamous cell carcinomas by using six highly polymorphic microsatellite markers and found allelic loss in 66% (33/50) of the informative cases. To clarify the role of ING4 in head and neck carcinogenesis, we first checked mutation status in tumor samples. As mutation of the ING4 gene was not found in head and neck cancers, we examined the mRNA expression level. Quantitative real-time RT-PCR analysis demonstrated decreased expression of ING4 mRNA in 76% of primary tumors as compared with that of matched normal samples. Since p53 dependent pathways of other ING family members have been shown, we examined p53 mutation status and compared with ING4 mRNA expression in tumor samples. However, no such direct relationship has been detected. In conclusion, frequent deletion and decreased mRNA expression of ING4 suggested it as a class two tumor suppressor gene and may play an important role in head and neck cancer. (c) 2005 Elsevier B.V. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.gene.2005.02.014

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  • Mutation screen of GABRA1, GABRB2 and GABRG2 genes in Japanese patients with absence seizures 国際誌

    M Ito, Ohmori, I, T Nakahori, M Ouchida, Y Ohtsuka

    NEUROSCIENCE LETTERS   383 ( 3 )   220 - 224   2005年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ELSEVIER IRELAND LTD  

    Absence seizures are classified into typical and atypical absences according to clinical and EEG characteristics. Although missense mutations in the GABA(A) receptor gamma 2 subunits (GABRG2) gene have recently been detected in two families with typical absence seizures, no study has been carried out to clarify the relationship between atypical absence and GABA(A) receptors. We performed mutation analysis of all the coding exons of GABA(A) receptor alpha 1, beta 2 and gamma 2 subunit (GABRA1, GABRB2 and GABRG2) genes by direct sequencing to clarify whether there was common molecular biological mechanism underlying both typical and atypical absences. We recruited 52 unrelated Japanese patients, thirty-eight with typical absences and 14 with atypical absences. They consisted of 38 with childhood absence epilepsy, three with Lennox-Gastaut syndrome, two with epilepsy with myoclonic-astatic seizures and nine with epilepsy with continuous spike-waves during slow wave sleep. All of the subjects were idiopathic or cryptogenic cases without any organic brain lesions or underlying diseases. We detected five polymorphisms (T156C in GABRA1, C1194T in GABRB2, and C315T, T588C and C1230T in GABRG2), and they are silent mutations. In conclusion, mutations in GABRA1, GABRB2 and GABRG2 do not seem to be a major genetic cause of epilepsy with typical and atypical absences in Japanese subjects. (c) 2005 Elsevier Ireland Ltd. All fights reserved.

    DOI: 10.1016/j.neulet.2005.04.017

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  • Fine deletional mapping of chromosome 4q22-35 region in oral cancer 国際誌

    Y Shinno, E Gunduz, M Gunduz, H Nagatsuka, H Tsujigiwa, B Cengiz, YJ Lee, R Tamamura, M Ouchida, K Fukushima, K Shimizu, N Nagai

    INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE   16 ( 1 )   93 - 98   2005年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PROFESSOR D A SPANDIDOS  

    We analyzed the loss of heterozygosity of the long arm of chromosome 4 in 40 oral cancers, using 16 microsatellite markers based on data from the human genome sequence, and defined the deletional mapping of the region with putative tumor suppressor genes. Our data revealed two distinct commonly deleted regions around the markers, D4S2623 and D4S1644, with an allelic deletion of 44 and 39%, respectively. Additional mapping and use of the markers near one of these hot spots narrowed down the minimally deleted region about 1.5 Mbp around the marker, D4S2623. Caspase 6 is localized 280 kb from the marker, D4S2623. Fine mapping of this region with possible tumor suppressor gene suggests caspasc 6 as a putative tumor suppressor gene. Further molecular analysis of caspase 6 should be performed to clarify its role in oral carcinogenesis.

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  • Significant growth suppression of synovial sarcomas by the histone deacetylase inhibitor FK228 in vitro and in vivo 国際誌

    T Ito, M Ouchida, Y Morimoto, A Yoshida, Y Jitsumori, T Ozaki, H Sonobe, H Inoue, K Shimizu

    CANCER LETTERS   224 ( 2 )   311 - 319   2005年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ELSEVIER IRELAND LTD  

    About 97% of synovial sarcomas harbor the SYT-SSX fusion gene by chromosomal translocation. We found that the histone deacetylase (HDAC) inhibitor FK228 significantly suppressed the growth of synovial sarcoma cells as compared with that of osteosarcoma. The 50% growth inhibition IC50 value we obtained for FK228 was 0.02-0.2 nM, and it indicates that its suppression effect on synovial sarcoma cells is the highest of any of the HDAC inhibitors yet reported. It was not likely that the growth suppression of FK228 depends on the doubling time of these cells. Introduction of SYT-SSX cDNA into HEK293 cells enhanced the sensitivity of the cells for FK228. Immunostaining of the FK228-treated cells using an anti-acetyl-hi stone H3 antibody showed that FK228 inhibits deacetylation of histone. In a mice assay, the growth of synovial sarcoma cells was markedly inhibited by FK228 treatment, and the invasion of tumors into surrounding tissues was suppressed. These results suggest that FK228 may be useful in developing therapeutic strategies to treat synovial sarcoma. (c) 2004 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.canlet.2004.10.030

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  • Single nucleotide polymorphisms in the EXO1 gene and risk of colorectal cancer in a Japanese population 国際誌

    H Yamamoto, H Hanafusa, M Ouchida, M Yano, H Suzuki, M Murakami, M Aoe, N Shimizu, K Nakachi, K Shimizu

    CARCINOGENESIS   26 ( 2 )   411 - 416   2005年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:OXFORD UNIV PRESS  

    EXO1 is a member of the RAD2 nuclease family and functions in DNA replication, repair and recombination. We investigated the relationship of single nucleotide polymorphisms (SNPs) at exon 10 (T439M) and exon 13 (P757L) of the EXO1 gene with development, progression and metastasis of colorectal cancer. For T439M, the Thr/Met genotype [odds ratio (OR) = 2.03, 95% confidence interval (CI) 1.04-3.98] and Thr/Met and Met/Met genotypes combined (OR = 2.37, 95% CI 1.23-4.56) demonstrated significant association with the development of colorectal cancer after adjusting for age, gender and smoking status. For P757L, patients with the Leu/Leu genotype showed a reduced risk of colorectal cancer (adjusted OR = 0.398, 95% CI 0.183-0.866) when the Pro/Leu and Pro/Pro genotypes were combined and used as the reference. The Leu/Leu genotype also had a reduced risk (adjusted OR = 0.373, 95% CI 0.164-0.850) when the Pro/Leu genotype was used as the reference. Individuals who carried both putative risk genotypes (Thr/Met and Met/Met for T439M and Pro/Leu for P757L) showed an adjusted OR of 4.95 (95% CI 1.56-15.7) compared with those who carried both low risk genotypes. Analysis of microsatellite instability (MSI) revealed that tumors from individuals who carried both putative risk genotypes tended to have a higher frequency of MSI positives than those from patients who carried both low risk genotypes, although a significant correlation was not found between EXO1 genotype and MSI status. This is the first report to provide evidence for an association of EXO1 gene polymorphisms with colorectal cancer risk. The EXO1 genotypes were not associated with any clinicopathological characteristics in colorectal cancer patients.

    DOI: 10.1093/carcin/bgh335

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  • Aberrant promoter methylation of human DAB2 interactive protein (hDAB2IP) gene in lung cancers 国際誌

    M Yano, S Toyooka, K Tsukuda, H Dote, M Ouchida, T Hanabata, M Aoe, H Date, AF Gazdar, N Shimizu

    INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER   113 ( 1 )   59 - 66   2005年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:WILEY-LISS  

    The human DOC-2/DAB2 interactive protein gene (hDAB2IP) is a novel member of the Ras GTPase-activating gene family that is known to act as a tumor suppressor gene and is inactivated by methylation in prostate and breast cancers. We established previously a methylation-specific PCR (MSP) for the promoter region (m2a and m2b regions) of hDAB2IP and examined hDAB2IP methylation status in breast cancers. We analyzed the methylation and expression status of hDAB2IP in lung cancers. The methylation status of hDAB2IP was examined in lung cancer cell lines using bisulfite sequencing and MSP. Expression was examined using conventional and real-time RT-PCR, and methylation was found to be inversely correlated with expression, confirming that the MSP can also be used to examine hDAB2IP methylation status in lung cancers. Aberrant methylation was detected at the m2a region in 19 of 47 lung cancer cell lines (40%) and 26 of 70 primary tumors (37%) and at the m2b in 16 lines (34%) and 25 of 70 tumors (36%). Gene expression was restored in methylated cell lines supplemented with 5-aza-2'-deoxycytidine, confirming that methylation was responsible for downregulation. We also examined the relationship between hDAB2IP methylation and clinico-pathological features of the lung cancers and found that hDAB2IP methylation was associated with advanced disease stage. Our results demonstrate that hDAB2IP methylation is frequently present in lung cancers and plays a key role in hDAB2IP silencing. hDAB2IP methylation could be used as a biomarker for disease stage, reflecting the degree of clinico-pathological malignancy of lung cancer. (C) 2004 Wiley-Liss, Inc.

    DOI: 10.1002/ijc.20531

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  • Genetic and epigenetic alterations of BRG1 promote oral cancer development 国際誌

    E Gunduz, M Gunduz, M Ouchida, H Nagatsuka, L Beder, H Tsujigiwa, K Fukushima, K Nishizaki, K Shimizu, N Nagai

    INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY   26 ( 1 )   201 - 210   2005年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PROFESSOR D A SPANDIDOS  

    Loss of heterozygosity (LOH) analysis is a sensitive method to detect deletions of specific chromosome regions which are considered to harbor of putative tumor suppressor gene (TSG)s. Previous allelotype analyses in various human cancers suggested the presence of at least one TSG in chromosome 19p13 region. Functional analysis of BRG1, a member of SWI/SNF complex proteins, located at 19p 13.2, suggested it to be a candidate TSG in different types of human cancers. We examined LOH at 19p13 region in 39 oral cancers by using six microsatellite markers and found allelic deletion in 25 of 39 (64%) samples. A microsatellite marker near BRG1 locus showed the highest LOH in tumor samples. To clarify the role of BRG1 gene in oral carcinogenesis, we checked its mutation status in tumor samples. As mutation of the BRG1 gene was not detected in oral cancers, we examined the mRNA expression level. Quantitative RT-PCR analysis surprisingly demonstrated increased expression of BRG1 mRNA in 62% of primary tumors as compared with that of matched normal samples. Since functions of BRG1 and BRM, another member of SWI/SNF highly homologous to BRG1, may be interrelated, we also examined BRM mRNA expression in the same samples. In most samples, the expressions of BRG1 and BRM changed in the same direction consistent with reported data on human cancer cell lines. An important finding is that expression of an alternative in frame splicing form of BRG1 which includes exon 26 is selectively decreased or lost in most tumor samples. This unique 33 amino-acid sequence of BRG1 protein shows very high homology with heterogeneous nuclear ribonucleoprotein E and may affect the function and level of BRG1 through modifications on post-transcriptional control. All these findings suggest that the genetic and epigenetic alterations of BRG1 may have a role in oral cancer development.

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  • Aberrant methylation of p57KIP2 gene in lung and breast cancers and malignant mesotheliomas 国際誌

    T Kobatake, M Yano, S Toyooka, K Tsukuda, H Dote, T Kikuchi, M Toyota, M Ouchida, M Aoe, H Date, HI Pass, H Doihara, N Shimizu

    ONCOLOGY REPORTS   12 ( 5 )   1087 - 1092   2004年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PROFESSOR D A SPANDIDOS  

    The p57KIP2 gene belongs to the Cip/Kip family of CDK inhibitors and has been demonstrated to be a tumor suppressor gene, being inactivated in various types of human cancers. We analyzed the methylation and expression status of p57KIP2 in lung and breast cancers, and in malignant mesotheliomas (MMs). The promoter region of p57KIP2 was determined by methylation-specific PCR (MSP) in samples of lung and breast cancer, and of MM. The expression of the gene in the cell lines was determined by RT-PCR and correlated with the methylation status. Aberrant methylation was detected by MSP in 9 of 27 (33%) and 25 of 78 (32%) lung cancer cell lines and tumors, respectively, 11 of 18 (61%) and 17 of 38 (45%) breast cancer cell lines and tumors, respectively, and 1 of 25 (4%) MM tumors. DNA methylation was detected but rarely in the corresponding non-malignant tissues. In addition, the gene expression was restored in the methylated cell lines following 5-aza-2'-deoxycytidine treatment, confirming that the methylation was indeed responsible for the gene down-regulation. We also examined the relationship between the p57KIP2 methylation status and the clinicopathological features of the primary tumors, and found that there was no relationship between the p57KIP2 methylation status and any of the examined clinicopathological features. In summary, our results demonstrate that p57KIP2 methylation associated with the gene down-regulation is frequently present in lung and breast cancers and plays an important role at the molecular level in the pathogenesis of these cancers.

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  • SYT, a partner of SYT-SSX oncoprotein in synovial sarcomas, interacts with mSin3A, a component of histone deacetylase complex 国際誌

    T Ito, M Ouchida, S Ito, Y Jitsumori, Y Morimoto, T Ozaki, A Kawai, H Inoue, K Shimizu

    LABORATORY INVESTIGATION   84 ( 11 )   1484 - 1490   2004年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:NATURE PUBLISHING GROUP  

    Synovial sarcomas are soft-tissue tumors predominantly affecting children and young adults. They are molecular-genetically characterized by the SYT-SSX fusion gene generated from chromosomal translocation t(X; 18) (p11.2; q11.2). When we screened new gene products that interact with SYT or SSX proteins by yeast two-hybrid assay, we found that mSin3A, a component of the histone deacetylase complex, interacts with SYT but not with SSX. These results were confirmed by mammalian two-hybrid and pull-down assays. Analyses with sequential truncated proteins revealed a main mSin3A-interaction region on the SYT amino-terminal 93 amino acids, and another one on the region between 187th amino acid and break point. In luciferase assay, mSin3A repressed the transcriptional activity of reporter promoter mediated by SYT and hBRM/BRG1. Our results suggest that the histone deacetylase complex containing mSin3A may regulate the transcriptional activation mediated by SYT.

    DOI: 10.1038/labinvest.3700174

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  • Tumor-specific exon creation of the HELLS/SMARCA6 gene in non-small cell lung cancer 国際誌

    M Yano, M Ouchida, H Shigematsu, N Tanaka, K Ichimura, K Kobayashi, Y Inaki, S Toyooka, K Tsukuda, N Shimizu, K Shimizu

    INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER   112 ( 1 )   8 - 13   2004年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:WILEY-LISS  

    To identify tumor-suppressor genes on chromosome 10 in non-small cell lung cancers, we isolated 10 types of splicing variant of the HELLS/SMARCA6 gene transcripts. HELLS/SMARCA6 is a novel member of SNF2 family, which is implicated in cellular functions like chromatin remodeling. Variant I was an alternatively spliced isoform containing an insertion of a 44 ntd intronic sequence between exons 3 and 4, giving rise to a premature termination of translation. Expression of variant I was detected exclusively in lung cancer specimens (I I of 43 cases, 26%) but was not detected in corresponding normal tissues. The D10S520 marker in the proximity of the HELLS/SMARCA6 gene showed prevalent allelic loss (41%) compared to flanking markers (25-31%). These results suggest that loss of function of HELLS/SMARCA6 by allelic loss and aberrant proteins by tumor-specific exon creation may result in epigenetic deregulation, leading lung cells to malignancy or its progression. (C) 2004 Wiley-Liss, Inc.

    DOI: 10.1002/ijc.20407

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  • Severity dependent up-regulations of LOX-1 and MCP-1 in early sclerotic changes of common carotid arteries in spontaneously hypertensive rats

    Y Hamakawa, N Omori, M Ouchida, M Nagase, K Sato, Nagano, I, M Shoji, T Fujita, K Abe

    NEUROLOGICAL RESEARCH   26 ( 7 )   767 - 773   2004年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:MANEY PUBLISHING  

    Lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor (LOX-1) and monocyte chemoattractant protein- I (MCP-1) are molecules involving in the initiation and progression of atherosclerosis. In order to examine a possible difference in LOX-1 and MCP-1 expressions depending on the severity of early stage of atherosclerosis, we investigated atherosclerotic changes by exposure to hypertension and hyperlipidemia in common carotid arteries (CCAs) of stroke-prone spontaneously hypertensive rat (SHR-SP). Three rat model groups such as control [Wistar Kyoto rat (WKY) group], hypertension (SHR-SP group) and hypertension + hyperlipidemia [SHR-SP+high fat and cholesterol (HFC) group] were used. Body weights, brain weights, systolic blood pressures and serum levels of total cholesterol, low-density lipoprotein and triglyceride were measured at 0, 5, 10 and 15 days after appropriate diet. Immunohistochemistry showed that the positive area and the strength of LOX-1 and MCP-1 were larger in the SHR-SP+ HFC group than in the SHR-SP group, while no immunoreactivities were found in the WKY group. Conventional RT-PCR and real-time PCR analyses showed that mRNAs of those in the SHR-SP group were higher with greater up-regulation in the SHR-SP+ HFC group. LOX-1 and MCP-1 expressions were coordinately up-regulated at mRNA and protein levels in an early stage of sclerosis depending on the severity of atherosclerotic stress. Activations of LOX-1 and MCP-1 are collectively involved in the early stage of atherosclerosis.

    DOI: 10.1179/016164104225016074

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  • Loss of heterozygosity on chromosome 10q associated with malignancy and prognosis in astrocytic tumors, and discovery of novel loss regions 国際誌

    S Daido, S Takao, T Tamiya, Y Ono, K Terada, S Ito, M Ouchida, Date, I, T Ohmoto, K Shimizu

    ONCOLOGY REPORTS   12 ( 4 )   789 - 795   2004年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PROFESSOR D A SPANDIDOS  

    Certain tumor suppressor genes (TSG) residing on human chromosome 10q are implicated in astrocytic tumors. We thoroughly examined loss of heterozygosity (LOH) on chromosome 10q in astrocytic tumors to determine the extent of deletion and their relation to prognostic variables of patients. We analyzed 63 astrocytic tumors, including 9 diffuse astrocytomas, 36 anaplastic astrocytomas, and 18 glioblastomas. DNAs from tumors and leukocytes were analyzed for LOH at 18 microsatellite loci by polymerase chain reaction using fluorescence-labeled primers. Then correlation between LOH and clinicopathological variables was examined statistically. Twenty-four (66.7%) anaplastic astrocytomas and 15 (83.3%) glioblastomas had at least one LOH on chromosome 10q. However, diffuse astrocytomas exhibited no LOH. Nineteen tumors (10 anaplastic astrocytomas and 9 glioblastomas) were believed to have a total loss of one chromosome 10. Analyses on 20 tumors with interstitial LOH revealed that most of the high LOH regions matched the location of known TSGs, while some novel LOH regions were found preferentially in anaplastic astrocytoma. The median survivals of the total, partial, and no loss groups were 10.1, 14.8, and 46.8 months, respectively, indicating a significant difference in the survivals of these groups (P=0.0289). Thus, analyzing chromosome 10q loss is helpful for diagnosing malignancy in astrocytic tumors and for predicting patients' survival. Our data also suggested that there are novel TSGs for anaplastic astrocytoma at 10q24 and 10q26.

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  • Prevalent hyper-methylation of the CDH13 gene promoter in malignant B cell lymphomas 国際誌

    Y Ogama, M Ouchida, T Yoshino, S Ito, H Takimoto, Y Shiote, F Ishimaru, M Harada, M Tanimoto, K Shimizu

    INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY   25 ( 3 )   685 - 691   2004年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PROFESSOR D A SPANDIDOS  

    CDH13 (H-cadherin) is a member of the cadherin superfamily, which plays an important role in cell recognition and adhesion. We examined the expression and methylation status of the CDH13 gene in diffuse large B cell lymphomas (B-DLCLs). We found decreased expression of the CDH13 gene in all of 6 hematopoietic cell lines by reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR). Promoter hypermethylation of the gene was detected in all 6 cell lines and in 13 of 19 (68%) B-DLCL samples by methylation-specific PCR. Interestingly, the methylation frequency of the CDH13 gene was comparable to those of the tumor suppressor genes p15 (68%) and p16 (74%) detected in B-DLCLs. Sequencing of bisulfite-treated DNA revealed hyper-methylation of the CpG islands of the CDH13 promoter in B-DLCLs and the cell lines. Treatment with 5-aza-2'-deoxycytidine restored CDH13 gene expression in a cell line in which promoter hyper-methylation and impaired expression of the CDH13 gene were observed. Loss of heterozygosity (LOH) around the CDH13 genes on chromosome 16q24 was detected in 6 of 15 (40%) informative cases with microsatellite marker D16S507 and in 6 of 15 (40%) cases with D16S422 in B-DLCLs. In all of 4 B-DLCL cases which showed both promoter methylation and LOH at the two marker loci, expression of the CDH13 gene was significantly low. These results suggest that silencing of the CDH13 gene by aberrant promoter methylation and allelic deletion is associated with tumorigenesis in a subset of B-DLCL.

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  • Positive correlation between allelic loss at chromosome 14q24-31 and poor prognosis of patients with renal cell carcinoma 国際誌

    H Kaku, S Ito, S Ebara, M Ouchida, Y Nasu, T Tsushima, H Kumon, K Shimizu

    UROLOGY   64 ( 1 )   176 - 181   2004年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ELSEVIER SCIENCE INC  

    Objectives. To report our development of a new application of the inter-AN long polymerase chain reaction (PCR) for genomic scanning to screen for tumor-specific alterations in tumor DNA. Using this method, we detected a rearranged chromosomal region in renal cell carcinomas (RCCs). We then examined tumor-specific allelic loss in this region using microsatellite markers and determined whether a relationship was present between this allelic loss and the clinicopathologic features of the patients.
    Methods. The inter-Alu long PCR genomic scan method was performed using RCC DNA samples and primers specific for a minor subset of the human repeat sequence Alu. We analyzed DNA samples from 42 pairs of matched normal and nonpapillary RCC tissues with seven microsatellite markers.
    Results. The inter-Alu long PCR genomic scan method revealed an altered DNA region on chromosome 14q24-31, which is the location of several putative tumor suppressor genes. At least one of seven microsatellite markers on chromosome 14q24-31 showed loss of heterozygosity in 23 (54.8%) of 42 informative cases of RCC. The prevalent loss region was confined to a 2-Mb region around D14S67. We found a positive correlation between the presence of the loss of heterozygosity on 14q24-31 and tumor stage (P < 0.05). We also found that cases with allelic loss at 14q24-31 had a poor prognosis (P = 0.045).
    Conclusions. Our inter-Alu long PCR genomic scan method is a powerful method for the screening of DNA alterations, and our data suggest that the chromosome 14q24-31 region contains likely tumor suppressor genes associated with the progression of RCC. (C) 2004 Elsevier Inc.

    DOI: 10.1016/j.urology.2004.03.015

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  • Aberrant promoter methylation in human DAB2 interactive protein (hDAB2IP) gene in breast cancer 国際誌

    H Dote, S Toyooka, K Tsukuda, M Yano, M Ouchida, H Doihara, M Suzuki, H Chen, JT Hsieh, AF Gazdar, N Shimizu

    CLINICAL CANCER RESEARCH   10 ( 6 )   2082 - 2089   2004年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER ASSOC CANCER RESEARCH  

    Purpose: Human DOC-2/DAB2 interactive protein (hDAB21P) gene is a novel member of the Ras GTPaseactivating family and has been demonstrated to be a tumor suppressor gene inactivated by methylation in prostate cancer. We analyzed methylation and expression status of hDAB21P in breast cancer.
    Experimental Design: The promoter region of hDAB21P was divided into two regions (m2a and m2b) following our previous report on prostate cancer, and methylation status was determined in breast cancer cell lines with bisulfited DNA sequencing. Expression was semiquantified with real-time reverse transcription-PCR to rind that aberrant methylation showed the inverse relationship with expression. On the basis of sequence data, we developed methylation-specific PCR for m2a and m2b regions and applied to samples.
    Results: Aberrant methylation was detected in 11 of 25 breast cancer cell lines (44%) and 15 of 39 primary tumors (38%) at the m2a region and in 12 of 25 cell lines (48%) and 13 of 39 tumors (33%) at the m2b region. In addition, gene expression was restored in methylated cell lines with 5-aza2'-deoxycytidine, confirming that methylation caused gene down-regulation. We also examined the relationship between hDAB21P methylation and clinicopathologic features in primary tumors and found that methylation in the m2b region was associated with progressive nodal status of tumors.
    Conclusions: We developed methylation-specific PCR for hDAB21P and examined its methylation status in breast cancer. Our results demonstrate that hDAB2IP methylation frequently is present in breast cancer and plays a key role in hDAB21P inactivation, suggesting the relationship between hDAB2IP methylation and lymph node metastasis of breast cancer.

    DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-03-0236

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  • Establishment and characterization of a biphasic synovial sarcoma cell line, SYO-1 国際誌

    A Kawai, N Naito, A Yoshida, Y Morimoto, M Ouchida, K Shimizu, Y Beppu

    CANCER LETTERS   204 ( 1 )   105 - 113   2004年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ELSEVIER SCI IRELAND LTD  

    We describe here the establishment of a new synovial sarcoma cell line, SYO-1, derived from a biphasic synovial sarcoma that developed in the groin of a 19-year-old female. The cell line was maintained for more than 70 passages (more than 24 months) in vitro. The SYO-1 cells in monolayer culture exhibited a spindle shape without conspicuous pleomorphism. Immunohistochemically, the cells were positive for vimentin, type IV collagen, S-100, mdm2, bcl-2, c-Met and c-Kit. Tumors developed by their implantation in nude mice histologically showed biphasic features that were composed of areas of fascicles of spindle cells and areas of compact proliferation of polygonal to ovoid cells, which occasionally formed epithelial plaque and expressed cytokeratin and EMA. SYO-1 cells harbored the characteristic t(X;18)(p11.2;q11.2) translocation by chromosome analysis and SYT-SSX2 chimeric transcript by RT-PCR. The SYO-1 cells, the first characterized cell line derived from biphasic synovial sarcoma retaining the characteristic genetic and phenotypic features of the tumor, will be useful for various investigations on synovial sarcoma, especially for its epithelial differentiation. (C) 2003 Published by Elsevier Ireland Ltd.

    DOI: 10.1016/j.canlet.2003.09.031

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  • Activated proliferation of B-cell lymphomas/leukemias with the SHP1 gene silencing by aberrant CpG methylation 国際誌

    M Koyama, T Oka, M Ouchida, Y Nakatani, R Nishiuchi, T Yoshino, K Hayashi, T Akagi, Y Seino

    LABORATORY INVESTIGATION   83 ( 12 )   1849 - 1858   2003年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS  

    Previously we showed reduced protein and mRNA expression of the SHP1 gene in lymphoma/leukemia cell lines and patient specimens by Northern blot, RT-PCR, Western blot, and immunohistochemical analyses. In this study, aberrant methylation in the SHP1 gene promoter was detected in many B-cell leukemia/lymphoma cell lines as well as in patient specimens, including diffuse large B-cell lymphoma (methylation frequency 93%), MALT lymphoma (82%), mantle cell lymphoma (75%), plasmacytoma (100%) and follicular lymphoma (96%) by methylation-specific PCR, bisulfite sequencing, and restriction enzyme-mediated PCR analyses. The methylation frequency was significantly higher in high-grade MALT lymphoma cases (100%) than in low-grade MALT lymphoma cases (70%), which correlated well with the frequency of no expression of SHP1 protein in high-grade (80%) and low-grade MALT lymphoma (54%). It suggests that the SHP1 gene silencing with aberrant CpG methylation relates to the lymphoma progression. SHP1 protein expression was recovered in B-cell lines after the treatment of the demethylating reagent: 5-aza-2'-deoxycytidine. Transfection of the intact SHP1 gene to the hematopoietic cultured cells, which show no expression of the SHP1 gene, induced growth inhibition, indicating that gene silencing of the SHP1 gene by aberrant methylation plays an important role to get the growth advantage of the malignant lymphoma/leukemia cells. The extraordinarily high frequency (75 to 100%) of CpG methylation of the SHP1 gene in B-cell lymphoma/leukemia patient specimens indicates that the SHP1 gene silencing is one of the critical events to the onset of malignant lymphomas/leukemias as well as important implications for the diagnostic or prognostic markers and the target of gene therapy. These data support the possibility that the SHP1 gene is one of the tumor suppressor genes.

    DOI: 10.1097/01.LAB.0000106503.65258.2B

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  • Single nucleotide polymorphism in fibroblast growth factor receptor 4 at codon 388 is associated with prognosis in high-grade soft tissue sarcoma 国際誌

    Y Morimoto, T Ozaki, M Ouchida, N Umehara, N Ohata, A Yoshida, K Shimizu, H Inoue

    CANCER   98 ( 10 )   2245 - 2250   2003年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:JOHN WILEY & SONS INC  

    BACKGROUND. A recent study revealed that single nucleotide polymorphism (SNP) at codon 388 (Gly or Arg) of fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4) was associated with prognosis in patients with carcinoma of the breast and colorectal carcinoma. The purpose of the current study was to investigate the correlation between codon 388 SNIP and clinical prognosis in patients with sarcoma of the bone and soft tissues.
    METHODS. Tumor samples were obtained from 143 patients with high-grade bone and soft tissue sarcomas at Okayama University Hospital between 1986-2002, and from 102 healthy volunteers. SNP of codon 388 was detected by sequencing and fragment length of polymerase chain reaction products digested by restriction enzyme. The chi-square test was used to compare genotype distribution and the Kaplan-Meier method was used for survival analysis. 2
    RESULTS. With regard to FGFR4 genotypes in the 143 patients studied, 54 (37.8%) were Gly/Gly, 72 (50.3%) were Gly/Arg, and 17 (11.9%) were Arg/Arg, findings that were not significantly different from those of controls (P = 0.97). With regard to cumulative overall and metastasis-free survival, patients with the Gly/Gly genotype were found to have a better prognosis (P = 0.085 and P = 0.27, respectively). FGFR4 SNIP was found to be correlated significantly with overall and metastasis-free survival in patients with soft tissue sarcomas (P = 0.029 and P = 0.045, respectively), but not in those patients with bone sarcomas (P = 0.88 and P = 0.75, respectively).
    CONCLUSIONS. In the current study, the authors found a significant correlation between FGFR4 SNP and prognosis in patients with soft tissue sarcoma, although the samples were comprised of various histologic types. This SNP might be used to improve the prediction of clinical prognosis and lead to new treatment strategies in patients with soft tissue sarcomas. (C) 2003 American Cancer Society.

    DOI: 10.1002/cncr.11778

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  • [Recent progress in the protein-tyrosine phosphatase SHP1 gene: the significant correlation of the SHP1 gene silencing with the onset of lymphomas/leukemias].

    Takashi Oka, Mamoru Ouchida

    Nihon rinsho. Japanese journal of clinical medicine   61 ( 11 )   2025 - 32   2003年11月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Using cDNA expression array and tissue microarray, we comprehensively and systematically analyzed the expression profile to investigate the lymphomagenesis. We detected the significant decrease of hematopoietic cell specific protein-tyrosine phosphatase SHP1 gene expression in various malignant lymphomas and leukemias. High-frequent silencing of the SHP1 gene by promoter methylation was detected in various kinds of leukemias and lymphomas as well as in many hematopoietic cell lines. The promoter methylation of the SHP1 gene was significantly correlated with the clinical stage. Loss of heterozygosity with microsatellite markers around the SHP1 gene was detected in 79% of informative ALL cases. These results suggest that loss of functional SHP1 is closely associated with the pathogenesis of leukemias/lymphomas.

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  • Is phenotype difference in severe myoclonic epilepsy in infancy related to SCN1A mutations? 国際誌

    Ohmori, I, Y Ohtsukaa, M Ouchida, T Ogino, S Maniwa, K Shimizu, E Oka

    BRAIN & DEVELOPMENT   25 ( 7 )   488 - 493   2003年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ELSEVIER SCIENCE BV  

    We classified 28 patients with severe myoclonic epilepsy in infancy (SME) according to the presence or absence of myoclonic seizures and/or atypical absences. Eleven of the patients had myoclonic seizures and/or atypical absences, and we refer to this condition as 'typical SME (TSME)'. Seventeen of the patients had only segmental myoclonias, and we refer to this condition as 'borderline SME (BSME)'. We then analyzed the electroclinical and genetic characteristics of these two groups. Ten of the 11 TSME patients had a photoparoxysmal response at some time during their clinical course, while none of the BSME patients showed this response. TSME and BSME showed a significant difference in regard to gender ratio: female dominance in TSME and male dominance in BSME (P = 0.008). The detection rate of the voltage-gated sodium channel alpha1-subunit (SCN1A) gene mutations was 72.7 and 88.2% in TSME and BSME, respectively. There was no difference in the type or rate of mutation between TSME and BSME. We conclude that TSME and BSME show distinct differences in photoparoxysmal response and gender, which might be caused by some genetic mechanism(s) other than the SCN1A gene mutation. (C) 2003 Elsevier Science B.V. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/S0387-7604(03)00038-X

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  • Paroxysmal movement disorders in severe myoclonic epilepsy in infancy 国際誌

    Y Ohtsuka, Ohmori, I, T Ogino, M Ouchida, K Shimizu, E Oka

    BRAIN & DEVELOPMENT   25 ( 6 )   401 - 405   2003年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ELSEVIER SCIENCE BV  

    We report on the electroclinical findings and the results of a molecular genetic study of a patient with typical severe myoclonic epilepsy ill infancy (TSME) and three with borderline SME (BSME) who showed paroxysmal movement disorders, such as choreoathetosis, dystonia and ballismus, during their clinical course. BSME was defined as a clinical entity that shares common characteristics with TSME but lacks myoclonic seizures associated with ictal EEG changes. When the paroxysmal movement disorders were first observed, all the patients in this study were being treated with polytherapy including phenytoin (PHT), and these abnormal movements disappeared when PHT was discontinued or reduced. However, on other occasions, two of our cases also showed the same abnormal movements even when not being treated with PHT. One patient with TSME and two of the three patients with BSME had SCN1A gene mutations that lead to truncation of the associated protein. We conclude that paroxysmal movement disorders seen in SME patients were closely related to their AED therapy, especially the use of PHT. It is thought that patients with both TSME and BSME have some predisposition toward paroxysmal movement disorders, and that this predisposition is partly related to sodium channel dysfunction, although some other factors might influence the occurrence of this phenomenon. (C) 2003 Elsevier Science B.V. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/S0387-7604(03)00025-1

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  • Detection of codon 61 point mutations of the K-ras gene in lung and colorectal cancers by enriched PCR

    S Toyooka, K Tsukuda, M Ouchida, M Tanino, Y Inaki, K Kobayashi, M Yano, J Soh, T Kobatake, N Shimizu, K Shimizu

    ONCOLOGY REPORTS   10 ( 5 )   1455 - 1459   2003年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PROFESSOR D A SPANDIDOS  

    Mutation of the Kirsten ras (K-ras) gene is one of most common alterations in solid tumors including lung and colorectal cancers. We developed new enriched PCR-RFLP assay to detect mutations of K-ras codon 61 at the 1st and 2nd letters and non-enriched PCR-RFLP assay to detect the 3rd letter mutation. One mutant allele among 103 wild-type alleles was detected by enriched PCR-RFLP assay, while one mutant in 10 wild-type alleles was detected by non-enriched PCR-RFLP assay for codon 61 3rd letter. We then examined K-ras codon 12, 13 and 61 mutations in lung and colorectal cancers using these assays. K-ras codon 12 mutation was detected in 10 of 109 (9%) lung cancer and 19 of 83 (23%) colorectal cancer cases: K-ras codon 13 mutation was detected in 2 of 83 (2%) colorectal and 0 of 109 NSCLC cases, respectively. There was no K-ras codon 61 mutation in either type of cancer. Our results demonstrate that enriched PCR-RFLP is a sensitive assay to detect K-ras codon 61 mutation, however, it was extremely rare in lung and colorectal cancers, suggesting organ-specific pathways in mutagenesis of the ras gene family.

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  • Splicing isoform of SYT-SSX fusion protein accelerates transcriptional activity and cell proliferation 国際誌

    Y Morimoto, M Ouchida, T Ozaki, A Kawai, T Ito, A Yoshida, H Inoue, K Shimizu

    CANCER LETTERS   199 ( 1 )   35 - 43   2003年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ELSEVIER SCI IRELAND LTD  

    The human SYT-SSX gene has two splicing isoforms (type N and 1), the latter of which contains an additional insertion of 93 bases. In the present study, we found increased transcriptional activity of the SYT-SSX type I protein in luciferase assay. When the SYT-SSX cDNAs were transfected to NIH3T3 cells, the type I transformant grew faster than the type N transformant. Furthermore, we evaluated the isoform ratio of the SYT or SYT-SSX transcripts in various tissues. Our results suggest that the SYT-SSX type I protein plays a critical role in the tumorigenesis of synovial sarcomas through increased transcriptional activity. (C) 2003 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/S0304-3835(03)00314-8

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  • Genome-wide analyses on loss of heterozygosity in head and neck squamous cell carcinomas 国際誌

    LB Beder, M Gunduz, M Ouchida, K Fukushima, E Gunduz, S Ito, A Sakai, N Nagai, K Nishizaki, K Shimizu

    LABORATORY INVESTIGATION   83 ( 1 )   99 - 105   2003年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS  

    Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is a frequent malignancy with a poor survival rate. Identifying the tumor suppressor gene (TSG) loci by genomic studies is an important step to uncover the molecular mechanisms involved in HNSCC pathogenesis. We therefore performed comprehensive analyses on loss of heterozygosity (LOH) using a genome-wide panel of 191 microsatellite markers in 22 HNSCC samples. We found 53 markers with significantly high LOH (>30%) on 21 chromosomal arms; the highest values of those were observed on 3p, 9p, 13q, 15q, and 17p, corresponding to D3S2432 (67%), D9S921-D9S925 (67%) and GATA62F03 (86%), D13S1493 (60%), D15S211 (62%), and D17S1353 (88%), respectively. Fifteen hot spots of LOH were defined in 13 chromosomal arms: 2q22-23, 4p15.2, 4q24-25, 5q31, Sp23, 9p23-24, 9q31.3, 9q34.2, 10q21, 11q21-22.3, 14q11-13, 14q22.3, 17p13, 18q11, and 19q12 as loci reported previously in HNSCCs. Furthermore, we identified five novel hot spots of LOH on three chromosomal arms in HNSCC at 2q33 (D2S1384), 2q37 (D2S125), 8q12-13 (D8S1136), 8q24 (D8S1128), and 15q21 (D15S211). In conclusion, our comprehensive allelotype analyses have unveiled and confirmed a total of 20 possible TSG loci that could be involved in the development of HNSCC. These results provide useful clues for identification of putative TSGs involved in HNSCC by fine mapping of the suspected regions and subsequent analysis for functional genes.

    DOI: 10.1097/01.LAB.0000047489.26246.E1

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  • Gene silencing of the tyrosine phosphatase SHP1 gene by aberrant methylation in leukemias/lymphomas. 国際誌

    Takashi Oka, Mamoru Ouchida, Maho Koyama, Yoichiro Ogama, Shinichi Takada, Yoko Nakatani, Takehiro Tanaka, Tadashi Yoshino, Kazuhiko Hayashi, Nobuya Ohara, Eisaku Kondo, Kiyoshi Takahashi, Junjiro Tsuchiyama, Mitsune Tanimoto, Kenji Shimizu, Tadaatsu Akagi

    Cancer research   62 ( 22 )   6390 - 4   2002年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    High-frequent silencing of hematopoietic cell-specific protein-tyrosine phosphatase SHP1 gene by promoter methylation was detected in various kinds of leukemias and lymphomas, as well as in many hematopoietic cell lines, which is supported by our previous observation of strong decrease of SHP1 mRNA and protein. The promoter methylation of the SHP1 gene was clearly correlated with the clinical stage. Loss of heterozygosity with microsatellite markers near the SHP1 gene was shown in 79% of informative acute lymphoblastic leukemia cases. These results suggest that functional loss of SHP1 is associated with the pathogenesis of leukemias/lymphomas.

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  • Prognostic value of loss of heterozygosity around three candidate tumor suppressor genes on chromosome 10q in astrocytomas 国際誌

    K Terada, T Tamiya, S Daido, H Kambara, H Tanaka, Y Ono, K Matsumoto, S Ito, M Ouchida, T Ohmoto, K Shimizu

    JOURNAL OF NEURO-ONCOLOGY   58 ( 2 )   107 - 114   2002年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:KLUWER ACADEMIC PUBL  

    We thoroughly examined loss of heterozygosity (LOH) around three candidate tumor suppressor genes on chromosome 10q to determine whether LOH of each tumor suppressor gene is associated with the previously defined clinical prognostic indices. We also examined whether LOH can help predict prognostic variables in astrocytomas.
    We selected samples from 40 astrocytomas (grades 2-4), performed Ki-67 immunostaining, and counted positive cells. Using DNA from aliquots of tumor blocks and leukocytes, we investigated LOH around the PTEN, NEURL, and DMBT1 genes (10q23.3-26.1) with the silver staining procedure. We then statistically evaluated the relationship among histological features, regional LOH on chromosome 10q, and survival. The mean survival period for patients with LOH around PTEN was 7.2 months after surgery, while that for patients without LOH around PTEN was 21.4 months. Thus, LOH around PTEN was closely associated with a reduced overall survival (p = 0.0020) but LOH at NEURL or DMBT1 was not (p > 0.05).
    The combined features of an increase in histological grading and Ki-67-positive cells and the presence of LOH around PTEN significantly correlated with poor prognosis. These factors may be useful predictors of survival, and LOH analysis of tumor suppressor genes on chromosome 10q can contribute greatly to the treatment of patients with astrocytoma.

    DOI: 10.1023/A:1016017711033

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  • Allelic loss and reduced expression of the ING3, a candidate tumor suppressor gene at 7q31, in human head and neck cancers 国際誌

    M Gunduz, M Ouchida, K Fukushima, S Ito, Y Jitsumori, T Nakashima, N Nagai, K Nishizaki, K Shimizu

    ONCOGENE   21 ( 28 )   4462 - 4470   2002年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:NATURE PUBLISHING GROUP  

    Loss of heterozygosity (LOH) has been frequently detected at chromosome 7q31 region in human head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) and many other cancers, suggesting the existence of tumor suppressor genes (TSG). We analysed LOH at 7q3I region in 49 HNSCC by using six polymorphic microsatellite markers and found allelic deletion in 48% (22/46) of the informative cases. We detected two preferentially deleted regions, one is around D7S643 and the other around D7S486. When we redefined the map of 7q31 region according to the contiguous sequences, a recently identified gene, ING3, was found in the proximity of D7S643. ING3 protein harbors the PHD domain highly homologous among ING family proteins, in which we previously found mutations in a related gene, ING1. As only one missense mutation of the ING3 gene was found in HNSCC, we examined the expression level. Reverse-transcription-PCR analysis demonstrated decreased or no expression of ING3 mRNA in 50% of primary tumors as compared with that of matched normal samples. Especially, about 63% of tongue and larynx tumors showed the decrease and a tendency of higher mortality was observed in cases with decreased ING3 expression. All these findings suggest a possibility that the ING3 gene functions as a TSG in a subset of HNSCC.

    DOI: 10.1038/sj.onc.1205540

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  • Reduced expression of the REIC/Dkk-3 gene by promoter-hypermethylation in human tumor cells 国際誌

    K Kobayashi, M Ouchida, T Tsuji, H Hanafusa, M Miyazaki, M Namba, N Shimizu, K Shimizu

    GENE   282 ( 1-2 )   151 - 158   2002年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ELSEVIER SCIENCE BV  

    The human REIC gene is a recently found mortalization-related gene and a candidate tumor suppressor gene expression of which is largely attenuated in many immortalized and tumor-derived cell lines (Biochem. Biophys. Res. Commun. 268 (2000) 20-24). To gain insight into the mechanisms of the down-regulation, we investigated the genomic structure and promoter activity of the human REIC gene. The gene, identical with the DKK-3 gene, resides on chromosome 11pl5.1, consists of nine exons, and has two promoters. Methylation in the main promoter region was detected in I I out of 21 cell lines tested (52%) derived from a variety of human tumors, in which the expression of the REIC gene was decreased, In ten of these 11 cell lines the minor promoter was also methylated. Similarly, the REIC gene expression was decreased in 14 of 24 fresh non-small cell lung cancer specimens (58%) compared to that in corresponding non-cancerous tissue, though allelic loss and tumor-specific mutation were rare. Of these 14 tumors, at least five tumors exhibited heavy methylation of the REIC promoter region. These results indicate that the down-regulation of the REIC gene expression is ascribed to the aberrant promoter p hyper-methylation at least in a subset of human tumors. The expression was restored upon treatment of SQ5 cells with 5-aza-deoxycytidine, confirming DNA methylation as the mode of downregulation. A notable single nucleotide polymorphism in the coding region (cSNP) with an amino acid substitution of glycine (GGG) to arginine (AGG) was found at codon 335 of the REIC gene. However, the distribution of the cSNP showed no significant difference between lung cancer patients and healthy population. (C) 2002 Elsevier Science B.V. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/S0378-1119(01)00838-1

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  • Effect of naturally occurring E2F-4 alterations on transcriptional activation and proliferation in transfected cells

    H Takashima, Y Matsumoto, N Matsubara, Y Shirakawa, R Kawashima, M Tanino, S Ito, H Isozaki, M Ouchida, SJ Meltzer, K Shimizu, N Tanaka

    LABORATORY INVESTIGATION   81 ( 11 )   1565 - 1573   2001年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS  

    E2F is a family of transcription factors implicated in the regulation of gene expression required for progression through the G(1)-S transition. We have previously detected tumor-specific mutations at a trinucleotide repeat coding sequence of E2F-4 gene in a subset of human sporadic colorectal cancers. The purpose of this study was to investigate the potential functional consequences of these E2F-4 mutations. We transfected NIH3T3 fibroblasts with expression constructs containing wild-type as well as mutant E2F-4 cDNA, and the effect of the E2F-4 mutations on proliferation was examined. Alteration in transactivation of the E2F consensus promoter sequence was also examined by transient cotransfection of a E2F-4 with a DP-2 construct into cultured human cells. Transfected cell clones overexpressing mutant E2F-4 grew more rapidly and showed higher proliferative activity by increased immunohistochemical staining for proliferating cell nuclear antigen (PCNA). All three mutant forms of E2F-4 showed elevated transactivation of the E2F consensus promoter sequence. Thus, expression of mutant E2F-4s confers a growth advantage in vivo, and this effect may be related to the acquisition of a neoplastic phenotype.

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  • A novel WD40 repeat protein, WDC146, highly expressed during spermatogenesis in a stage-specific manner

    S Ito, A Sakai, T Nomura, Y Miki, M Ouchida, J Sasaki, K Shimizu

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS   280 ( 3 )   656 - 663   2001年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ACADEMIC PRESS INC ELSEVIER SCIENCE  

    We have cloned a novel cDNA encoding a protein with eight WD repeat motifs and a domain similar to collagen. As the predicted size of the protein was 146 kDa, the gene was named WDC146. Here, we characterized the genomic structure, gene products, and the expression profiles. The human WDC146 gene had 22 exons spanning over 105 kb, and these exons were distributed in three islands intervened by two long introns of around 40 kb. A minimum promoter region was identified within a 0.5 kb 5'-upstream region of exon 1. WDC146 mRNA was most highly expressed in human testis on Northern blot analysis. In mouse tissues, the highest expression was also observed in testis. By in situ hybridization on rat tissues, WDC146 mRNA was detected preferentially in the pachytene stage of spermatocytes in testis, and weakly in white pulp/marginal band of spleen and in cortex of thymus. WDC146 protein was found to be localized in nucleus. These data implied that WDC146 protein may play important roles in the mechanisms of cytodifferentiation and/or DNA recombination. (C) 2001 Academic Press.

    DOI: 10.1006/bbrc.2000.4163

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  • HD-PTP: A novel protein tyrosine phosphatase gene on human chromosome 3p21.3

    S Toyooka, M Ouchida, Y Jitsumori, K Tsukuda, A Sakai, A Nakamura, N Shimizu, K Shimizu

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS   278 ( 3 )   671 - 678   2000年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ACADEMIC PRESS INC  

    A human cDNA encoding a novel protein tyrosine phosphatase has been isolated. The phosphatase has unique features in its domain structure: a "Zn-hand" domain containing several SH3-binding motifs, a tyrosine phosphatase domain, a C-terminal PEST motif, and an N-terminal domain similar to yeast BRO1, an apoptosis-related mammalian AIP1 and to a RHO-binding protein, Rhophilin. The gene is located at chromosome 3p21.3, an area frequently deleted in many types of cancer, especially within the functionally defined narrow region. The gene may be a human homolog of the rat PTP-TD14 gene reported by others, which can suppress H-ras-mediated transformation. We identified a hemizygous missense mutation in a lung cancer cell line. Thus, the phosphatase gene may be a candidate for one of the tumor suppressor genes located on 3P21.3. (C) 2000 Academic Press.

    DOI: 10.1006/bbrc.2000.3870

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  • A reverse transcriptase-polymerase chain reaction assay in the diagnosis of soft tissue sarcomas

    N Naito, A Kawai, M Ouchida, T Dan'ura, Y Morimoto, T Ozaki, K Shimizu, H Inoue

    CANCER   89 ( 9 )   1992 - 1998   2000年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:WILEY-LISS  

    BACKGROUND. Many types of sarcomas are characterized by specific chromosomal translocations that result in the production of novel chimeric genes. Detection of these fusion genes could be a sensitive molecular diagnostic assay. However, to the authors' knowledge there have been few systemic comparisons between the current histopathologic diagnosis and the presence or absence of particular fusion genes in patients with adult soft tissue sarcomas (STSs).
    METHODS. Total RNA was extracted from 75 cases of STS and analyzed by reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) assay for the detection of a variety of fusion transcripts. The results of the molecular assay were compared with standard histopathologic diagnoses.
    RESULTS. Of the 18 tumors diagnosed as synovial sarcoma, 17 (94%) expressed SYT-SSX chimeric transcripts. AU nine myxoid liposarcomas were positive for FUS-CHOP fusion transcripts. Of the four cases of Ewing sarcoma, two had an EWS-FLI1 fusion transcript and one had an EWS-ERG fusion transcript. A clear cell sarcoma had a EWS-ATF1 fusion transcript. None of 19 cases of malignant fibrous histiocytoma nor 3 leiomposarcomas contained a fusion transcript. Three cases with an initial diagnosis other than synovial sarcoma expressed a SYT-SSX fusion transcript. A review of the slides and additional examination showed that a diagnosis of synovial sarcoma was appropriate for these cases. There was a trend for biphasic synovial sarcoma to contain the SYT-SSX1 fusion.
    CONCLUSIONS, The authors believe RT-PCR assay for the detection of a specific fusion gene provides a useful tool for confirmation of the diagnosis of adult STS in diagnostically difficult cases and in retrospective studies. (C) 2000 American Cancer Society.

    DOI: 10.1002/1097-0142(20001101)89:9<1992::AID-CNCR16>3.0.CO;2-R

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  • Genomic structure of the human ING1 gene and tumor-specific mutations detected in head and neck squamous cell carcinomas

    M Gunduz, M Ouchida, K Fukushima, H Hanafusa, T Etani, S Nishioka, K Nishizaki, K Shimizu

    CANCER RESEARCH   60 ( 12 )   3143 - 3146   2000年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER ASSOC CANCER RESEARCH  

    We characterized the genomic structure of the human ING1 gene, a candidate tumor suppressor gene, and found that the gene has three exons, We also demonstrated that four mRNA variants Here transcribed from three different promoter regions. Of 34 informative cases of head and neck squamous cell carcinoma, 68% of tumors showed loss of heterozygosity at chromosome 13q33-34, where the ING1 gene is located, Here we present the first report that three missense mutations and three silent changes were detected in the ING1 gene in 6 of 23 tumors with allelic loss at the 13q33-34 region. These missense mutations were found within the PHD finger domain and nuclear localization motif in ING1 protein, probably abrogating the normal function.

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  • Functional mutation of DNA polymerase β found in human gastric cancer - Inability of the base excision repair in vitro

    Akinari Iwanaga, Mamoru Ouchida, Kohji Miyazaki, Katsuji Hori, Tsunehiro Mukai

    Mutation Research - DNA Repair   435 ( 2 )   121 - 128   1999年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DNA polymerase β (polβ) is one of mammalian DNA polymerases and is known to be involved in a G:T/G:U mismatch repair. In order to investigate an involvement of this enzyme in a base excision repair, we searched a mutation of human polβ in human gastric cancer and studied a function of the mutation. We observed cancer-specific missense mutations in 6 of 20 samples. All of these mutations were, however, heterozygous. We further analyzed the base excision repair activity of these mutants to know whether these mutants cause an error of mismatch repair. One of these mutants, which resulted in an amino acid substitution of Glu for Lys at codon 295, showed an inhibitory effect by in vitro base excision repair assay, suggesting that this mutation might play some role in carcinogenesis of the gastric mucosa.

    DOI: 10.1016/S0921-8777(99)00036-1

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  • Osteoclast-derived zinc finger (OCZF) protein with POZ domain, a possible transcriptional regulator, is involved in osteoclastogenesis.

    Kukita A, Kukita T, Maeda H, Ouchida M, Yatsuki H, Kohashi O

    Blood   1999年

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  • Transforming activity of the RL-akt gene, a c-akt gene activated by long terminal repeat insertion in murine leukemia RL♂1 cells

    Motohiko Tanino, Mitsutoshi Matsuo, Akiko Uenaka, Kazunori Tsukuda, Mamoru Ouchida, Eiichi Nakayama, Kenji Shimizu

    Molecular Carcinogenesis   26 ( 4 )   286 - 297   1999年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Wiley-Liss Inc.  

    The unique antigen peptide pRL1 on BALB/c radiation-induced leukemia RL♂1 cells is derived from the normally untranslated 5' region of the mouse c-akt gene. Insertion of an endogenous long terminal repeat into the first coding exon of the gene resulted in the enhanced production of an altered akt protein, RL-akt, and creation of the tumor rejection antigen peptide pRL1. In this study, we constructed an RL-akt-expressing vector to investigate the transforming ability and anti-apoptotic activity of RK-akt in NIH/3T3 cells. RL-akt-expressing clones formed more colonies than did c-akt-expressing clones in soft agar and exhibited increased saturation density, a lower serum requirement for growth, and tumorigenicity on athymic nude mice. Immunoblot analysis of subcellular protein distribution showed that a considerable proportion of RL-akt was distributed in the membrane fraction. Thus, RL-akt expressed in NIH/3T3 cells appeared to behave like the v-akt oncoprotein. Furthermore, the RL-akt gene conferred resistance to the apoptosis induced by the calcium ionophore A23187 and by ultraviolet irradiation of NIH/3T3 cells. These findings indicate that the RL-akt gene is able to transform cells and exerts an anti-apoptotic effect on recipient cells, thereby implicating the gene in leukemogenesis of RL♂1 cells.

    DOI: 10.1002/(SICI)1098-2744(199912)26:4<286::AID-MC7>3.0.CO;2-U

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  • Cloning of the Xenopus laevis aldolase C gene and analysis of its promoter function in developing Xenopus embryos and A6 cells

    Hitomi Yatsuki, Mamoru Outida, Yasuo Atsuchi, Tunehiro Mukai, Koichiro Shiokawa, Katsuji Hori

    Biochimica et Biophysica Acta - Gene Structure and Expression   1442 ( 2-3 )   199 - 217   1998年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    A Xenopus aldolase C gene (XACλ3-1), much longer (9.6 kb) than human and rat genes (3.7-3.6 kb), was isolated and characterized, and expression studies were performed using Xenopus embryos and A6 cells, a kidney cell line constitutively expressing aldolase C gene. The Xenopus gene contained nine exons, and in its proximal 5'-upstream region a GC box and a 16 bp long aldolase C-specific element (ACSE), and in addition, a CCAAT box and a TATA- like element, both missing in mammalian genes. The lacZ gene connected to the 5'-upstream region (1.6 kb) of the aldolase gene containing many potentially regulative sequence elements was expressed in embryos temporally and spatially like the endogenous aldolase C gene. Deletion experiments using embryos and A6 cells suggested that this 5'-upstream DNA contained in its distal part a region which negatively affected on its expression in embryos, but not in A6 cells. The proximal-most region contained a basal promoter (68 bp) essential for expression in both embryos and A6 cells. Deletion experiments using A6 cells failed to detect such regulative regions within the first intron (spanning ca. 4 kb). Analyses with mutated promoters in A6 cells revealed that the GC box was the crucial element in the basal promoter, although the TATA-like element appeared to have a slightly stimulative effect on the GC box functioning. Gel retardation and foot-printing assays revealed the occurrence in A6 cells of a nuclear factor(s) that binds specifically to the GC box. Since Xenopus aldolase C gene has several unique structural features, we expect that it will provide an interesting material for studying the evolution and developmental control of the aldolase C gene.

    DOI: 10.1016/S0167-4781(98)00165-1

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  • Inhibition of apoptosis by normal and aberrant Fli-1 and erg proteins involved in human solid tumors and leukemias. 国際誌

    H Yi, Y Fujimura, M Ouchida, D D Prasad, V N Rao, E S Reddy

    Oncogene   14 ( 11 )   1259 - 68   1997年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Two ets family members, namely erg and Fli-1 are fused with two EWS family members namely EWS and TLS/FUS as a result of chromosome translocation in human solid tumors and leukemias. EWS-erg and EWS-Fli-1, which are involved in greater than 95% of Ewing family of tumors, were shown to function as transcriptional activators. TLS/FUS-erg, which is involved in human myeloid leukemias also functions as a transcriptional activator. Expression of these fusion proteins (EWS-erg and EWS-Fli-1) are shown to be essential for maintaining the oncogenic and tumorigenic properties of tumor cells. Cancer is thought to be caused not only by uncontrolled cell proliferation but also by deregulation of programmed cell death. Therefore, we have studied the role of normal (Fli-1 and erg) and aberrant fusion proteins (EWS-erg, EWS-Fli-1 and TLS/FUS-erg) in apoptosis. We have found that expression of normal (Fli-1 and erg) and aberrant fusion proteins inhibit the apoptosis of NIH3T3 cells induced by either serum deprivation or by treatment with calcium ionophore. We have also observed similar suppression of apoptosis in Ewing's sarcoma cells expressing EWS-Fli-1 and EWS-erg proteins suggesting that these fusion proteins may be responsible for the decreased ability of these tumor cells to undergo apoptosis. Inhibition of the expression of these aberrant fusion proteins by antisense RNA technique resulted in increased susceptibility to apoptosis leading to the death of tumor cells. Therefore, our results suggest that one can use therapeutic agents which can down regulate the expression of fusion proteins in combination with chemotherapeutic agents as an effective treatment for these human solid tumors and leukemias.

    DOI: 10.1038/sj.onc.1201099

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  • Telomerase activity in gynecologic tumors

    Peng-Sheng Zheng, Tsuyoshi Iwasaka, Fumio Yamasaki, Mamoru Ouchida, Masatoshi Yokoyama, Yoshifumi Nakao, Koichi Fukuda, Toshitake Matsuyama, Hajime Sugimori

    Gynecologic Oncology   64 ( 1 )   171 - 175   1997年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Academic Press Inc.  

    The standard telomeric repeat assay protocol (TRAP) was used to examine telomerase activity in 16 ovarian tumors, 16 cervical carcinomas, 4 uterine tumors, and 3 vaginal tumors. Telomerase activity was detected in 95% of these tumors, 88% of ovarian malignancies, and 100% of cervical, endometrial, and vaginal malignancies. In contrast, telomerase activity was not evident in normal tissues or in benign proliferative lesions, such as leiomyomas, condyloma acuminata, and simple endometrial hyperplasia. These results suggest that telomerase activation is associated with immortalization or malignant transformation of gynecologic tumors.

    DOI: 10.1006/gyno.1996.4523

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  • Growth suppression of a cervical cancer cell line (TMCC-1) by the human wild-type p53 gene

    Peng-Sheng Zheng, Tsuyoshi Iwasaka, Mamoru Ouchida, Koichi Fukuda, Masatoshi Yokoyama, Hajime Sugimori

    Gynecologic Oncology   60 ( 2 )   245 - 250   1996年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Academic Press Inc.  

    To investigate the effects of human wild-type p53 expression on the proliferation of cervical carcinoma cells, a plasmid, pMO7-hp53, which contains a full-length cDNA of the human wild-type p53 (wt-p53) gene, was transfected into a cell line (TMCC-1) derived from an endocervical type, human papilloma virus-positive adenocarcinoma of the uterine cervix. The exogenous wt-p53 expression induced growth suppression, morphological changes, and loss of anchorage-independent growth of the tumor cells. As the wt-p53 gene apparently plays a negative role in growth regulation of cervical carcinoma cells, this gene may possibly be of some use for treating subjects with a cervical carcinoma.

    DOI: 10.1006/gyno.1996.0033

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  • Cytologic changes in two cervical carcinoma cell lenes after transfection of the wild-type p53 genes. 査読

    Iwasaka T, Zheng PS, Ouchida M, Yamasaki H, Yokoyama M, Sugimori H

    Acta Obset. Gynecol. Scand.   75   797   1996年

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  • Loss of tumorigenicity of Ewing's sarcoma cells expressing antisense RNA to EWS-fusion transcripts. 国際誌

    M Ouchida, T Ohno, Y Fujimura, V N Rao, E S Reddy

    Oncogene   11 ( 6 )   1049 - 54   1995年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Cytogenetic analysis of Ewing's sarcoma, primitive neuroectodermal tumors and Askin tumors revealed characteristic translocations t(11;22) or t(21;22). Molecular analysis of these translocations revealed 5'-region of EWS gene (from band 22q12) is fused to the 3'-region of either Fli-1 gene (from band 11q24) or erg gene (from band 21q22). Functional characterization of the EWS-Fli-1 and EWS-erg chimeric proteins suggested that they function as transcriptional activators. In order to develop therapeutic agents, it is essential to know whether expression of the EWS-fusion gene products is coupled to tumorigenicity of Ewing's sarcoma cells and if targeting the EWS-fusion products results in loss of tumorigenicity of Ewing's sarcoma cells. For this reason, we have made stable Ewing's sarcomas expressing antisense EWS-Fli-1 or EWS-erg expression plasmids. Expression of antisense EWS fusion transcripts resulted in a significant loss of endogenous EWS-Fli-1 and EWS-erg proteins in Ewing's sarcoma cells. These cells expressing antisense EWS fusion transcripts showed loss of anchorage independent growth and tumorigenicity in nude mice unlike the parental Ewing's sarcoma cells. These results demonstrate the necessity of a certain threshold level of expression of EWS-fusion products in the clonogenicity and tumorigenicity of Ewing's sarcoma cells and therefore emphasizes the importance of targeting the EWS-fusion products as a therapy for Ewing family of tumors.

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  • TLS/FUS fusion domain of TLS/FUS-erg chimeric protein resulting from the t(16;21) chromosomal translocation in human myeloid leukemia functions as a transcriptional activation domain. 国際誌

    D D Prasad, M Ouchida, L Lee, V N Rao, E S Reddy

    Oncogene   9 ( 12 )   3717 - 29   1994年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    EWS and TLS/FUS genes, which code for RNA binding proteins are involved in a wide variety of human solid tumors. The TLS/FUS gene is involved both in human myxoid liposarcomas which carry a characteristic chromosomal translocation, t(12;16)(q13;p11) and in human myeloid leukemias with recurrent chromosomal translocation, t(16;21)(p11:q22). The TLS/FUS gene is fused to a transcriptional repressor, CHOP (in human myxoid liposarcomas) or transcriptional activator, erg (in human myeloid leukemias). To understand better the functional role of TLS/FUS-erg in human myeloid leukemias, we have cloned the TLS/FUS and TLS/FUS-erg cDNAs and studied the functional properties of their gene products. TLS/FUS protein binds to RNA in vitro and shows preferential binding to poly G. Both the amino- and the carboxy- terminal regions of TLS/FUS containing the conserved RNA binding motifs are needed for poly G specific RNA binding activity. The TLS/FUS fusion domain (TFD) appears to regulate the DNA binding activity of TLS/FUS-erg chimeric protein which shows weaker transcriptional activation properties compared to normal erg proteins. Mutational analysis of the TLS/FUS-erg chimeric protein reveals TFD to function as a transcriptional activation domain thus replacing the amino terminal transcriptional activation domain of the erg protein. Therefore alterations in both DNA binding and transcriptional activation properties of aberrant erg proteins may be responsible for the genesis of t(16;21) chromosomal translocation-bearing human myeloid leukemias.

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  • THE EWS GENE, INVOLVED IN EWING FAMILY OF TUMORS, MALIGNANT-MELANOMA OF SOFT PARTS AND DESMOPLASTIC SMALL ROUND-CELL TUMORS, CODES FOR AN RNA-BINDING PROTEIN WITH NOVEL REGULATORY DOMAINS

    T OHNO, M OUCHIDA, L LEE, Z GATALICA, VN RAO, ESP REDDY

    ONCOGENE   9 ( 10 )   3087 - 3097   1994年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:STOCKTON PRESS  

    The EWS gene, which maps to band q12 of human chromosome 22, is involved in a wide variety of human solid tumors including Ewing sarcoma, related primitive neuroectodermal tumors, malignant melanoma of soft parts and desmoplastic small round cell tumors. In these tumors, the EWS is fused to genes encoding transcriptional activators/repressors, like Fli-1 or erg or ATF 1 or wt1. To better understand the function of the EWS protein, we cloned the EWS cDNA. Sequence analysis of this cDNA revealed differential splicing invoving two exons encoding 72 amino acids. Both alternatively spliced transcripts, EWS and EWS-b, are expressed in a variety of cells. Because EWS proteins contain putative conserved RNA binding motifs, we studied the RNA binding properties of the EWS protein. The EWS-b protein binds to RNA in vitro and, specifically, to poly G and poly U. The RNA binding activity was localized to the carboxy terminal 86 amino acids, which constitute RGG box. Thus the amino terminal domain of EWS (NTD-EWS), which is involved in chromosome translocation may regulate the specificity of RNA binding activity of EWS. An EWS-erg chimeric protein, which is found in Ewing's sarcoma cells, functions as a transcriptional activator. Mutational analysis of EWS-erg chimeric protein revealed that NTD-EWS functions as a regulatory domain for the transcriptional activation properties of EWS-erg chimeric protein.

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  • Correlation between HPV Positivity and state of the p53 gene in cervical Carcinoma cell lines

    Gynecologic oncology   48, 104-109   1993年

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  • Detection of human papillomavirus genome and analysis of expression of c-myc and Ha-ras oncogenes in invasive cervical carcinomas

    Tsuyoshi Iwasaka, Masatoshi Yokoyama, Mamoru Oh-uchida, Norito Matsuo, Kouichi Hara, Kouzou Fukuyama, Toru Hachisuga, Kouichi Fukuda, Hajime Sugimori

    Gynecologic Oncology   46 ( 3 )   298 - 303   1992年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Invasive carcinomas of the uterine cervix of 38 patients were examined for the presence of human papillomavirus (HPV) genomes and for the state of the c-myc and Ha-ras oncogenes. A combination of Southern blot hybridization and polymerase chain reaction revealed the presence of the genome of HPV type 16 in 17 tumors (45%), that of HPV type 18 in 3 tumors (8%), and that of unknown types in 16 others (42%), while no viral DNA sequences were detected in 2 tumors. Of the 38 tumors, c-myc amplification was found in only 1 tumor, while there was no Ha-ras amplification. Overexpression of the c-myc gene was observed in 15 (44%) of the 34 tumors analyzed, while there was no overexpression of Ha-ras. Of the 23 squamous cell carcinomas analyzed, relapse-free rates at 24 months were 55% in tumors with c-myc overexpression and 100% in case of tumors with no c-myc overexpression, respectively. The results suggest the possibility that activation of the c-myc oncogene is involved in tumor progression. © 1992.

    DOI: 10.1016/0090-8258(92)90220-D

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  • Altered Structure and Expression of the p 53 Gene in Human Neuroepithelial Tumors

    Tabuchi Kazuo, Fukuyama Kouzou, Mineta Toshihiro, Mamoru Oh-Uchida, Hori Katsuji

    neurologia medico-chirurgica   32 ( 10 )   725 - 732   1992年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    The p53 gene, located on chromosome 17p13.1, may be important in the pathogenesis of human neuroepithelial tumors, because it is a tumor suppressor gene and genetic alteration is essential for cer tain human cells to acquire the neoplastic phenotype. The structure and expression of the p53 gene were investigated in cultured human glioma cells and biopsied specimens of neuroepithelial tumors. Immunocytochemical examination of p53 gene expression revealed positive nuclear staining in six of seven glioma cell lines tested. Sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoretic analysis demonstrated unequivocal heterogeneity of migration rate in p53 bands. Pulse-chase analysis clearly showed an increased half-life of p53 in cultured human glioma cells. These abnormalities are presumably due to genetic alterations in the p53 gene. Nucleotide substitutions in exon 5, 7, or 8 of the p53 gene could be detected by polymerase chain reaction-single strand conformational polymorphic analysis in four of seven (57%) human glioma cell lines, and nine of 29 (31%) biopsied specimens of neuroepithelial tumors examined. The present results indicate that genetic alterations in the p53 gene are responsible for the tumorigenesis of at least some human neuroepithelial tumors. © 1992, The Japan Neurosurgical Society. All rights reserved.

    DOI: 10.2176/nmc.32.725

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  • Suppression of anchorage-independent growth of human glioblastoma cell by major histocompativility complex class I gene-Transfection.

    journal of Neurosurgery   76   845   1992年

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  • Transformation‐specific Decrease of Phosphorylation of 80K Protein, a Substrate of Protein Kinase C, in NIH3T3 Cells

    Mamoru Oh‐uchida, Kazumi Yano, Shoko Kawamoto, Kenji Shimizu

    Japanese Journal of Cancer Research   81 ( 8 )   799 - 806   1990年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Phosphorylation in normal and transformed NIH3T3 cells of the 80K protein, a specific substrate for protein kinase C, was compared by means of two‐dimensional gel analysis. We obtained evidence that NIH3T3 cells transformed by the c‐raf or H‐ras oncogene maintained a decreased level of phosphorylation of the 80K protein, with or without phorbol ester (TPA)‐stimulation, at all concentrations of serum tested while normal NIH3T3 cells maintained an elevated level of phosphorylation of the 80K protein. Furthermore, NIH3T3 cells transformed by N‐ras, K‐ras, src, mos or polyoma middle T antigen exhibited a decreased level of phosphorylation of the 80K protein. These events were confirmed by an analysis of a hormone‐inducible H‐ras transformant. Thus, phosphorylation of the 80K protein is inversely correlated with cellular transformation. Copyright © 1990, Wiley Blackwell. All rights reserved

    DOI: 10.1111/j.1349-7006.1990.tb02648.x

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  • Changes in the patterns of RNA synthesis in early embryogenesis of Xenopus laevis. 査読

    Shiokawa K, Misumi Y, Tashiro K, Nakakura N, Yamana K, Oh-uchida M

    Cell Differ Dev.   28 ( 1 )   17 - 25   1989年

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書籍等出版物

  • てんかん治療研究振興財団研究年報 第30集

    大内田 守, 真下 知二, 大守 伊織( 担当: 共著)

    てんかん治療研究振興財団  2019年 

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    著書種別:調査報告書

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  • T cell leukemia

    INTECH  2011年 

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  • てんかん治療研究振興財団研究年報 第21集

    芹川忠夫, 大守伊織, 大内田守, 大野行弘, 鶴見東志子, 三木崇史, 若森実, 石原靜, 吉田卓史, 滝沢明子, 加藤めぐみ, 平林真澄, 笹征史, 森泰生, 真下知士( 範囲: ナトリウムチャネル遺伝子Scn1a変異ラットの開発解析研究)

    てんかん治療研究振興財団  2010年 

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  • てんかん治療研究振興財団研究年報 第18集

    大内田 守, 大守伊織( 範囲: 研究褒賞受賞記念報告;乳児重症ミオクロニーてんかんとその辺縁てんかん症候群におけるSCN1A遺伝子異常)

    てんかん治療研究振興財団  2007年 

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  • Gene Silencing

    Nova Science Publishers,New York  2006年 

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  • てんかん治療研究振興財団研究年報 第17集

    大内田 守, 大守伊織, 大塚頌子( 範囲: 乳児重症ミオクロニーてんかんにおける変異遺伝子の検索と、変異型イオンチャネルの機能解析)

    てんかん治療研究振興財団  2006年 

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  • Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology.(ISSN 1768-3262)

    Poitiers University Hospital, France  2006年 

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  • 小児内科第35巻増刊号:小児疾患診療のための病態生理2.

    東京医学社  2003年 

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  • 日本臨床

    岡 剛史, 大内田 守( 範囲: 広範な悪性リンパ腫・白血病発症に関連するSHP1遺伝子に関する最新知見)

    2003年 

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  • 小児科診療

    診断と治療社  2003年 

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  • PROCEEDING OF ASIAN SCIENCE SEMINAR IN OKAYAMA 2000.

    2000年 

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  • Biological Aspects of Brain Tumors 1

    Springer- Verlag Tokyo, Inc.  1991年 

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  • Biological Aspects of Brain Tumors 2

    Springer- Verlag Tokyo, Inc.  1991年 

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  • Isozymes

    Wiley-Liss Inc., New York,  1990年 

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MISC

  • The expression of p19 and EBI3 in epidermal keratinocytes under the stimulation with inflammatory cytokines

    K. Tachibana, M. Kobashi, S. Sugimoto, H. Nomura, M. Ouchida, S. Morizane

    JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY   139 ( 9 )   S278 - S278   2019年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:ELSEVIER SCIENCE INC  

    DOI: 10.1016/j.jid.2019.07.373

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  • Metabolic and respiratory acidosis suppresses absence seizures in Cacna1a mutant rats

    Mamoru Ouchida, Yuko Kaida, Iori Ohmori, Takashi Uehara, Hideki Matsui

    NEUROSCIENCE RESEARCH   71   E296 - E296   2011年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:ELSEVIER IRELAND LTD  

    DOI: 10.1016/j.neures.2011.07.1293

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  • Helicobacter pylori infection induce accumulation of aberrant CpG hypermethylation to promote development and progression of gastric MALT lymphoma

    Takashi Oka, Takami Kondo, Hiaki Sat, Yoko Shinnou, Kana Washio, Toshiaki Morit, Katsuyoshi Takat, Nobuya Ohara, Mamoru Ouchida, Kenji Shimizu, Tadashi Yoshin

    Proceedings of The 3rd International Symposium for Future Technology Creating Better Human Health and Society Comprehensive Approach to Cancer and Infectious Diseases   1 ( 1 )   105 - 105   2010年

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  • A CACNB4 mutation shows altered Cav2.1 function in a patient with Dravet syndrome

    大守伊織, 大内田守, 御牧信義, 西木禎一, 富澤一仁, 松井秀樹

    岡山医学会雑誌   121 ( 3 )   149 - 156   2010年

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  • Dravet症候群患者に認められたカルシウムチャネル機能異常を引き起こすCACNB4遺伝子変異

    大守 伊織, 大内田 守, 御牧 信義, 西木 禎一, 富澤 一仁, 松井 秀樹

    岡山医学会雑誌   121 ( 3 )   149 - 156   2009年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:岡山医学会  

    Dravet症候群患者に認められたカルシウムチャネル機能異常を引き起こすCACNB4遺伝子変異について検討した。SCN1A遺伝子解析で変異を認めたDravet症候群患者38例を対象とした。健常者200例を対照とした。Dravet症候群患者で、SCN1B遺伝子とGABRG2遺伝子に変異を持つ症例はなかったが、CACNB4遺伝子変異を持つ症例を1例見出した。全細胞記録では、R568X変異からは背景電流異常のナトリウム電流は認めなかった。変異チャネルが野生型に比し有意にBa2+電流が増大した。ピーク電圧、細胞キャパシタンス、電流密度も変異型が野生型よりも有意に高値であった。

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  • EGFR変異とUracil-Tegafurによる肺腺癌術後補助療法の関連性についての検討

    末久 弘, 豊岡 伸一, 堀田 勝幸, 内田 亜希子, 宗 淳一, 藤原 義朗, 松尾 恵太郎, 大内田 守, 高田 穣, 木浦 勝行, 伊達 洋至

    岡山医学会雑誌   120 ( 3 )   265 - 269   2008年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:岡山医学会  

    完全切除された肺腺癌患者に補助療法としてUracil-Tegafur(UFT)を投与した場合における、EGFR変異の予後判定因子としての可能性を検討した。また、in vitro系のEGFR遺伝子導入細胞株における5-FUの効果も検討した。UFT投与群68例、手術のみの経過観察群119例であった。EGFR変異は187例中79例に認め、49例がエクソン19欠失変異、30例がエクソン21点突然変異であった。女性、非喫煙者に有意に変異が多かった。単変量解析では、UFT投与群が経過観察群よりも、EGFR変異群が野生群よりも予後がよい傾向であった。多変量解析では、術後補助療法が独立して有意に予後を延長していた。EGFR変異群では術後補助療法による予後延長の効果は認めなかった。EGFR変異型細胞株は5-FU低感受性を有することが示唆された。

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    その他リンク: https://search.jamas.or.jp/index.php?module=Default&action=Link&pub_year=2008&ichushi_jid=J00175&link_issn=&doc_id=20081205250002&doc_link_id=10.4044%2Fjoma.120.265&url=https%3A%2F%2Fdoi.org%2F10.4044%2Fjoma.120.265&type=J-STAGE&icon=https%3A%2F%2Fjk04.jamas.or.jp%2Ficon%2F00007_3.gif

  • Novel SCN5A Mutations and SNP in Patients with Brugada Syndrome

    Kazufumi Nakamura, Daiji Miura, Kaoru Kobayashi, Mamoru Ouchida, Kenji Shimizu, Lori Ohmorl, Nobuhiro Nishii, Satoshi Nagase, Hiroshi Morita, Yoshiki Hata, Takefumi Oka, Kengo Kusano, Tohru Ohe

    CIRCULATION   118 ( 18 )   S1485 - S1485   2008年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS  

    Web of Science

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  • HIGH FREQUENT GENE SILENCING OF HEMETOPOIETIC CELL SPECIFIC PROTEIN TYROSINEPHOSPHATASE SHP1 IN HEMETOPOIETIC CELL MALIGNANCIES.

    Oka T, Ouchida M, Tanimoto M, Shimizu K, Yoshino T

    International Journal of Medical and Biological Frontiers   11   11 - 42   2007年

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  • 食道扁平上皮癌の発癌過程におけるDNAメチル化の役割

    石井 龍宏, 村上 純, 能登原 憲司, 笹本 博美, 神原 健, 白川 靖博, 猶本 良夫, 大内田 守, 清水 憲二, Jeremy R. Jass, 松原 長秀, 田中 紀章

    岡山医学会雑誌   119 ( 2 )   113 - 117   2007年

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  • 食道扁平上皮癌の発癌過程におけるDNAメチル化の役割

    石井 龍宏, 村上 純, 能登原 憲司, 笹本 博美, 神原 健, 白川 靖博, 猶本 良夫, 大内田 守, 清水 憲二, Jeremy R. Jass, 松原 長秀, 田中 紀章

    岡山医学会雑誌   119 ( 2 )   113 - 117   2007年

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  • カルバマゼピン投与ラットにおける血中と肝臓中の産生CYPmRNA量の相関性の検討

    林瑶子, 北村佳久, 大内田守, 清水憲二, 千堂年昭, 五味田裕

    TDM研究   23 ( 3 )   S165   2006年7月

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    記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

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  • 膜肉腫細胞株に対するHDAC抑制剤FK228のin vivo,in vitroにおける抗腫瘍効果の検討.

    伊藤達男, 尾崎敏文, 大内田守

    医学のあゆみ   213,12,1041-1046   2005年

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  • 高齢にて発症したQT延長症候群の一例

    三浦大志, 中村一文, 久松研一, 森田宏, 森田志保, 永瀬聡, 齋藤博則, 草野研吾, 江森哲朗, 大江透, 大内田 守, 清水憲二, 西内崇将, 幡芳樹, 水尾浩三, 大杉保

    Therapeutic Research   2004年

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  • 難治性リンパ腫発症関連遺伝子SHP1に関する最新知見

    岡 剛史, 大内田守

    日本臨床   61(11): 2025-2032   2003年

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  • Significant correlation of the SCN1A mutations and severe myoclonic epilepsy in infancy.

    Iori Ohmori, Mamoru Ouchida, Yoko Ohtsuka, Eiji Oka, Kenji Shimizu

    Review Series Neurology,   2, 14-17   2003年

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  • Astrocytomaにおける10番染色体長腕遺伝子異常と悪性度との関連

    大同 茂, 田宮 隆, 小野 恭裕, 大塚 真司, 松下 博和, 黒住 和彦, 大本 尭史, 伊藤 佐智夫, 大内田 守, 清水 憲二

    Brain Tumor Pathology   19 ( Suppl. )   96 - 96   2002年5月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本脳腫瘍病理学会  

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  • グリオーマの悪性度と10番染色体遺伝子異常との関連性に関する検討

    大同 茂, 寺田 欣矢, 神原 啓和, 小野 恭裕, 田宮 隆, 松本 健五, 大本 尭史, 伊藤 佐智夫, 大内田 守, 清水 憲二

    日本脳神経外科学会総会抄録集   59回   221 - 221   2000年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本脳神経外科学会  

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  • PCR法によるABO式血液型(糖転移酵素の遺伝子型判定).

    袖崎賢一郎, 的場梁次, 大内田守

    法医学の実際と研究   36   33 - 37   1993年

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  • ヒト神経膠腫における癌抑制遺伝子の単離と遺伝子および遺伝子産物の分子生物学的解析

    大内田 守

    佐川がん研究助成振興財団研究報告集   2   13   1991年

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  • グリオーマにおける癌抑制遺伝子の単離及びその解析

    大内田 守

    日本脳神経財団報告書   6   73   1990年

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  • ヒト胃癌由来の活性raf遺伝子

    清水憲二, 中津可道, 大内田守, 野本聡, 関口睦夫

    癌と化学療法   14 ( 6 )   2140 - 2146   1987年

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  • Structure of the Activated C-raf-1 gene from Human Stomach Cancer

    Nakatsu Y, Nomoto S, Oh-uchida M, Shimizu K, Sekiguchi M

    Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology   51   1986年

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講演・口頭発表等

  • Txn1遺伝子変異ラットのてんかんの表現型

    大守伊織, 真下知士, 大内田守, 内藤有香, 今井宏彦, 豊國伸哉

    日本てんかん学会  2019年10月31日  日本てんかん学会

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    開催年月日: 2019年10月31日 - 2019年11月2日

    記述言語:日本語  

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  • Txn1遺伝子ミスセンス変異をもつ新規CKDモデルラット

    大守 伊織, 真下 知士, 大内田 守, 豊國 伸哉

    日本腎臓学会  2019年6月21日  日本腎臓学会

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    開催年月日: 2019年5月

    記述言語:日本語  

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  • ミオクローヌス・ジストニア(DYT11ジストニア)の1例

    濱田 朋弥, 細川 卓利, 齊藤 志穂, 石原 正行, 古谷 博和, 大内田 守, 大守 伊織, 阿部 エリカ, 豊島 至, 熊田 聡子, 浜田 文彦, 藤枝 幹也

    脳と発達  2019年5月  (一社)日本小児神経学会

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    開催年月日: 2019年5月

    記述言語:日本語  

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  • CDH17のハプロタイプSNPは、日本人の膵がん発症リスクに関与する

    堺 明子, 保田 雪子, 園山 隆之, 伊藤 佐智夫, 笹井 香織, 大内田 守, 清水 憲二, 片山 博志

    生命科学系学会合同年次大会  2017年12月  生命科学系学会合同年次大会運営事務局

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    開催年月日: 2017年12月

    記述言語:日本語  

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  • ある輸送蛋白の生体内機能

    綾邦彦, 大内田守

    平成29年度文部科学省新学術領域研究 先端モデル動物支援プラットフォーム 若手支援技術講習会  2017年9月7日 

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    開催年月日: 2017年9月7日 - 2017年9月9日

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  • HTLV-1キャリアにおける異常DNAメチル化と成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL)発症との関連について

    佐藤妃映, 岡 剛史, 神農陽子, 鷲尾佳奈, 村上一郎, 大内田守, 宇都宮與, 吉野 正

    第4回日本HTLV-1学会学術集会  2017年8月18日 

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    開催年月日: 2017年8月18日 - 2017年8月20日

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  • 成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL)を発症したHTLV-1キャリアにおける異常DNAメチル化の解析

    佐藤 妃映, 岡 剛史, 神農 陽子, 鷲尾 佳奈, 村上 一郎, 大内田 守, 宇都宮 與, 吉野 正

    日本リンパ網内系学会会誌  2017年6月29日  日本リンパ網内系学会

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    開催年月日: 2017年6月29日 - 2017年7月1日

    記述言語:日本語  

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  • アトピー性皮膚炎患者におけるSPINK5遺伝子変異解析

    森実 真, 大内田 守, 砂川 滉, 杉本 佐江子, 小橋 美那, 杉原 悟, 野村 隼人, 三宅 智子, 岩月 啓氏

    日本皮膚科学会雑誌  2017年5月  (公社)日本皮膚科学会

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    開催年月日: 2017年5月

    記述言語:日本語  

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  • 成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL)を発症したHTLV-1キャリアにおける異常DNAメチル化の解析

    佐藤 妃映, 岡 剛史, 神農 陽子, 鷲尾 佳奈, 村上 一郎, 大内田 守, 宇都宮 與, 吉野 正

    日本リンパ網内系学会会誌  2017年5月  (一社)日本リンパ網内系学会

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    開催年月日: 2017年5月

    記述言語:日本語  

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  • 成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL)におけるDNA異常メチル化と病態の変動との関連

    佐藤 妃映, 岡 剛史, 神農 陽子, 村上 一郎, 大内田 守, 宇都宮 與, 吉野 正

    日本病理学会会誌  2017年3月  (一社)日本病理学会

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    開催年月日: 2017年3月

    記述言語:日本語  

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  • PRRT2遺伝子変異を認めたepisodic ataxiaの女児

    柴田 敬, 岡 牧郎, 小林 勝弘, 大内田 守, 大守 伊織

    脳と発達  2016年11月  (一社)日本小児神経学会

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    開催年月日: 2016年11月

    記述言語:日本語  

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  • 肺癌に関わるmiR-19aの標的遺伝子解析

    大内田 守, 山本 久美子, 伊藤 佐智夫

    日本癌学会総会記事  2016年10月  日本癌学会

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    開催年月日: 2016年10月

    記述言語:英語  

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  • 日本におけるPRRT2関連てんかんの臨床的様相(A clinical picture of PRRT2-related epilepsy in Japan)

    Kurahashi Hirokazu, 奥村 彰久, 五十嵐 鮎子, 安部 信平, 高須 倫彦, 小林 勝弘, 大守 伊織, 大内田 まもる, 石井 敦士, 廣瀬 伸一, 高橋 悟, 粟屋 智就, 山本 俊至

    てんかん研究  2016年9月  (一社)日本てんかん学会

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    開催年月日: 2016年9月

    記述言語:英語  

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  • 肺癌におけるmiR-19a新規標的遺伝子の機能解析

    山本 久美子, 伊藤 佐智夫, 清水 憲二, 大内田 守

    日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集  2015年12月  (公社)日本生化学会

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    開催年月日: 2015年12月

    記述言語:英語  

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  • 成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL)におけるDNA異常メチル化と病態との関連

    佐藤 妃映, 岡 剛史, 神農 陽子, 鷲尾 佳奈, 村上 一郎, 大内田 守, 大島 孝一, 宇都宮 與, 吉野 正

    日本リンパ網内系学会会誌  2015年6月  (一社)日本リンパ網内系学会

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    開催年月日: 2015年6月

    記述言語:日本語  

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  • 成人T細胞白血病リンパ腫に於ける 細胞DNAメチル化の変動解析

    岡 剛史, 大内田 守, 岡田 康志, 上田 潤, 山縣 一夫, 吉野 正

    日本病理学会会誌  2015年3月  (一社)日本病理学会

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    開催年月日: 2015年3月

    記述言語:日本語  

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  • miR-19a標的遺伝子の同定と肺癌細胞に及ぼす影響の解析

    山本 久美子, 伊藤 佐智夫, 大内田 守

    日本生化学会大会プログラム・講演要旨集  2014年10月  (公社)日本生化学会

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    開催年月日: 2014年10月

    記述言語:日本語  

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  • 乳児期早期に皮質性ミオクローヌスを認めたDravet症候群の一例

    小林 由典, 秋山 倫之, 中尻 智史, 柴田 敬, 井上 拓志, 小林 勝弘, 大守 伊織, 大内田 守, 吉永 治美

    臨床神経生理学  2013年10月  (一社)日本臨床神経生理学会

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    開催年月日: 2013年10月

    記述言語:日本語  

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  • プロテオミクス解析によるmiR-19aの標的蛋白質の同定(Identification of novel target proteins for miR-19a in breast cancer cells by proteomic analysis)

    大内田 守, 神崎 浩孝, 山本 久美子, 伊藤 佐智夫, 片山 博志

    日本癌学会総会記事  2013年10月  日本癌学会

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    開催年月日: 2013年10月

    記述言語:英語  

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  • 食道癌細胞株におけるmicroRNA-29aの標的遺伝子の同定(Identification of direct targets of MicroRNA-29a in Esophageal cancer cell lines)

    伊藤 佐智夫, 山本 久美子, 大内田 守, 片山 博志

    日本癌学会総会記事  2013年10月  日本癌学会

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    開催年月日: 2013年10月

    記述言語:英語  

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  • miR-19aの標的遺伝子の同定と解析

    山本 久美子, 大内田 守, 伊藤 佐智夫, 花房 裕子, 片山 博志

    日本生化学会大会プログラム・講演要旨集  2013年9月  (公社)日本生化学会

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    開催年月日: 2013年9月

    記述言語:日本語  

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  • CACNA1A遺伝子変異/多型がドラベ症候群の臨床症状に及ぼす影響

    大守 伊織, 小林 勝弘, 大内田 守, 大塚 頌子

    脳と発達  2013年5月  (一社)日本小児神経学会

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    開催年月日: 2013年5月

    記述言語:英語  

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  • 症候の異なる発作性ジスキネジアにおけるPRRT2遺伝子変異の有無

    榎 日出夫, 横田 卓也, 大守 伊織, 大内田 守, 小林 勝弘

    脳と発達  2013年5月  (一社)日本小児神経学会

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    開催年月日: 2013年5月

    記述言語:日本語  

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  • ドラベ症候群で検出されるCACNA1A遺伝子変異の電気生理学的特性

    大守 伊織, 大内田 守

    脳と発達  2013年5月  (一社)日本小児神経学会

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    開催年月日: 2013年5月

    記述言語:日本語  

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  • ICCA症候群に片麻痺性片頭痛を合併した1家系

    大守 伊織, 大内田 守, 小林 勝弘, 吉永 治美

    脳と発達  2013年5月  (一社)日本小児神経学会

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    開催年月日: 2013年5月

    記述言語:日本語  

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  • ICCA症候群および乳児期発症良性痙攣性疾患におけるPRRT2遺伝子解析

    大内田 守, 小林 勝弘, 榎 日出夫, 横田 卓也, 伊予田 邦昭, 吉永 治美, 大守 伊織

    脳と発達  2013年5月  (一社)日本小児神経学会

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    開催年月日: 2013年5月

    記述言語:日本語  

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  • SCN9A遺伝子変異/多型がドラベ症候群の臨床型に及ぼす影響

    大守 伊織, Wang Haijiao, 大内田 守, 小林 勝弘, 松井 秀樹

    てんかん研究  2012年9月  (一社)日本てんかん学会

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    開催年月日: 2012年9月

    記述言語:日本語  

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  • 熱性けいれん既往患者におけるSCN9A遺伝子解析

    大守 伊織, 小林 勝弘, 大内田 守

    脳と発達  2012年5月  (一社)日本小児神経学会

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    開催年月日: 2012年5月

    記述言語:日本語  

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  • Scn1a遺伝子変異ラットにおける発達障害

    大守 伊織, 大内田 守

    脳と発達  2012年5月  (一社)日本小児神経学会

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    開催年月日: 2012年5月

    記述言語:日本語  

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  • ポドシンの輸送システムの探索

    宮原 宏幸, 綾 邦彦, 宮井 貴之, 大内田 守, 森島 恒雄

    日本小児腎臓病学会雑誌  2012年5月  (一社)日本小児腎臓病学会

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    開催年月日: 2012年5月

    記述言語:日本語  

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  • P/Q型電位依存性カルシウムチャネル変異に伴う発達障害

    大内田 守, 大守 伊織

    脳と発達  2012年5月  (一社)日本小児神経学会

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    開催年月日: 2012年5月

    記述言語:日本語  

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  • 代謝性および呼吸性アシドーシスはCacna1a変異ラットの欠神発作を抑制する

    大内田 守, 改田 祐子, 大守 伊織, 上原 孝, 松井 秀樹

    てんかん研究  2011年9月  (一社)日本てんかん学会

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    開催年月日: 2011年9月

    記述言語:日本語  

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  • 急性脳症における遺伝性けいれん素因とSCN1A遺伝子変異

    大守 伊織, 小林 勝弘, 大内田 守, 奥村 彰久, 前垣 義弘, 西山 逸子, 大塚 頌子

    脳と発達  2011年5月  (一社)日本小児神経学会

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    開催年月日: 2011年5月

    記述言語:英語  

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  • 成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)におけるDNAメチル化と病態との関連

    平岩 千尋, 岡 剛史, 佐藤 妃映, Abd. Al-Kader Lamia, 神農 陽子, 鷲尾 佳奈, 佐藤 康晴, 高田 尚良, 田村 麻衣子, 村上 一郎, 大内田 守, 大島 孝一, 宇都宮 與, 吉野 正

    日本病理学会会誌  2011年3月  (一社)日本病理学会

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    開催年月日: 2011年3月

    記述言語:日本語  

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  • 末梢神経系腫瘍microRNA発現プロファイリングの検討

    井谷 智, 森本 裕樹, 伊藤 佐智夫, 大内田 守, 吉田 晶, 上甲 良二, 米田 泰史, 佐々木 剛, 国定 俊之, 尾崎 敏文

    日本整形外科学会雑誌  2009年8月  (公社)日本整形外科学会

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    開催年月日: 2009年8月

    記述言語:日本語  

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  • ある種の分子標的薬はSYT-SSX発現細胞株に特異的な抗腫瘍効果を発揮する

    沼本 邦彦, 伊藤 達男, 尾崎 敏文, 大内田 守, 国定 俊之, 伊藤 佐智夫, 森本 裕樹, 大畑 範英, 中川 寧子, 清水 憲二, 井上 一

    日本整形外科学会雑誌  2003年8月  (公社)日本整形外科学会

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    開催年月日: 2003年8月

    記述言語:日本語  

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  • 滑膜肉腫に認められる転座遺伝子SYT-SSXのtwo hybrid assayを用いた機能解析

    伊藤 達男, 尾崎 敏文, 大内田 守, 国定 俊之, 森本 裕樹, 大畑 範英, 中川 寧子, 武田 健, 沼本 邦彦, 吉田 晶, 伊藤 佐智夫, 清水 憲二, 井上 一

    日本整形外科学会雑誌  2003年6月  (公社)日本整形外科学会

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    開催年月日: 2003年6月

    記述言語:日本語  

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  • 染色体7q31に位置する癌抑制遺伝子候補ING3の頭頸部癌におけるヘテロ接合性の消失と発現の解析(Allelic loss and reduced expression of the ING3, a candidate TSG at 7q31, in human head and neck cancers)

    Gunduz Mehmet, 大内田 守, 伊藤 佐智夫, 永井 教之, 清水 憲二

    日本癌学会総会記事  2001年9月  日本癌学会

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    開催年月日: 2001年9月

    記述言語:日本語  

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  • チオレドキシンの機能低下は神経細胞とオリゴデンドロサイトの細胞死を惹起する

    大守伊織, 大内田守, 今井宏彦, 豊國伸哉, 真下知士

    第44回 日本分子生物学会年会 (MBSJ2021)  2021年12月3日 

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  • 慢性腎臓病を伴う早発老化モデル動物の発見

    大内田 守, 真下 知士, 豊國 伸哉, 大守 伊織

    第44回 日本分子生物学会年会 (MBSJ2021)  2021年12月3日 

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  • チオレドキシン機能低下は年齢依存的かつ臓器特異的細胞障害を惹起する

    大守伊織, 大内田守, 豊國伸哉, 真下知士

    文部科学省 新学術領域研究 先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会  2020年2月4日 

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  • A novel model rat of chronic kidney disease generated by NEU mutagenesis

    The 9th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies Congress  2019年3月28日 

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    記述言語:英語  

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  • 年齢依存性てんかん性脳症の分子病態解析

    大内田 守, 真下 知二, 大守 伊織

    公益財団法人 てんかん治療研究振興財団第30回研究報告会  2019年3月1日 

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  • 年齢依存性てんかん脳症を示すTxn1遺伝子変異ラットの病態解析

    大守伊織, 真下知士, 大内田守, 加藤(内藤)有香, 豊國伸哉

    文部科学省 新学術領域研究 先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会  2019年1月30日 

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  • Txn1における新規ミスセンス変異がひきおこす多臓器障害の解析

    加藤(内藤)有香, 真下知士, 大内田守, 豊國 伸哉, 大守伊織

    先端モデル動物プラットフォーム平成30年度若手支援技術講習会  2018年9月6日 

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  • 新規Txn1遺伝子ミスセンス変異による多臓器障害

    第41回日本基礎老化学会大会  2018年5月31日 

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  • 新規Txn1遺伝子ミスセンス変異による多臓器障害

    大守 伊織, 真下知士, 大内田守, 山下享子, 豊國伸哉

    第71回日本酸化ストレス学会 第18回日本NO学会 合同学術集会  2018年5月17日 

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  • Txn1遺伝子変異ラットの表現型解析

    大守伊織, 真下知士, 大内田守, 山下享子, 豊國伸哉

    平成29年度文部科学省 新学術領域研究 先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会  2018年1月24日 

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  • 人工細胞膜を用いた慢性疼痛治療薬の開発研究

    大内田 守

    平成28年度特別電源所在県科学技術振興事業研究成果発表会  2017年3月10日 

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  • Aberrant DNA methylation is associated with the clinical course in the same patients with ATL

    第18回国際ヒトレトロウイルスHTLV会議  2017年3月7日 

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    記述言語:英語  

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  • 発作性運動誘発性舞踏アテトーゼの一家系例

    板村真司, 瀧川遼, 長岡義晴, 桑原健太郎, 越智英明, 小川和則, 安井耕三, 大内田守, 大守伊織

    第68回中国四国小児科学会  2016年10月29日 

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  • A clinical picture of PRRT2-related epilepsy in Japan

    Hirokazu Kurahashi, Akihisa Okumura, b, Ayuko Igarashi, Shinpei Abe, Michihiko Takasu, Katsuhiro Kobayashi, Iori Ohmori, Mamoru Ouchida, Atsushi Ishii, Shinichi Hirose, Satoru Takahashi, Tomonari Awaya, Toshiyuki Yamamoto

    第50回日本てんかん学会  2016年10月7日 

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    記述言語:英語  

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  • PRRT2遺伝子変異を認めたepisodic ataxiaの女児

    柴田 敬, 岡 牧郎, 小林 勝弘, 大内田 守, 大守 伊織

    第27回 日本小児神経学会  2016年7月16日  日本小児神経学会

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    記述言語:日本語  

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  • ゲノム編集の基礎知識と状況報告

    大内田 守

    岡山臨床カンファレンス  2016年6月24日 

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  • 人工細胞膜を用いた慢性疼痛治療薬の開発研究

    大内田 守

    岡山リサーチパーク研究・展示発表会  2016年3月18日 

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  • Direct targets of miR-19a related to lung cancer

    第75回日本癌学会  2016年 

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  • 成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL)におけるDNA異常メチル化と予後との関連について

    第3回日本HTLV-1学会学術集会  2016年 

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  • Metabolic and respiratory acidosis suppresses absence seizures in Cacna 1 a mutant rats

    第45回日本てんかん学会  2011年 

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  • Cumulative aberrant methylation in specific genes during progression of Adult T-cell Leukemia/Lymphoma (ATLL).

    The 4th International Symposium for Future Technology Creating Better Human Health and Society  2011年 

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  • Scn1a 遺伝子変異に伴う熱性けいれんの新規治療薬の開発.

    第41回中国・四国点頭てんかん研究会  2011年 

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  • 成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)におけるDNAメチル化と病態との関連.

    第100回日本病理学会総会  2011年 

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  • 成人T細胞白血病・リンパ腫(ATLL)の発症・進展におけるエピジェネテイックス異常の解析.

    第100回日本病理学会総会  2011年 

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  • HTLV-1キャリアにおけるDNA メチル化の解析.

    第100回日本病理学会総会  2011年 

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  • Electrophysiological properties of variants of voltage-gated calcium channels in patients with epilepsy

    第34回日本神経科学大会  2011年 

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  • Metabolic and respiratory acidosis suppresses absence seizures in Cacna1a mutant rats

    第34回日本神経科学大会  2011年 

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  • 食道癌におけるEXO1及びIRF3遺伝子多型と発癌リスクの解析

    第34回日本がん疫学・分子疫学研究会、第18回日本がん予防学会  2011年 

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  • Clonal Epigenetic Changes in Specific Genes during Progression of Adult T-cell Leukemia/Lymphoma (ATLL).

    XV International Congress of Virology  2011年 

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  • Aberrant expression of PcG proteins in Non-Hodgkin B- and T-Cell Lymphoma: A relation to aggressive sub-types.

    The XXV Symposium of the International Association for Comparative Research on Leukemia and Related Diseases  2011年 

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  • Dynamic changes of epigenetic status in specific genes during progression of Adult-T cell Leukemia/Lymphoma (ATLL).

    70th Annual meeting of the Japanese Cancer Associartion  2011年 

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  • Cumulative kinetics of epigenetic abnormalities during initiation and progression of Adult T-cell Leukemia/Lymphoma (ATLL).

    15th International Conference on Human Retrovirology  2011年 

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  • 肺腺癌のEGFR mutationに関与する遺伝子多型

    第34回日本がん疫学・分子疫学研究会、第18回日本がん予防学会  2011年 

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  • Proteomic analysis reveals aberrant retinol metabolism in hepatitis C virus subgenomic replicon-harboring cells

    Digestive Disease Week 2011  2011年 

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  • Genetic seizure susceptibility and a SCN1A mutation in patients with acute encephalopathy.

    第53回日本小児神経学総会  2011年 

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  • Proteomic analysis of target genes of miR-92-1 in lung cancer.

    The 34th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan.  2011年 

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  • Identification of direct targets of microRNA-29a in Esophageal squamous cell carcinoma.

    The 34th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan.  2011年 

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  • 超微量検体による悪性リンパ腫・白血病の早期発見・診断・高感度病態モニタリング技術の開発

    BioJapan2011  2011年 

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  • Scn1a変異ラットの高体温誘発発作における高周波振動

    第45回日本てんかん学会  2011年 

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  • Identification and functional analysis of miR-19a target genes in lung cancers.

    The 34th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan.  2011年 

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  • Scn1a遺伝子変異による熱性けいれんの二酸化炭素吸入療法

    第45回日本てんかん学会  2011年 

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  • Identification of true targets of microRNA-183 using labeled miRNA in lung cancer cells.

    第69回日本癌学会学術総会  2010年 

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  • Identification of target genes of miR-17-92 cluster by proteomic analysis.

    第83回日本分子生物学会  2010年 

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  • Identification of true targets of miRNA-183 in lung cancers using labeled ds-miRNA in vitro pull-down assay.

    第83回分子生物学会  2010年 

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  • DNA修復、複製遺伝子多型と膵臓発癌リスク

    第69回日本癌学会学術総会  2010年 

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  • Multi-step accumulation of aberrant CpG island hypermethylation in specific genes promotes development and progression of lymphomas/leukemias

    15th World Congress on Advances in Oncology and 13th International Symposium on Molecular Medicine.  2010年 

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  • 特異的遺伝子群の異常DNAメチル化の集積とMALTリンパ腫の発症・進展

    第69回日本癌学会学術総会  2010年 

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  • Identification of novel direct target of miR-19a in MCF-7 breast cancer cell

    The AACR 101st Annual Meeting 2010  2010年 

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  • Proteomic analysis of target proteins of miR-17-92 cluster in cancer cells

    第69回日本癌学会学術総会  2010年 

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  • MicroRNA expression profiling in human tumors.

    日本分子生物学会年会  2009年 

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  • 成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)におけるSHP1遺伝子の特異的メチル化と病態との関連

    第2回HTLV-1研究会・合同班会議  2009年 

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  • Hyperthermia-induced seizure-susceptible rats as a novel model of febrile seizures

    第32回日本神経科学会  2009年 

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  • Proteomic analysis of lung cancer cell lines aimed to identify novel target proteins for miR-17-92 cluster

    日本ヒトプロテオーム機構 第7回大会  2009年 

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  • A CACNB4 mutation shows altered Cav2.1 function may be a genetic modifier of severe myoclonic epilepsy in infancy.

    第36回国際生理学会世界大会  2009年 

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  • Identification of novel target protein for miR-17-92 cluster by proteomic analysis

    第100回米国癌学会  2009年 

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  • 成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)における特異的DNA メチル化と病態との相関

    日本病理学会  2009年 

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  • 成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)におけるDNAメチル化の解析

    第28回岡山免疫懇話会  2009年 

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  • 成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)における特異的DNAメチル化と病態との関連

    第49回日本リンパ網内系学会総会  2009年 

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  • Severe myoclonic epilepsy in infancy with dual channel dysfunction

    第51回日本小児神経学会総会  2009年 

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  • 進む癌遺伝子検査について

    福山市民公開講座  2009年 

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  • Association of aberrant DNA methylation with the clinicopahthologic characteristics in Adult T cell leukemia/lymphoma

    第68回日本癌学会学術総会  2009年 

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  • 難治性小児てんかんの罹患リスク判定技術の開発

    岡山大学知恵の見本市  2009年 

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  • Gene therapeutic agent for intractable chronic pain.

    日本分子生物学会年会  2009年 

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  • 日本人におけるMMP9遺伝子多型と大腸癌発症リスクとの関係

    第68回日本癌学会学術総会  2009年 

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  • 難治性慢性疼痛の新規治療技術の開発

    岡山大学知恵の見本市  2009年 

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  • Proteomic analysis of lung cancer cell lines aimed to identify novel target proteins for miR-17-92

    国際ヒトプロテオーム機構会議  2009年 

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  • Identification of novel target proteins for miR-17-92 cluster in breast cancer

    第68回日本癌学会学術総会  2009年 

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  • 難治性の慢性疼痛に対する新規遺伝子治療薬

    イノベーション・ジャパン2009  2009年 

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  • 超微量検体による悪性リンパ腫・白血病の早期発見診断・予後推定法の開発

    イノベーション・ジャパン2009  2009年 

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  • Proteomic analysis of miR-17-92 cluster-overexpressing lung cancer cell line aimed to identify novel immediate target protein

    第68回日本癌学会学術総会  2009年 

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  • TP53 遺伝子多型と膵臓癌発症リスク

    第68回日本癌学会学術総会  2009年 

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  • Identification of novel target of miR17-92 cluster by proteomic analysis.

    日本分子生物学会年会  2009年 

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  • MMP family遺伝子のSNPsと日本人における非小細胞癌発症リスクとの関連

    第31回日本分子生物学会年会 第81回日本生化学会大会  2008年 

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  • A patient with Rasmussen encephalitis and SCN1A mutation

    The 11t Annual Meeting of Infantile Seizure Society  2008年 

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  • Novel SCN5A Mutations Associated with Japanese Brugada Syndrome Patients

    第72回日本循環器学会総会  2008年 

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  • A screening test for the prediction of Dravet syndrome before one year of age

    The 11t Annual Meeting of Infantile Seizure Society  2008年 

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  • LC/MS を用いたmicroRNAの標的蛋白の解析

    岡山大学学内COE 平成19年度報告会  2008年 

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  • 発がんに関わるmicroRNAの標的蛋白のプロテオミクス解析

    岡山大学重点プロジェクト公開シンポジウム  2008年 

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  • ヒト疾患に関連する機能性RNAの同定とその機能解析

    国家プロジェクト「機能性RNA」 研究進捗報告会  2008年 

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  • A screening test for the prediction of Dravet syndrome before one year of age

    第42回日本てんかん学会  2008年 

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  • 滑膜肉腫関連蛋白の細胞内局在に影響を与える薬剤、及び蛋白に関する検討

    第23回日本整形外科学会基礎学術集会  2008年 

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  • プロテオミクス解析を用いた悪性グリオーマの浸潤に関わるタンパクの同定

    第67回日本脳神経外科学会  2008年 

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  • IRAK1遺伝子のSNPと食道癌発癌リスクとの関係

    第31回日本がん疫学研究会  2008年 

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  • 乳児重症ミオクロニーてんかんの早期診断スクリーニングテスト

    第50回日本小児神経学会総会  2008年 

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  • MET amplification in untreated lung cancer patients with EGFR activating mutation, but without T790M mutation, contributes to resistance to gefitinib

    American Association for Cancer Research  2008年 

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  • Proteomics based analysis of invasion-related proteins in malignant gliomas

    American Association for Cancer Research  2008年 

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  • 成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)における特異的DNA メチル化と病態・予後との相関

    第1回HTLV1研究会  2008年 

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  • Proteomics-based analysis of invasion-related proteins in malignant gliomas.

    The 8th Meeting of the Europian Association of Neurooncology  2008年 

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  • MECP2遺伝子エキソン1およびプロモーター領域に変異をもつレット症候群

    第50回日本小児神経学会総会  2008年 

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  • SCN1A変異を認めたRasmussen脳炎の1例

    第50回日本小児神経学会総会  2008年 

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  • Rasmussen encephalitis associated with SCN1A mutation

    BMB2008 (BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY) 2008  2008年 

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  • プロテオミクス解析によるmiRNA cluster の新規標的タンパク質の探索

    第31回日本分子生物学会年会 第81回日本生化学会大会  2008年 

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  • MicroRNA expression profiling in human esophageal cancer

    BMB2008 (BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY) 2008  2008年 

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  • MET gene amplification in lung cancers untreated with Gefitinib.

    67th Annual Meetiong of the Japanese Cancer Association.  2008年 

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  • 日本人におけるPTPN13遺伝子多型と各種癌の発症リスクとの関係

    第67回 日本癌学会学術総会  2008年 

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  • ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤valproic acidと脱メチル化剤zebularineの併用による滑膜肉腫細胞株に対する抗腫瘍効果の検討

    第23回日本整形外科学会基礎学術集会  2008年 

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  • 骨肉腫患者における葉酸代謝関連遺伝子の一塩基多型の検討

    第67回 日本癌学会学術総会  2008年 

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  • Novel SCN5A Mutations and SNP in Patients with Brugada Syndrome

    American Heart Association  2008年 

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  • ゲフィニチブ未使用肺癌におけるMET遺伝子増幅について

    第49回日本肺癌学会総会  2008年 

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  • 日本における主要な8種のがんの易罹患性に関与する48ミズセンスSNPの総合的解析

    第67回 日本癌学会学術総会  2008年 

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  • Novel SCN5A Mutations and SNP in Patients with Brugada Syndrome

    American Heart Association  2008年 

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  • High frequent allelic loss of chromosome 6q16-23 in osteosarcoma

    BMB2007(Biochemistry and Molecular Biology 2007)  2007年 

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  • 胃原発悪性リンパ腫におけるmethylator phenotypeとH.pylori感染に関する検討

    第96回日本病理学会総会  2007年 

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  • Nerve growth factor (NGF) の血管周囲神経再分布作用におけるアンジオテンシン タイプ2受容体 (AT2R)の役割

    第80回日本薬理学会年会  2007年 

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  • Significant correlation of the SCN1A mutations and severe myoclonic epilepsy in infancy.

    財団法人てんかん治療研究振興財団第18回研究報告会;研究褒賞受賞特別講演  2007年 

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  • 成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)におけるCpG island methylater phenotype (CIMP)の解析

    第96回日本病理学会総会  2007年 

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  • LC/MS解析を目的とした2次元電気泳動における分離能の改善と評価

    岡山大学重点プロジェクト(学内COE)「医歯薬融合による統合的疾患プロテオミクスの構築とその応用研究」公開シンポジウム  2007年 

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  • LC/MS を用いたmicroRNAの標的蛋白の解析

    岡山大学重点プロジェクト(学内COE)「医歯薬融合による統合的疾患プロテオミクスの構築とその応用研究」公開シンポジウム  2007年 

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  • 網羅的プロテオーム解析による癌および疾病原因遺伝子産物の標的蛋白群の同定と発症機構の解明

    岡山大学学内COE「医歯薬融合による統合的疾患プロテオミクスの構築とその応用研究」研究経過報告会  2007年 

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  • ヒト疾患に関連する機能性RNAの同定とその機能解析

    機能性RNAプロジェクト 研究進捗報告会  2007年 

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  • ヒト疾患に関連する機能性RNAの同定とその機能解析

    機能性RNAプロジェクト 研究成果報告ヒアリング  2007年 

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  • CPG ISLAND METHYLATOR PHENOTYPE (CIMP) PROMOTES THE PROGRESSION OF ADULT TミCELL LEUKEMIA/LYMPHOMA (ATLL).

    13th International Conference of Human Retrovirology HTLV and Related Viruses.  2007年 

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  • 胃原発悪性リンパ腫の発症・進展と特異的遺伝子のepigeneticな変化に関する検討

    第47回日本リンパ網内系学会総会  2007年 

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  • EPIGENETICALLY DISTINST MALIGNANT CELL POLULATION FORMS LYMPHOMA-INVOLVING LESION IN ACUTE TYPE ADULT TミCELL LEUKEMIA/LYMPHOMA (ATLL).

    13th International Conference of Human Retrovirology HTLV and Related Viruses.  2007年 

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  • ABERRANT DNA METHYLATION IS ASSOCIATED WITH THE CLINICOPATHOLOGIC CHARACTERISTICS IN PATIENTS WITH ADULT TミCELL LEUKEMIA/LYMPHOMA (ATLL).

    13th International Conference of Human Retrovirology HTLV and Related Viruses.  2007年 

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  • 成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)における特異的DNAメチル化と病態・臨床症状との相関

    第47回日本リンパ網内系学会総会  2007年 

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  • NONFUNCTIONAL SCN1A IS COMMON IN SEVERE MYOCLONIC EPILEPSY IN INFANCY

    International Symposium on Biology of Seizure Susceptibility  2007年 

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  • Association of the RAD18 gene Arg302Gln polymorphism with human non-small-cell lung cancer risk

    98th Annual Meeting of American Association for Cancer Research, AACR Annual Meeting  2007年 

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  • EGFR mutation status and adjuvant chemotherapy with uracil-tegafur for adenocarcinoma of the lung

    98th Annual Meeting of American Association for Cancer Research, AACR Annual Meeting  2007年 

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  • EPIGENETIC ABNORMALITIES ASSOCIATED WITH GENE SILENCING INDUCE ONSET AND PROGRESSION OF LYMPHOMAS/LEUKEMIAS

    98th Annual Meeting of American Association for Cancer Research, AACR Annual Meeting  2007年 

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  • CPG ISLAND METHYLATOR PHENOTYPE (CIMP) PROMOTES THE PROGRESSION OF ADULT T–CELL LEUKEMIA/LYMPHOMA (ATLL).

    98th Annual Meeting of American Association for Cancer Research, AACR Annual Meeting  2007年 

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  • Trafficking defective SCN1A mutations associated with epilepsy

    IBRO(International Brain Research Organization) WORLD CONGRESS OF NEUROSCIENCE  2007年 

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  • Association of the RAD18 gene Arg302Gln polymorphism with human non-small-cell lung cancer risk

    科学研究費補助金「特定領域」・がん研究に係わる特定領域研究・若手研究者ワークショップ  2007年 

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  • RASSF6遺伝子のSNPと各種癌の発癌リスクとの関係

    がん予防大会in TOKYO 2007. 第14回日本がん予防学会、第8回日本がん分子疫学研究会、第30回日本がん疫学研究会。  2007年 

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  • IPG Strip Gelを用いた2次元電気泳動のspot matching rate向上の検討

    JHUPO 2007(日本ヒトプロテオーム機構 第5回大会)  2007年 

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  • Molecular mechanism of loss-of-function for mutant Nav1.1 channels associated with epilepsy

    第49回日本小児神経学会総会  2007年 

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  • SCN1A mutation analysis of febrile seizures

    第49回日本小児神経学会総会  2007年 

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  • RAD18遺伝子多型と肺癌発症リスクの関連

    がん予防大会in TOKYO 2007. (第14回日本がん予防学会、第8回日本がん分子疫学研究会、第30回日本がん疫学研究会)  2007年 

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  • PTPRJ遺伝子のSNPと各種癌の発癌リスクとの関係

    がん予防大会in TOKYO 2007. 第14回日本がん予防学会、第8回日本がん分子疫学研究会、第30回日本がん疫学研究会。  2007年 

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  • Clinical characteristics of epilepsy with I1616T mutation of the SCN1A gene

    第49回日本小児神経学会総会  2007年 

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  • ミスセンスSNP34種の多重解析によるヒトがん発症危険度の総合的予測

    がん予防大会 in TOKYO 2007(第14回日本がん予防学会、第8回日本がん分子疫学研究会、第30回日本がん疫学研究会)  2007年 

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  • Prevalence and Characteristics of SCN5A Gene Abnormalities in Japanese Patients with Brugada Syndrome.

    American Heart Association.  2007年 

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  • 滑膜肉腫特異的転座型融合蛋白SS18-SSX及びSS18、SSX蛋白の細胞内局在の解析

    第22回日本整形外科学会基礎学術集会  2007年 

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  • 血管周囲神経の再生・分布におけるアンジオテンシンII受容体の発現

    第45回日本薬学・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会2007  2007年 

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  • SCN1A missense mutation associated with infantile partial epilepsy.

    Neuro2007(The 30th annual Meeting of the Japan Neuroscience Society, 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Neurochemistry, 17th Annual Meeting of the Japanese Neural Network Society)  2007年 

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  • High frequent allelic loss of chromosome 6q16-23 in osteosarcoma: Involvement of cyclin C in osteosarcoma

    66th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association  2007年 

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  • グリオーマ浸潤規定タンパクのプロテオミクス解析

    第8回分子脳神経外科学会  2007年 

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  • Proteomics based analysis of invasion-related proteins in malignant gliomas

    第66回日本脳神経外科学会総会  2007年 

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  • Proteome analysis of invasion-related proteins in malignant gliomas

    The Human Proteome Organazation (HUPO) 6th Annual World Congress  2007年 

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  • Increased risk of lung cancer and colorectal cancer is associated with the the RAD18 polymorphism in Japanese population.

    66th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association  2007年 

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  • Association of aberrant DNA methylation with clinicopahthologic characteristics in Adult T cell leukemia/lymphoma (ATLL).

    66th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association  2007年 

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  • プロテオミクス解析を用いた悪性グリオーマの浸潤に関わるタンパクの同定

    第25回日本脳腫瘍学会  2007年 

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  • Proteome analysis of invasion-related proteins in malignant gliomas

    BMB2007(Biochemistry and Molecular Biology 2007)  2007年 

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  • EFGR変異とUFTによる肺腺癌術後補助療法の関連性についての検討

    第48回日本肺癌学会総会  2007年 

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  • Prevalence and Characteristics of SCN5A Gene Abnormalities in Japanese Patients with Brugada Syndrome.

    World Congress on Cardiac Pacing & Electrophysiology Society(ICPES)(WCCPE)  2007年 

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  • 異常メチル化によるSHP1 gene silencing と悪性リンパ腫・白血病発症機構

    第65回 日本癌学会学術総会  2006年 

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  • 肺癌におけるDNA修復遺伝子EXO1のSNP解析

    日本分子生物学2006フォーラム  2006年 

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  • 食道癌におけるアルコール代謝関連及びがん関連遺伝子のSNPs解析

    第7回日本がん分子疫学研究会・第29回日本がん疫学研究会合同学術集会  2006年 

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  • HIGH SENSITIVE AND HIGH FIDELITY EPIGENETIC DETECTION OF HEMATOPOIETIC MALIGNANCIES

    20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB congress.  2006年 

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  • Helicobacter pylori infection induces the aberrant CpG island methylation in gastric MALT lymphoma

    20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB congress.  2006年 

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  • Single nucleotide polymorphism of the RASSF1 gene is associated with human lung adenocarcinoma risk in Janapnese population.

    20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB congress.  2006年 

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  • Aberrant DNA methylation during the progression of adult T cell leukemia/lymphoma (ATLL).

    20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB congress.  2006年 

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  • 乳児重症ミオクロニーてんかんにおける変異遺伝子の検索と、変異型イオンチャネルの機能解析

    財団法人てんかん治療研究振興財団第17回研究報告会  2006年 

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  • MOLECULAR PATHOLOGICAL ANALYSIS OF THE PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASE: SHP1 GENE IN THE PATHOGENESIS OF LYMPHOMAS AND LEUKEMIAS

    97th Annual Meeting of American Association for Cancer Research  2006年 

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  • 網羅的プロテオーム解析による癌および疾病原因遺伝子産物の標的蛋白群の同定と発症機構の解明

    岡山大学学内COE「医歯薬融合による統合的疾患プロテオミクスの構築とその応用研究」研究経過報告会  2006年 

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  • Abberant DNA metylation in the progression of adult T cell leukemia/lymphoma (ATLL).

    97th Annual Meeting of American Association for Cancer Research  2006年 

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  • SHP1 遺伝子発現抑制 と悪性リンパ腫・白血病発症機構の解析

    第95回日本病理学会総会  2006年 

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  • 滑膜肉腫細胞株におけるFK-228による細胞増殖抑制機構のプロテオーム解析。

    骨軟部腫瘍セミナー  2006年 

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  • CpG ISLAND METHYLATOR PHENOTYPE (CIMP) PROMOTES THE PROGRESSION OF ADULT T-CELL LEUKEMIA/LYMPHOMA (ATLL).

    The 10th Japanese-Korean Lymphoreticular Workshop  2006年 

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  • EXO1遺伝子のms-SNPと肺癌発症リスクの関連

    第65回 日本癌学会学術総会  2006年 

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  • 胃原発悪性リンパ腫におけるHelicobacter pylori感染とmethylator phenotype

    第65回 日本癌学会学術総会  2006年 

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  • GENE SILENCING ASSOCIATED WITH EPIGENETIC ABNORMALITIES INDUCES ONSET AND PROGRESSION OF LYMPHOMAS/LEUKEMIAS

    The 10th Japanese-Korean Lymphoreticular Workshop  2006年 

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  • THE ABERRANT DNA HYPERMETHYLATION INDUCED BY HELICOBACTER PYLORI INFECTION HELICOBACTER PYLORI INFECTION DEVELOPS THE PROGRESSION OF GASTRIC MALT LYMPHOMA

    The 10th Japanese-Korean Lymphoreticular Workshop  2006年 

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  • 成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)におけるCpG island methylater phenotype (CIMP)

    第46回日本リンパ網内系学会総会  2006年 

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  • 胃原発悪性リンパ腫におけるHelicobacter pylori感染とmethylator phenotype

    第46回日本リンパ網内系学会総会  2006年 

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  • OSZF, a novel human oncoprotein, recruits mSin3A corepressor to mediate transcriptional repression.

    20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB congress.  2006年 

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  • Functional analysis of SYT-SSX fusion protein in synovial sarcoma

    20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB congress.  2006年 

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  • カルバマゼピン投与ラットにおける血中と肝臓中の生産CYPmRNA量の相関性の検討。

    第23回日本TDM(Therapeutic Drug Monitoring)学会学術大会  2006年 

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  • 血管周囲神経の再生・分布におけるアンジオテンシンⅡ受容体の発現

    第45回日本薬学会日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会  2006年 

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  • 乳児重症ミオクロニーてんかんとその辺縁てんかん症候群におけるSCN1A遺伝子異常

    日本分子生物学2006フォーラム  2006年 

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  • 成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)におけるCpG island methylater phenotype (CIMP)の解析

    第65回 日本癌学会学術総会  2006年 

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  • 滑膜肉腫における転座遺伝子SYT-SSX蛋白とヒストン脱アセチル化酵素複合体因子の相互作用

    第28回日本分子生物学会年会  2005年 

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  • Ewing’s sarcoma family of tumor融合遺伝子の検索

    第20回日本整形外科学会基礎学術集会  2005年 

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  • Clinical and genetic variables in predicting the occurance of ventricular fibrillation in Janpanese patients with Brugarda type ECG.

    American Heart Association  2005年 

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  • 成人T細胞性白血病(ATL)におけDNA異常メチル化の解析

    第64回日本癌学会学術総会  2005年 

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  • Deletion Mapping of 2q21-37 Region in Oral Cancer.

    Proceedings of International Symposium of Maxillofacial and Oral Regenerative Biology  2005年 

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  • Detection of epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutations in lung cancer patients by enriched PCR assay.

    96th Annual Meeting of American Association for Cancer Research  2005年 

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  • 滑膜肉腫における転座遺伝子SYT-SSXの機能解析

    熊本大学理学部生物学科生物学科特別セミナー  2005年 

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  • 造血器腫瘍の高感度・高精度検出技術の開発

    第94回日本病理学会  2005年 

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  • 悪性リンパ腫/白血病の発症機構におけるSHP-1 gene silencingの果たす役割についての解析

    第94回日本病理学会総会  2005年 

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  • T細胞性悪性リンパ腫における、SHP1 gene silencingの解析

    第64回日本癌学会学術総会  2005年 

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  • 悪性リンパ腫・白血病におけ異常メチル化によるSHP1 gene silencingの解析

    第64回日本癌学会学術総会  2005年 

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  • AXIN2遺伝子のミスセンス一塩基多型(Pro50Ser)と肺癌発症リスクの関連

    第64回日本癌学会学術総会  2005年 

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  • 滑膜肉腫における転座遺伝子SYT-SSX蛋白とヒストン脱アセチル化酵素複合体因子mSin3Aの相互作用

    第27回日本分子生物学会年会  2004年 

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  • がん抑制遺伝子群のミスセンス1塩基多型と肺がん、頭頸部がんのリスク

    第5回日本がん分子疫学研究会学術集会  2004年 

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  • 滑膜肉腫における転座遺伝子SYT-SSXの機能解析

    骨軟部腫瘍研究会、特別講演  2004年 

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  • 造血器腫瘍とepigenetics関連疾患の早期発見・診断技術

    国際バイオEXPO (BIO EXPO JAPAN) 、  2004年 

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  • Inactivation of p57Kip2 by promoter hypermethylation in non-small cell lung cancers.

    95th Annual Meeting of American Association for Cancer Research,  2004年 

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  • 高齢にて発症したQT延長症候群の一例

    第12回臨床心臓病研究会、シンポジウム  2004年 

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  • HEMATOPOIETIC CELL SPECIFIC TYROSINE PHOSPHATASE: SHP1 AS A NOVEL BIOMARKER OF HEMATOPOIETIC MALIGNANCIES

    The 7th International Symposium on Predictive Oncology and Intervention Strategies.  2004年 

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  • B細胞性悪性リンパ腫におけるH-cadherin遺伝子領域のLOH解析とDNAメチル化の検討

    第63回日本癌学会学術総会  2004年 

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  • SHP1遺伝子CpGisland メチル化によるB細胞リンパ腫の異常増殖

    第63回日本癌学会学術総会  2004年 

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  • 非小細胞癌におけるSNF2family遺伝子、SMARCA6の発現異常

    第63回日本癌学会学術総会  2004年 

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  • CGH法、マイクロサテライト解析を用いた骨肉腫における染色体不安定性の検討

    日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会  2004年 

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  • 新規高感度・高精度悪性リンパ腫・白血病biomarker:チロシンフォスファターゼSHP1

    第1回日本病理学会カンファレンス、日本病理学会カンファレンス2004広島  2004年 

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  • がん関連遺伝子のミスセンス1塩基多型と肺がん、頭頸部がんのリスク

    第5回日本がん分子疫学研究会学術集会  2004年 

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  • 高齢にて発症したQT延長症候群の一例

    日本循環器学会中国地方会  2004年 

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  • 腎癌患者における14q24ー31の染色体欠質と予後不良の相関性

    第63回日本癌学会学術総会  2004年 

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  • 日本人におけるEXO1遺伝子のSNPと大腸癌リスクの関連についての解析

    第63回日本癌学会学術総会  2004年 

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  • 超微量検体を用いた造血器腫瘍関連疾患の早期発見・診断技術の開発

    Inovation Japan  2004年 

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  • 滑膜肉腫におけるSYT-SSX蛋白結合因子の解析

    第63回日本癌学会学術総会  2004年 

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  • Posotive correlation between allelic loss at chromosome 14q24-31 and poor prognosis of patients with renal cell carcinoma.

    第27回日本分子生物学会年会  2004年 

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  • 肺癌、大腸癌におけるIKKB,HER2遺伝子のミスセンス1塩基多型

    第27回日本分子生物学会年会  2004年 

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  • B細胞性悪性リンパ腫におけるCDH13遺伝子プロモーター領域の高頻度メチル化

    第27回日本分子生物学会年会  2004年 

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  • 食道癌におけるWWOX・ATR遺伝子のSNPs及びLOH解析

    第63回日本癌学会学術総会  2004年 

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  • 骨肉腫における染色体欠失と癌抑制遺伝子候補の検討

    第19回日本整形外科学会基礎学術集会  2004年 

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  • POZ-Znフィンガー蛋白質OCZFの新しい転写制御機構

    第63回日本癌学会学術総会  2004年 

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  • RASSF1遺伝子におけるms-SNP(Ala133Ser)と肺癌リスクの検討

    第63回日本癌学会学術総会  2004年 

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  • EXO1遺伝子のSNP

    第27回日本分子生物学会年会  2004年 

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  • DUSP6遺伝子のミスセンス1塩基多型(Val114Leu)と肺癌の関連

    第27回日本分子生物学会年会  2004年 

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  • Molecular Pathological Analyses of the Gene Related to the Pathogenesis of Lymphomas/leukemias with Complementary DNA and Tissue Microarray. Chromatin, Chromosomes and Cancer Epigenetics.

    An AACR Special Conference in Cancer Research.  2004年 

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  • Frequent deletion and increased mRNA expression of a candidate tumor suppressor gene at 19p13 region, BRG1, in oral cancers.

    International Symposium of Molecular Biology on Tooth Induction, Odontogenic Tumor and Oral Cancer.  2003年 

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  • Aberrant Promoter Methylation in human DAB2 interactive protein (hDAB2IP) Gene in Breast Cancer.

    94rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research.  2003年 

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  • Frequent deletion and reduced expression of a candidate tumor suppression gene at 9p24 region, hBRM, in head and neck cancers.

    94rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research.  2003年 

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  • 悪性リンパ腫・白血病におけるSHP1遺伝子の発現抑制機構の解析

    日本病理学会2003年4月23-25日  2003年 

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  • 滑膜肉腫に認められる転座遺伝子SYT-SSXのTwo Hybrid Assayを用いた機能解析

    第36回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会  2003年 

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  • Gene silencing of the SHP1 Tyrosine Phosphatase gene by aberrant methylation in leukemias/lymphomas

    United States and Canadian Academy of Pathology  2003年 

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  • B細胞系悪性リンパ腫におけるSHP1遺伝子の発現抑制とCpG islandのメチル化の解析

    日本病理学会  2003年 

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  • MOLECULAR PATHOLOGICAL ANALYSIS OF THE GENES RELATED TO THE PATHOGENESIS OF LYMPHOMAS/LEUKEMIAS WITH cDNA AND TISSUE MICROARRAYS.

    8th World Congress on Advances in Oncology and 6th International Symposium on Molecular Medicine  2003年 

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  • SYT-SSXアイソフォーム蛋白による転写活性能と細胞増殖能の昂進

    第62回日本癌学会総会  2003年 

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  • 滑膜肉腫関連蛋白SYT、SSXの機能解析と治療への応用:

    第18回日本整形外科学会基礎学術集会  2003年 

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  • 新規ヒト遺伝子OSZFはmSin3Aを介して転写制御する

    第62回日本癌学会総会  2003年 

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  • 悪性リンパ腫・白血病におけるチロシンフォスファターゼSHP1遺伝子発現抑制機構

    第62回日本癌学会総会  2003年 

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  • SYT蛋白とSSX蛋白のyeast two hybrid assayを用いた機能解析

    第62回日本癌学会総会  2003年 

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  • 骨肉腫におけるRFC1(Reduced Folate Carrier1)の一塩基多型の検討

    第62回日本癌学会総会  2003年 

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  • Fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4)のSNPと骨軟部肉腫の予後の検討

    第62回日本癌学会総会  2003年 

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  • 白血病細胞におけるHLA class Iの発現低下および再発との関連性

    第62回日本癌学会総会  2003年 

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  • astrocytic tumor における19番染色体長腕の遺伝子異常と悪性度との関係

    第62回日本癌学会総会  2003年 

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  • 滑膜肉腫における新しいSYT-SSXアイソフォーム蛋白の機能解析

    日本分子生物学会  2003年 

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  • 分子標的を用いたSYT-SSX発現細胞に株特異的な抗腫瘍効果の検討

    日本分子生物学会  2003年 

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  • REDUCED EXPRESSION OF THE SHP1 GENE IN B-CELL MALIGNANCIES BY THE ABERRANT METHYLATION.

    8th World Congress on Advances in Oncology and 6th International Symposium on Molecular Medicine  2003年 

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  • Quantitative and Qualitative Analyses of Free DNA in Blood from Cancer Patients

    The 13th International Symposium of the Hiroshima Cancer Seminar.  2003年 

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  • 乳児重症ミオクロニーてんかん患者にて検出されたナトリウムチャンネル遺伝子SCN1Aの高頻度突然変異

    第25回日本分子生物学会年会  2002年 

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  • Mutation analysis of Nav1.1 and GABRG2 in patients with severe myoclonic epilepsy in infancy and its borderland.

    The 9th International Child Neurology Congress  2002年 

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  • ヒト腫瘍細胞における、プロモーター領域高メチル化によるREIC/Dkk-3遺伝子の発現制御

    第61回日本癌学会総会  2002年 

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  • 乳児重症ミオクロニーてんかんおよび辺縁群21症例のNav1.1遺伝子解析と臨床症状との関連性

    第44回日本小児神経学会総会  2002年 

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  • mRNA expression analysis oh ING1 splicing variants and methylation status in head and nech cancers

    11th Biennial Meeting of International Association of Oral Pathlogy  2002年 

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  • Astrocytic tumorにおける10番染色体長腕遺伝子異常と悪性度との関連

    第61回日本癌学会総会  2002年 

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  • Allelic loss and reduced expression of the ING3, a candidate tumor supressor gene at 7q31, in human head and neck cancers.

    93rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research.  2002年 

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  • 末梢血遊離DNAによる担癌患者の高感度早期発見分子診断法

    第3回日本がん分子疫学研究会  2002年 

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  • Molecular Genetical Analysis of ING Family Genes in Head and Neck Cancers.

    The 48th Annual Congress of Lapa Section International College of Surgeons.  2002年 

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  • 14q24-31 IS A NEW SUPPRESSOR GENE LUCUS OF RENAL CELL CARCINOMA -INTER-ALU LONG PCR GENOMIC SCAN AND MICROSATELLITE ANALYSIS-

    97th Annual Meeting of the American Urology Association  2002年 

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  • Astrocytomaにおける10番染色体長腕遺伝子異常と悪性度との関連

    第20回日本脳腫瘍病理学会  2002年 

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  • 新規癌抑制遺伝子hBRMの頭頚部癌における発現と遺伝子解析

    第61回日本癌学会総会  2002年 

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  • 二相性滑膜肉腫より樹立した培養細胞株(SYO-1)の性状

    第61回日本癌学会総会  2002年 

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  • 新規ヒト遺伝子OSZFはmSin3Aを介して転写制御する。

    第25回日本分子生物学会年会  2002年 

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  • ヒト癌組織特異的ING1変異型遺伝子の機能解析

    第24回日本分子生物学会年会  2001年 

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  • 末梢血遊離DNAによる癌の高感度遺伝子診断に関する基礎的研究

    第60回日本癌学会総会  2001年 

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  • 食道扁平上皮癌おける17qのヘテロ接合性欠失の意義

    第60回日本癌学会総会  2001年 

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  • 染色体7q31に位置する癌抑制遺伝子候補ING3の頭頚部癌におけるヘテロ接合性の消失と発現の解析

    第60回日本癌学会総会  2001年 

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  • Non-small cell lung carcinomaにおけるAlix/AIP1のSNP解析

    第60回日本癌学会総会  2001年 

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  • 腎細胞癌における染色体14qでの微小欠失の検討

    第10回泌尿器科細胞解析研究会  2001年 

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  • 破骨細胞で発現するPOZ-Zn フィンガー型転写制御因子OCZFの機能

    第24回日本分子生物学会年会  2001年 

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  • 滑膜肉腫培養細胞に対するBcl-2アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果

    第60回日本癌学会総会  2001年 

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  • Cloning and chracterization of a novel human gene, OSZF, encoding a Zinc-finger protein with the BTB/POZ domain

    文部科学省がん研究に係わる特定領域研究C第2回若手研究者ワークショップ  2001年 

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  • ヒト癌組織特異的ING1変異型遺伝子の解析

    第60回日本癌学会総会  2001年 

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  • BTB/POZ domainとZinc-Fingerをもつ新規ヒト遺伝子OSZFの解析

    第60回日本癌学会総会  2001年 

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  • BTB/POZ domain とZinc-Fingerをもつ新規ヒト遺伝子、OSZFの解析

    第23回日本分子生物学会年会  2000年 

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  • BTB/POZ-Zn フィンガー型蛋白質OCZFの転写抑制及び促進作用

    第23回日本分子生物学会年会  2000年 

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  • ヒトING1遺伝子のゲノム構造解析と頭頸部癌における癌部特異的遺伝子変異の解析

    第23回日本分子生物学会年会  2000年 

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  • DNA cloning into plasmid vector and DNA analysis by restriction enzymes.

    Asian science seminar in Okayama 2000.  2000年 

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  • Poperties of the mutant E2F-4 detected in gastrointestinal cancers on growth control and transactivation.

    91st Annual Meeting of the American Association for Cancer Research.  2000年 

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  • PCR-SSCP and DNA sequencing analyses

    Asian science seminar in Okayama 2000  2000年 

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  • グリオーマの悪性度と10番染色体遺伝子異常との関連性に関する検討

    第59回日本脳神経外科学会  2000年 

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  • POZドメインZnフィンガー型転写制御因子osteoclast zinc finger protein (OCZF)の破骨細胞の分化における役割。

    第18回日本骨代謝学会年会。  2000年 

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  • WDC-146の遺伝子構造と転写調節機構の解析

    第22回日本分子生物学会年会  1999年 

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  • 軟部肉腫の診断における分子生物学的手法の有用性、-SYT-SSX融合遺伝子を中心に-。

    第32回 日本整形外科学会  1999年 

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  • E2F4による発癌機構。

    第10回日本消化器癌発生学会総会、  1999年 

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  • 破骨細胞で発現するPOZ-Zn型蛋白質OCZFの転写活性の解析

    第22回日本分子生物学会年会  1999年 

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  • HD-PTP:3p21.3に位置する新たなヒトチロシンホスファターゼ癌抑制遺伝子候補。

    第58回 日本癌学会総会、  1999年 

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  • ヒト染色体3p21.3に位置するチロシンフォスファターゼHD-PTP遺伝子の解析

    第22回日本分子生物学会年会  1999年 

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  • 消化器癌で発見された変異E2F4による発癌機構。

    第58回日本癌学会総会  1999年 

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  • 腎癌における染色体14qでの微小欠失の検討。

    第58回日本癌学会総会  1999年 

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産業財産権

  • 遺伝子改変非ヒトモデル動物

    大守 伊織, 大内田 守, 真下 知士

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    出願人:大守 伊織

    出願番号:特願2019-514326  出願日:2018年12月6日

    公表番号:WO2019-117022  公表日:2019年6月20日

    特許番号/登録番号:特許6650649  登録日:2020年1月23日 

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  • 抗てんかん薬

    大守 伊織, 大内田 守

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    出願人:大守 伊織

    出願番号:特願2018-188510  出願日:2018年10月3日

    公開番号:特開2018-203782  公開日:2018年12月27日

    特許番号/登録番号:特許6587299  登録日:2019年9月20日 

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  • TrkBアンタゴニストを含む医薬組成物

    大内田 守, 中塚 秀輝, 板野 義太郎, 羽間 恵太, 池田 佳恵, 三棹 聡美

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    出願人:国立大学法人 岡山大学

    出願番号:特願2018-150847  出願日:2018年8月9日

    公開番号:特開2020-026397  公開日:2020年2月20日

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  • てんかん波を伴う疾患治療剤

    大内田 守, 大守 伊織, 改田 祐子

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    出願人:国立大学法人 岡山大学

    出願番号:特願2015-154053  出願日:2015年8月4日

    公開番号:特開2015-227365  公開日:2015年12月17日

    特許番号/登録番号:特許5791604  登録日:2017年6月16日 

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  • ATLLの診断のためのデータ取得方法、ATLL診断用キットおよびATLL診断システム

    岡 剛史, 大内田 守, 吉野 正

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    出願人:国立大学法人 岡山大学

    出願番号:特願2013-026614  出願日:2013年2月14日

    公開番号:特開2013-188208  公開日:2013年9月26日

    特許番号/登録番号:特許第6156621号  登録日:2017年6月16日 

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  • microRNAを有効成分とするIMPDH阻害剤

    大内田 守

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    出願人:国立大学法人 岡山大学

    出願番号:特願2013-545886  出願日:2012年11月14日

    特許番号/登録番号:特許5632101  登録日:2014年10月17日 

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  • 腎障害の新規マーカー

    綾 邦彦, 大内田 守

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    出願人:国立大学法人 岡山大学

    出願番号:特願2011-210489  出願日:2011年9月27日

    公開番号:特開2012-093351  公開日:2012年5月17日

    特許番号/登録番号:特許5830329  登録日:2015年10月30日 

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  • 疼痛の治療剤

    大内田 守, 板野 義太郎, 神崎 浩孝

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    出願人:国立大学法人 岡山大学

    出願番号:特願2011-172529  出願日:2011年8月8日

    公開番号:特開2012-067081  公開日:2012年4月5日

    特許番号/登録番号:特許6105838  登録日:2017年3月10日 

    特開2012-067081

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  • microRNA標的遺伝子検出用キット及びmicroRNA標的遺伝子の検出方法

    大内田 守, 伊藤 佐智夫

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    出願人:国立大学法人 岡山大学

    出願番号:特願2012-520465  出願日:2011年6月15日

    特許番号/登録番号:特許第5841941号  登録日:2015年11月20日 

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  • Dravet症候群の発症可能性の判定方法およびその利用

    大守 伊織, 大内田 守

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    出願人:国立大学法人 岡山大学

    出願番号:特願2011-551907  出願日:2011年1月27日

    特許番号/登録番号:特許5846372  登録日:2015年12月4日 

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  • 疼痛の治療剤およびその利用

    板野 義太郎, 松岡 義和, 大内田 守

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    出願人:国立大学法人 岡山大学

    出願番号:特願2010-514435  出願日:2009年5月14日

    特許番号/登録番号:特許5545211  登録日:2014年5月23日 

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  • 成人T細胞白血病・リンパ腫の予後推定法およびキット

    岡 剛史, 佐藤 妃映, 大内田 守, 吉野 正

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    出願人:国立大学法人 岡山大学

    出願番号:特願2009-068048  出願日:2009年3月19日

    公開番号:特開2009-254357  公開日:2009年11月5日

    特許番号/登録番号:特許5522348  登録日:2014年4月18日 

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  • 小児てんかん患者における急性脳炎または急性脳症の罹患リスク判定データの取得方法およびその利用

    大守 伊織, 大内田 守

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    出願人:国立大学法人 岡山大学

    出願番号:特願2008-274887  出願日:2008年10月24日

    公開番号:特開2009-131247  公開日:2009年6月18日

    特許番号/登録番号:特許5540343  登録日:2014年5月16日 

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  • MALTリンパ腫の検査方法及びキット

    岡 剛史, 近藤 孝美, 吉野 正, 大内田 守

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    出願人:国立大学法人 岡山大学

    出願番号:特願2008-521274  出願日:2007年6月15日

    特許番号/登録番号:特許EP 2034029  登録日:2012年6月8日 

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  • 造血器腫瘍の検査方法およびキット

    岡 剛史, 佐藤 妃映, 大内田 守, 吉野 正

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    出願人:国立大学法人 岡山大学

    出願番号:特願2007-033603  出願日:2007年2月14日

    公開番号:特開2007-244377  公開日:2007年9月27日

    特許番号/登録番号:特許第4088694号  登録日:2008年3月7日 

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  • Dravet症候群の早期診断を可能にするためのデータを取得する方法及びその利用

    大守 伊織, 大内田 守, 大塚 頌子

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    出願人:国立大学法人 岡山大学

    出願番号:特願2007-007449  出願日:2007年1月16日

    公開番号:特開2008-173193  公開日:2008年7月31日

    特許番号/登録番号:特許4461263  登録日:2010年2月26日 

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  • 軟部肉腫治療剤

    伊藤 達男, 尾崎 敏文, 大内田 守

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    出願人:アステラス製薬株式会社

    出願番号:特願2006-516853  出願日:2004年6月25日

    特許番号/登録番号:特許4661782  登録日:2011年1月14日 

    特許第4661782号

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  • メチル化DNA検出方法

    岡 剛史, 大内田 守

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    出願人:独立行政法人科学技術振興機構

    出願番号:特願2004-136550  出願日:2004年4月30日

    公開番号:特開2005-058217  公開日:2005年3月10日

    特許番号/登録番号:特許第4166725号  登録日:2008年8月8日 

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Works(作品等)

  • 第8回 DSANJ Digital Bio Conference 2021

    大内田 守

    2021年8月25日

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  • BioJapan 2011

    岡 剛史, 大内田 守

    2011年10月5日

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  • 創薬シーズ・基盤技術アライアンスネットワーク 疾患別・基盤技術別商談会

    大内田守

    2010年11月30日

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  • 中国地域さんさんコンソ 新技術説明会

    大内田守

    2010年8月20日

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  • 国際バイオEXPO

    大内田守

    2010年6月30日

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  • 第9回 国際バイオEXPO バイオアカデミックフォーラム

    大内田守

    2010年6月30日

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  • 岡山大学知恵の見本市(2)

    大内田 守, 大守伊織

    2009年11月6日

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  • 岡山大学知恵の見本市(1)

    大内田 守

    2009年11月6日

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  • Inovation Japan

    大内田守, 板野義太郎

    2009年9月16日

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  • イノベーションジャパン

    岡剛史, 佐藤妃映, 吉野正, 大内田守

    2009年9月16日

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  • Inovation Japan

    大内田 守

    2004年

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  • 国際バイオEXPO

    大内田 守

    2004年

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受賞

  • 財団法人てんかん治療研究振興財団研究褒賞

    2007年  

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    受賞国:日本国

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共同研究・競争的資金等の研究

  • MCLMR症候群における輸送蛋白の役割

    研究課題/領域番号:21K07845  2021年04月 - 2025年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    綾 邦彦, 大内田 守

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    配分額:4160000円 ( 直接経費:3200000円 、 間接経費:960000円 )

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  • 肺がんにおける癌関連遺伝子MYNNとp53の相互制御機構の解明

    研究課題/領域番号:21K08668  2021年04月 - 2024年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    伊藤 佐智夫, 堺 明子, 大内田 守

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    配分額:4160000円 ( 直接経費:3200000円 、 間接経費:960000円 )

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  • X染色体転座を伴う軟部肉腫特異的分子標的治療の開発

    研究課題/領域番号:20K07687  2020年04月 - 2023年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    伊藤 達男, 中田 英二, 大槻 剛巳, 大内田 守

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    配分額:4290000円 ( 直接経費:3300000円 、 間接経費:990000円 )

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  • 染色体転座型癌遺伝子産物に対する新規阻害剤の探索

    2017年12月 - 2019年11月

    日本医療研究開発機構  創薬支援推進事業 

    大内田 守

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  • 悪性中皮腫リスクバイオマーカーとして がん抑制因子BAP1活性検査の実用化研究

    研究課題/領域番号:17K09157  2017年04月 - 2020年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    伊藤 達男, 長岡 憲次郎, 江口 依里, 荻野 景規, 大内田 守

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    配分額:4680000円 ( 直接経費:3600000円 、 間接経費:1080000円 )

    研究目的(概要)悪性中皮腫はアスベスト暴露にて発症する極めて致死率の高い疾患で、特殊な治療ケースを除き早期切除が唯一有効な治療方法である。早期診断を診断を期待できるバイオマーカー開発への社会的要請は高い。それ故に中皮腫関連遺伝子で新規がん抑制因子BAP1の体細胞変異が高頻度に認められたことは重大な発見であった。BAP1は緩慢ながん抑制因子であるため生殖細胞変異による家族性がん症候群を来す。我々はBAP1タンパクのがん抑制機能としてDNA二重鎖損傷修復への寄与があることを砂防レベルで突き止めた。以上を踏まえて等研究計画で以下の二点を明らかにする。
    I:遺伝子修復タンパクとしてBAP1機能活性が中皮腫サンプルで機能活性評価方法として的腕切るか悪性中皮腫倦怠とアスベスト暴露軍の関連性を臨床疫学的に検討する。II:アスベスト曝露群で先天的/後天的なBAP1タンパクの機能低下が招待的な悪性中皮腫発ガンリスクアクターとなり得るかBAP1ノックアウトマウスと細胞を用いて検討する。
    達成実績(概要)
    I:BAP1機能低下確認の指標となる遺伝子不安定性の検証をBAP1遺伝子改変中皮細胞を用いてのコメット回s系と免疫染色法及び、ウェスタンブロット解析にて検証し、BAP1遺伝子変異導入部(ドメイン)により顕著な不安定性への影響差を確認できてた。人サンプルでの検証試験を行う上で重要な知見を得た。
    II:BAP1ノックアウトマウス胚をレシピエントマウスに受精させ、ノックアウトマウスの作成を行なった。
    出産に成功したノックアウトマウスの遺伝子型判定を行なったところ、ノックアウトマウスの作成が確認できなかった。

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  • 成人T細胞白血病・リンパ腫におけるエピジェネテイック異常の1細胞解析

    研究課題/領域番号:16K08667  2016年04月 - 2021年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    岡 剛史, 大内田 守, 岡田 康志, 吉野 正

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    配分額:4810000円 ( 直接経費:3700000円 、 間接経費:1110000円 )

    成人T 細胞白血病・リンパ腫(ATL) はとくに病期の進んだ症例の予後は大変不良であり、このような難治性リンパ腫・白血病をどのように扱うかは焦眉の課題となってきている。ATLはHTLV-I を原因ウイルスとする疾患であるが現在のところ有効な治療法が確立されていない。本研究では、患者検体、培養細胞、動物モデル等の様々な実験系によりATL におけるエピジェネテイック異常の発症機構について包括的網羅的解析法を駆使しながら様々な角度から総合的且つ詳細に解析した。とくに新たに開発したメチル化DNA 結合蛋白MBD-EGFP によるDNA メチル化ライブイメージング法を用いて内部環境及び外部環境の変化に応答するDNA メチル化の動的変化をライブ解析し、HTLV-I の感染がどのように異常DNA メチル化を誘導し、ATL発症にいたるか詳細に解析した。我々はHTLV-I tax 遺伝子ON の後、一過的なグローバルDNA 脱メチル化誘導の後、引き続き異常DNA メチル化が起こることを確認し,多数のhyper-methylation focus が新たに形成されていることを観察した。更にHTLV-I tax 遺伝子発現ON にした後、細胞の DNA メチル化レベルの変動パターンの経時的変化を追跡し、異常DNA メチル化がおこるのに必要とされる時間依存性をさらに詳細に解析した。フローサイトメトリー(FCM )解析で観察されるグローバルDNA メチル化レベルの変動解析と平行して網羅的遺伝子発現解析を行い、個々の遺伝子レベルでDNAメチル化と遺伝子発現のダイナミックな変動が捕らえられた。

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  • 新規モデルラットを用いたウエスト症候群の発症機序の解明

    研究課題/領域番号:16H05354  2016年04月 - 2020年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(B)  基盤研究(B)

    大内田 守, 大守 伊織

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    配分額:17030000円 ( 直接経費:13100000円 、 間接経費:3930000円 )

    年齢依存性てんかん性脳症に似た症状を示すラットの病態解析を行なった。生後5週齢変異ラットの頭部MRI検査を行ったところ,下丘から視床,視床下部にかけてT2強調画像で高信号領域を認めた。この病変はヘテロよりもホモで広範であった。そこで同様に,生後3週齢から11週齢までのラットを用いて頭部MRI検査を行ったところ,離乳時期である3週齢ですでに淡く高信号が認められ,5週齢で病変はさらに広がっていた。しかし,7週齢で高信号領域は縮小し始め,9週齢ではほぼ消失していた。
    次にラット脳の組織切片を作成後,HE染色にて病理組織解析を行った。5週齢ヘテロ,および,ホモラットの下丘から視床にかけて,MRIでT2高信号を示した部位で組織異常を認めた。同様に生後3週齢から11週齢までのラット脳の病理組織解析を行った。その結果、3週齢以降で下丘から視床にかけて組織異常が認められたが,7週齢から9週齢で病変はほぼ解消していた。酸化ストレスマーカーである8-OHdG,および,4-HNEに対する抗体を用いて脳病変部組織の免疫染色を行ったところ,ヘテロ,ホモの視床が強く染まることが示された。WTとホモラットより作成した線維芽細胞の初代培養細胞を用いて,アポトーシスを解析した。過酸化水素処理3時間後に細胞を解析すると,ホモラットの細胞はアポトーシスを起こしやすいことが示された。

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  • 輸送蛋白に関わる蛋白尿発症機序の解明

    研究課題/領域番号:26461611  2014年04月 - 2018年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    綾 邦彦, 大内田 守, 岡 剛史

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    配分額:4940000円 ( 直接経費:3800000円 、 間接経費:1140000円 )

    ポドサイトのみ本輸送蛋白を特異的にノックアウトするマウスに、LPS投与により尿蛋白を惹起させる系(蛋白尿惹起モデル)を導入して、本輸送蛋白の生体内における機能を検討したが、尿中アルブミン量において一定の結果を得られなかった。
    誘導剤(タモキシフェン)投与により全身の本輸送蛋白を時期特異的に欠損誘導可能なマウスを作成して、タモキシフェン投与したところ、明らかな体重増加不良を認めた。また、腸管粘膜上皮には異形腺管を認めた。

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  • けいれん重積型急性脳症モデルの確立と抗体療法の開発

    研究課題/領域番号:26670500  2014年04月 - 2017年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 挑戦的萌芽研究  挑戦的萌芽研究

    大守 伊織, 真下 知士, 大内田 守

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    配分額:3250000円 ( 直接経費:2500000円 、 間接経費:750000円 )

    けいれん重積型急性脳症モデル動物の作製を試みた。高体温誘発けいれん感受性が高く、人では急性脳症の合併が報告されているSCN1A遺伝子変異を持つラットを使用した。Scn1a遺伝子変異ラットに様々な条件でけいれん誘発を行い、あるいは炎症薬剤投与による誘発を行った。けいれんは誘発されるものの、人で特徴的な30分以上継続するような遷延性けいれんは誘発されなかった。けいれん誘発後、各種行動テストと脳組織検査を行った。空間認知障害や運動障害の合併はなかった。また、脳組織検査では、脳浮腫などの所見は認められなかった。

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  • 成人T細胞白血病・リンパ腫におけるエピジェネテイック異常と発症・進展機構の解析

    研究課題/領域番号:25460437  2013年04月 - 2016年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    岡 剛史, 伊藤 佐智夫, 大内田 守, 吉野 正

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    配分額:5200000円 ( 直接経費:4000000円 、 間接経費:1200000円 )

    成人T細胞白血病・リンパ腫(ATL)の発症機構をエピジェネテイック異常の観点から患者検体・培養細胞等を用いて解析した。その結果ATLにおいてポリコーム遺伝子群PRC1.4の発現がPRC1.2に対し異常な偏りが生じている事が明らかとなった。ウイルス癌遺伝子Tax発現によるDNA異常メチル化誘発によりHTLV-I 感染細胞クローンのEpigenetic状態の多様性の誘導されATLの発症・進展に重要な役割をしている事が示唆された。

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  • 肺癌に関わるmiRNAクラスターの標的遺伝子群の同定と肺癌発症機構の解析

    研究課題/領域番号:24591905  2012年04月 - 2016年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    大内田 守, 岡 剛史, 伊藤 佐智夫

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    配分額:5330000円 ( 直接経費:4100000円 、 間接経費:1230000円 )

    悪性の肺癌細胞で高発現しているmiR-17-92クラスターは、癌悪性化の原因解明の鍵となると考えられているが、その標的遺伝子についてはあまり報告されていない。我々は、そのクラスターの中でもmiR-19aに焦点を当て、miRNAの標的遺伝子予測ソフトを使用して標的遺伝子候補を抽出し、ルシフェラーゼアッセイ、pull-downアッセイ、ウエスタンブロット法によって標的遺伝子としての可能性を評価した。その結果、4つの遺伝子をmiR-19aの標的遺伝子として同定することができた。さらに、これらの遺伝子は肺癌細胞の生存率、コロニー形成能、遊走能、浸潤能を抑制することを確認した。

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  • コンディショナルノックアウトマウスを用いた蛋白尿発症機序の解明

    研究課題/領域番号:24659499  2012年04月 - 2013年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 挑戦的萌芽研究  挑戦的萌芽研究

    綾 邦彦, 大内田 守

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    配分額:3770000円 ( 直接経費:2900000円 、 間接経費:870000円 )

    蛋白尿発症機序を明らかにするために、2009-2011年の基盤研究Cでは 糸球体上皮細胞(ポドサイト)に発現し、ポドシン蛋白に結合する輸送蛋白を同定した。この輸送蛋白のin vivoにおける機能を確かめるために、今回はポドサイト特異的コンディショナルノックアウトマウスを作成し、尿蛋白 尿潜血などにつき、検討を開始した。

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  • ビオチン標識miRNAを用いたプルダウン法による食道癌関連遺伝子の同定と機能解析

    研究課題/領域番号:22591433  2010年 - 2012年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    伊藤 佐智夫, 岡 剛史, 大内田 守

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    配分額:4680000円 ( 直接経費:3600000円 、 間接経費:1080000円 )

    我々は食道癌予測マーカーを同定するため、食道癌臨床検体および食道癌細胞株のプロファイリングにより分化度・悪性度に関連するmiRNAの同定を行った。その結果、低分化細胞株においてmiR-29aおよびlet-7bの発現が高いことが分かった。本プルダウン法を用いてこれらのmiRNAの標的遺伝子を同定したところ、癌抑制遺伝子やアポトーシス関連遺伝子を標的として発現抑制していることが分かった。悪性度が高い食道癌細胞株においてこれらのmiRNAは高発現しており、癌の進行に関わっていることが示唆された。

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  • 成人T細胞白血病・リンパ腫におけるエピジェネテイック異常の包括的解析

    研究課題/領域番号:22590312  2010年 - 2012年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    岡 剛史, 吉野 正, 大内田 守, 佐藤 妃映

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    配分額:4550000円 ( 直接経費:3500000円 、 間接経費:1050000円 )

    成人T細胞白血病・リンパ腫(ATLL)の発症機構をDNAメチル化状態、ヒストン修飾状態、miRNA発現、ポリコーム遺伝子群、クロマチン構造変換等エピジェネテイック異常の観点から患者検体・培養細胞等を用いて解析した。ポリコーム遺伝子群の発現の異常偏り、ヒストン修飾状態の大幅な変化、miRNAの異常発現, 様々な遺伝子の異常発現およびDNAメチル化異常が発症に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

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  • がん体質遺伝子診断法の確立とがんの予防、早期発見システムの開発

    研究課題/領域番号:22300346  2010年 - 2012年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(B)  基盤研究(B)

    清水 憲二, 品川 克至, 豊岡 伸一, 大内田 守, 堺 明子, 伊藤 佐智夫

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    配分額:17160000円 ( 直接経費:13200000円 、 間接経費:3960000円 )

    孤発性癌の発症リスクに関与する遺伝子多型、特に1塩基多型(SNP)の重複による癌体質遺伝の解明と応用をめざした。のべ約 8,000 検体を解析し、53 SNP が 17 種の何れか1種以上の癌のリスクに関係した。関与する SNP の個人別重複を総積で評価し、多くの癌について日本人の約15%が高リスク群に、1%程が超高リスク群に属すること、肺腺癌等4種の癌では再現性が確認できたこと、リスクは男女間で異なること、癌の悪性化や肺癌の遺伝子変異に関係する SNP を同定できたこと、等が主な成果である。

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  • チャネル遺伝子変異をもつてんかん患者の難治化要因の解明

    研究課題/領域番号:21390312  2009年 - 2011年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(B)  基盤研究(B)

    大守 伊織, 大内田 守, 真下 知士

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    配分額:17160000円 ( 直接経費:13200000円 、 間接経費:3960000円 )

    難治てんかんの一種である乳児重症ミオクロニーてんかん(ドラベ症候群)は電位依存性ナトリウムチャネルSCN1A遺伝子変異によって発症する。本疾患の修飾因子を検索するため、患者48例に対し、電位依存性カルシウムチャネルCACNA1A遺伝子解析を行った。CACNA1A遺伝子変異/多型を21例に認め、これらの変異/多型のチャネルは機能獲得型の変化を示した。2種類のチャネル変異をもつ動物(ラット)のてんかんの症状を比較すると、1種類の変化をもつ動物よりも重症化が認められた。

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  • 遺伝性ネフローゼ症候群原因分子と相互作用する蛋白群の同定と発症機序の解析

    研究課題/領域番号:21591387  2009年 - 2011年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    綾 邦彦, 大内田 守

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    配分額:4550000円 ( 直接経費:3500000円 、 間接経費:1050000円 )

    免疫沈降法、質量分析法を利用して、蛋白尿発症に重要なポドシンに結合する輸送蛋白xを同定した。糸球体内皮細胞マーカーと輸送蛋白xの2重染色によりxがポドサイトに存在することを証明した。
    siRNAによるxの発現抑制により、ポドシンの細胞膜での発現が著明に低下し、細胞形態の変化も伴った。xの過剰発現により異常ポドシン蛋白の細胞膜への発現の低下が改善した。これらから、輸送蛋白xは、ポドシンの細胞膜への輸送に関係すると考えられた。

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  • 転座型融合蛋白による滑膜肉腫発症機序の解明

    研究課題/領域番号:20591756  2008年 - 2010年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    大内田 守

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    配分額:4550000円 ( 直接経費:3500000円 、 間接経費:1050000円 )

    滑膜肉腫発症機序を解明するために、滑膜肉腫特異的な染色体転座により生じたSYT-SSX蛋白複合体が直接作用し発現抑制している遺伝子プロモーターの回収を行い、335個の標的候補を同定した。滑膜肉腫の原因遺伝子SYT-SSXの蛋白複合体の細胞内局在パターンの変動をマーカーとして、SYT-SSXの腫瘍発症機序を阻害する薬剤を検討し、滑膜肉腫の有効な分子標的治療剤となり得るものをスクリーニングしたが、現在までのところ効果的な治療剤は見つかっていない。

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  • 悪性リンパ腫・白血病のエピジェネテイックな発症機構の解析

    研究課題/領域番号:19590349  2007年 - 2008年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    岡 剛史, 吉野 正, 大内田 守

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    配分額:4420000円 ( 直接経費:3400000円 、 間接経費:1020000円 )

    悪性腫瘍の発症機構に関する研究は、これまで癌遺伝子、癌抑制遺伝子の構造異常などを伴うゼネテイックな変化に注目して研究が進められてきた。それに対し近年遺伝子の構造異常を伴わないエピジェネテイックな機構による発癌が注目されてきている。我々は造血器腫瘍の発症機構をとくにエピジェネテイックな機構に注目し解析を行い、HTLV-I, H.pyloriの感染によって異常なDNAメチル化が誘導・蓄積することが造血器腫瘍発症に重要であることを見いだした。これらの知見を元に造血器腫瘍を高感度に早期発見・早期診断することが可能になると期待される。

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  • てんかん発症に関連する変異型ナトリウムチャネルの機能喪失機序の解明

    研究課題/領域番号:18591154  2006年 - 2008年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    大守 伊織, 松井 秀樹, 大内田 守

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    配分額:3850000円 ( 直接経費:3400000円 、 間接経費:450000円 )

    難治てんかんの一種である乳児重症ミオクロニーてんかんに認められる電位依存性ナトリウムチャネル・1サブユニット(Na_v1.1)をコードするSCN1A遺伝子変異をもとに、その機能喪失メカニズムを解明した。変異の種類により、蛋白は合成されているが細胞膜へ移行できない障害とチャネル蛋白は膜に移行してきているがナトリウムイオンを透過することができない障害があることが推測された。蛋白が細胞膜へ移行できないある種の変異については、抗てんかん薬によって膜への移行が促進されることが分かった。これらの知見は、てんかん患者の遺伝子情報から、効果の高い治療薬を選択するテーラーメイド治療の開発に資することができると思われる。

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  • がん発症前高リスクに関わるがん体質遺伝素因の実体解明と試行的コホート解析

    研究課題/領域番号:18014017  2006年 - 2007年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 特定領域研究  特定領域研究

    清水 憲二, 大内田 守, 松原 長秀, 小出 典男, 堺 明子, 伊藤 佐智夫

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    配分額:11100000円 ( 直接経費:11100000円 )

    本研究は、日本人の肺癌、頭頸部癌、大腸癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌における「発がんのリスク関わる遺伝子多型」を広汎に検索したものである。これまでに計225遺伝子、約270 SNPを解析した結果、有意差をもって上記の癌の発癌リスクに関わるミスセンスSNPを42遺伝子で計47種発見した(高リスク:34種、保護的SNP:13種)。42遺伝子にはDNA修復遺伝子、癌抑制遺伝子、物質代謝遺伝子、染色体分配遺伝子、細胞接着遺伝子等が含まれる。これらのms-SNPの多くは複数種の癌に関係し、多いものでは約8割の癌種に影響していた。上記のうち38 SNPの発癌リスクとの相関は、本研究で初めて示されたものである。
    特筆すべきことは、本研究では対照健常人(約450検体)、癌患者(約1,300検体)共にほぼ全てのSNPを解析し、それらの重複のデータを得たことである。上記のうち、99%信頼区間も有意であった20遺伝子の24 SNPについて、癌種毎に関係する4〜7 SNPの個人別重複を数値化したところ、高リズクSNP数から保護的SNP数を差し引いた数値が上位20%に属する個人の割合は健常人で約4〜20%、癌患者で20〜60%を占めた。統計学的には、肺癌、大腸癌、食道癌についてはいずれもP値が10^<-10>〜10^<-16>、その他の癌では10^<-5>〜10^<-6>を示し、高い信頼性を示した。これらのグループの集団内発癌寄与率(PAR)は平均50%を占め、遺伝的リスクの過半を説明できることが判明した。さらに、我々は日本人の癌の約7割を占める肺癌、頭頸部癌、大腸癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌の各々について、約75%の低リスク群、25%の高リスク群、0.5-1.5%の超高リスク群を分別できる系を構築した。今後この系を前向きコホート研究で実証できれば、癌の予防と早期発見に革新的進展が実現できると期待される。

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  • 滑膜肉腫における転座型融合蛋白SYT-SSXに結合する複合体のプロテオーム解析

    研究課題/領域番号:18591632  2006年 - 2007年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    大内田 守

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    配分額:3730000円 ( 直接経費:3400000円 、 間接経費:330000円 )

    本研究では、SYT-SSX蛋白による滑膜肉腫発症機構を明らかにするためにSYT-SSXを介したプロテオーム解を行い、SYT-SSXと相互作用する蛋白群を検討することを目的とした。
    (1)SYT蛋白、SSX蛋白、SYT-SSX蛋白と結合する蛋白群の検出
    抗体認識用FLAG-TagおよびPull-down用GST蛋白の融合蛋白として発現するSYT,SSX,SYT-SSX cDNAのプラスミドベクターを構築した。ヒト正常腎細胞株HEK293に遺伝子導入し、その細胞質抽出液のFLAG融合蛋白をFLAG抗体ビーズでPull-down後、抗SYT抗体、抗FLAG抗体でウエスタンブロットを行った。SYT蛋白は十分量pull-downされている事を確認したが、SYT-SSX蛋白は収量が微量であった。そこでGST融合蛋白型で行ったところやはりSYT-SSX蛋白は収量が微量であった。これは、蛋白の局剤に依存する結果と考えられた。そこで、核分画を高塩濃度処理することにより核蛋白を抽出後、塩濃度を希釈し細胞質抽出液と混合した。この全細胞抽出液をFLAGビーズでpull-downさせTag融合型SYT-SSX蛋白を精製し、SYO-1滑膜肉腫細胞株の全細胞抽出液と混合し複合体形成をさせた。そのSYT-SSX蛋白複合体をTagビーズで回収し、SYT-SSX複合体蛋白群をSDS-ゲルで分離した。その未知蛋白のバンドは量が少なく質量分析計の解析には十分ではなかった。
    (2)各種阻害剤等によるSYT-SSX細胞内局在変化の検討
    SYT、SSX、SYT-SSX蛋白の局在を明らかにするために、SYT,SSX,SYT-SSX cDNAを蛍光蛋白標識用の発現ベクターに導入しReverse transfection法により8-wellチャンバーのSYO-1滑膜肉腫細胞にTransfectionを行った。蛍光蛋白GFPの融合型蛋白として発現させた場合、SYT-SSX蛋白は核内にspeckle状に点在することを確認した。GFP融合型蛋白発現系を用いて、ある種の酵素阻害剤の存在下で蛋白局在の変化を検討した。
    (3)蛍光蛋白GFPをマーカーとした発現誘導可能なSYT-SSX導入細胞を樹立した。誘導時、非誘導時において、SYT-SSX蛋白により影響を受ける発現変化する遺伝子を解析した。SYT-SSX遺伝子発現誘導により約1.06%の遺伝子が発現減少を示し、約0.56%の遺伝子が増加することが判明した。

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  • 造血器腫瘍の早期発見・早期診断・モニタリング技術の開発

    研究課題/領域番号:17590302  2005年 - 2006年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    岡 剛史, 吉野 正, 大内田 守, 品川 克至

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    配分額:3700000円 ( 直接経費:3700000円 )

    悪性リンパ腫・白血病細胞のなかには難治性で極めて予後の悪いものから比較的予後のよいものまで様々であるが、いずれにしても化学療法・放射線療法・免疫療法等々様々な治療の結果ほぼ腫瘍細胞は退縮したとしてもわずかに腫瘍細胞が生存していればやがて再発は免れない。そのため高感度でなおかつ特異性の高い腫瘍細胞検出技術の開発は悪性リンパ腫・白血病細胞の治療・再発予防にとって急務である。我々は造血器腫瘍特異的に高頻度に生じるDNAメチル化による特定遺伝子の発現抑制を発見した。
    とりわけ幾つかの悪性リンパ腫・白血病において複数の遺伝子群のメチル化プロファイルを解析し、病態の進展に伴い次々と遺伝子群がメチル化により発現抑制されるCIMP (CpG island methylator phenotype)が観られるようになるこることを明らかにし、これをマーカーとして病態をモニターすることが可能であることを明らかにした。またそれぞれの病期特異的にメチル化される遺伝子を同定し、それらをマーカーとして用いメチル化プロファイルを解析することにより高感度・高精度に病態の進展をモニターすることが可能であることを明らかにした。
    また低悪性度リンパ腫の病態の変化を患者検体を用いることによって解析し、感染が特定の遺伝子のメチル化を誘導し、低悪性度リンパ腫の発症・進展に関与していることを明らかにした。またこれらの遺伝子群を解析することで病態を早期発見・早期診断することが可能であることが明らかとなった。

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  • がん発症前高リスクに関わるがん体質遺伝素因の実体解明と試行的コホート解析

    研究課題/領域番号:17015030  2005年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 特定領域研究  特定領域研究

    清水 憲二, 大内田 守, 松原 長秀, 小出 典男, 堺 明子, 伊藤 佐智夫

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    配分額:6900000円 ( 直接経費:6900000円 )

    本研究では「がん体質遺伝」の実体に迫るために、がん関連候補遺伝子のミスセンス1塩基多型(ms-SNP)を広汎に検索してきた。これまでに計135遺伝子で205箇所のms-SNP候補を見出し、担がん患者(計344名)及び対照健常人集団におけるアレル分布を解析した。本年度は対照健常人検体数を約2倍に増やして(計202名)再検討した結果、昨年度までの19種と新規に8種のms-SNPが統計学的に有意なリスクを示した。この27種の内訳は、肺、頭頸部、大腸、食道、乳腺などのがんで高リスクSNPが21種(オッズ比;1.62〜14.2)と保護的SNPが6種(オッズ比;0.12〜0.61)を占め、DNAの修復/複製(7)、がん抑制(5)、染色体分配(5)、細胞周期制御(3)及びその他の機能(3)に関与する23遺伝子群であった。また27種のうち20種は複数種のがんに影響し、うち22種は本研究による新発見である。検体毎にms-SNPの重複(累積オッズ比:COR)を検討した結果、肺腺がんのリスクに関わる13種のms-SNP遺伝子型が重複し、CORが30以上を示す人は、健常人では5%で、肺腺がん患者では30%に達した(P=6.7x10^<-8>,OR=8.33)。同じく肺扁平上皮がんのリスク因子11種でCORが20以上の人は、健常人7.9%、肺扁平上皮がん患者59%であった(P=6.9x10^<-1>1,OR=16.6)。同様の傾向は頭頸部、大腸、食道などのがんでも認められ、健常人と患者群の平均CORは3〜15倍の差があった。このように、本研究で明らかになったms-SNP27種は、実際に発がんリスクの遺伝的背景となっていることが強く示唆された。以上の結果を協力病院の通院非がん患者246名について適用したところ、計34名で各種のがん発症リスクが特に高いことが判明したため、主治医による継続的フォローを開始した。

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  • チロシンフォスファターゼSHP1遺伝子発現異常と悪性リンパ腫白血病発症機構の解析

    研究課題/領域番号:15590302  2003年 - 2004年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    岡 剛史, 吉野 正, 林 一彦, 大内田 守

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    配分額:3700000円 ( 直接経費:3700000円 )

    cDNA expression array法及び病理組織micro-array法を用いてGenomeの発現様式を総括的、かつシステマチックに行い、悪性リンパ腫発症に関与する遺伝子群の分子病理学的解析をすることにより腫瘍発生機構を解明することを目的に本研究を始めた。その結果SHP1 (SH-PTP1)のmRNAの強い発現抑制が検出された。SHP1タンパク質の強い発現抑制は、病理組織microarrayによる解析より100%のNK/T lymphomaの検体で認められるほか、その他様々な悪性リンパ腫においても高い頻度で発現抑制が認められ、広範な種類の悪性リンパ腫・白血病の腫瘍化との強い関連が疑われた。血球系培養細胞を用いた解析からも、細胞株においてSHP1蛋白の発現低下あるいは消失が認められ、特に高悪性度の悪性リンパ腫・白血病において強くその傾向が認められた。
    さらにSHP1蛋白発現抑制の機構を明らかにする目的でDNA methylationの解析を行った。様々な細胞株、及び患者検体において、メチル化特異的PCR、bisulfite sequencingなどによりSHP1遺伝子のプロモーター領域のメチル化が高頻度に検出され、SHP1遺伝子発現抑制のデータと良く相関した。メチル化の頻度は、high grade MALTリンパ腫症例の方がlow grade MALTリンパ腫症例より有意に高く、メチル化によるSHP1遺伝子の発現抑制がリンパ腫の進展にも関与していることが示唆された。また細胞株に脱メチル化剤を処理すると、SHP1蛋白の発現が回復した。さらにSHP1遺伝子を発現していない白血病細胞に正常なSHP1遺伝子を導入すると白血病細胞の増殖が抑制された。以上のデータはSHP1遺伝子が癌抑制遺伝子である可能性を支持し、SHP1遺伝子の発現抑制がリンパ腫や白血病の発症に重要であると同時に、診断および予後のマーカー、遺伝子治療の標的としても重要であると考えられた。

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  • 乳児重症ミオクロニーてんかんにて検出される変異型イオンチャネル遺伝子の機能解析

    研究課題/領域番号:15591110  2003年 - 2004年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    大内田 守, 大守 伊織

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    配分額:3500000円 ( 直接経費:3500000円 )

    乳児重症ミオクロニーてんかん(severe myoclonic epilepsy in infancy ; SMEI)は生後4-6ヶ月から熱性けいれんや種々のてんかん発作が出現する難治てんかん症候群のひとつである。我々はこの疾患の原因遺伝子の検索を目的とした遺伝子解析を行った結果、ナトリウムイオンチャネル遺伝子SCN1Aのアミノ酸変異を伴う遺伝子変異を検出した。このSCN1A遺伝子変異はSMEI患者において非常に高い相関が見られることより、これらのSCN1A遺伝子変異がSMEIの発症に重要な役割を担っていると考えられた。
    そこで、変異型イオンチャネル蛋白の解析を行うことによりこれらの遺伝子変異がイオンチャネルの機能にどのような影響をもたらしているのかを明らかにする目的の為に、変異型および正常型遺伝子のSCN1A cDNAをクローニングし発現ベクターの構築を計画した。容易に蛋白局在が検出でき、蛋白機能に影響を与えず、かつ、膜への移行をさまたげないようなTagとしてLumio Tagを選び、その融合蛋白発現系を作成することにした。これは6アミノ酸からなり、特殊な蛍光物質と結合し強い蛍光を発するようになる領域である。まずこれらを正常型、変異型のC末に取り付けた発現ベクターを作成し、SCN1A遺伝子を発現していないヒト細胞株HEK293に導入した。生きたままの細胞に蛍光試薬を添加し蛍光顕微鏡で観察したところ、バックグラウンドの蛍光が非常に強く、局在を同定するのは困難であった。そこで、細胞固定後、界面活性剤処理を施した後に蛍光試薬を添加したところ、バックグラウンドの改善がみられ、ある種の変異型蛋白は細胞膜に局在することが判明した。この結果は抗SCN1A抗体を用いた免疫染色によっても確認された。このことは、正常蛋白と変異型が共発現している状態でも、変異型がDominant Negative効果により、細胞膜上で正常型の機能を阻害している可能性を示唆している。
    また、cDNAを回収する過程で、ヒトの脳組織ではSCN1A遺伝子のIsoformが複数存在することを発見した。そこで、そのIsoformの解析を行ったところ、これらはエキソン11に、11アミノ酸および28アミノ酸の欠失を持つタイプであることを明らかにした。この領域はゲートを構成するドメインIとIIの間にある細胞内ループ領域であり、そこは高頻度で変異が見つかっている領域であることより、これらのIsoformもイオンチャネルの機能に影響を及ぼすのではないかと考えられた。

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  • 遺伝的発がん高リスクグループの遺伝的素因に関する研究

    研究課題/領域番号:12213084  2000年 - 2004年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 特定領域研究  特定領域研究

    清水 憲二, 大内田 守, 松原 長秀, 堺 明子, 伊藤 佐智夫, 藤原 田鶴子

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    配分額:54500000円 ( 直接経費:54500000円 )

    本研究では「がん体質遺伝」の実体に迫るために、がん関連候補遺伝子のミスセンス1塩基多型(ms-SNP)を広汎に検索した。平成12年度からこれまでに計135遺伝子で205箇所のms-SNP候補を特定し、担がん患者335名及び対照健常人110名の集団におけるアレル分布を解析した。これまでに以上のうち103箇所のms-SNP解析が終了し、計22種のms-SNPが発がんに対して統計学的に有意なリスクを示した。既知のADH1B,ALDH2及びp53遺伝子の3種を含めたこれら22種は、肺がん、頭頸部がん、大腸がん、食道がんで高リスクSNPが16種(オッズ比;1.87〜18)と保護的SNPが6種(オッズ比;0.18〜0.54)で、DNAの修復/複製(6種)、がん抑制(5種)、染色体分配(5種)及びその他の機能(4種)に関与する遺伝子群であった。これらのうち8種は複数のがん種に関係していた。以上のうち19SNPの発がんとの関連は本研究で初めて明らかになったものである。本研究は同じ検体で多数のSNP解析を行なうことを特徴とし、個々の検体毎にこれらのms-SNPの重複(累積オッズ比)を検討した結果、肺腺がんのリスクに関わる10種のms-SNP遺伝子型が2種以上重複し、累積オッズ比が4.0以上を示す人は、健常人では4.5%であったが、肺腺がん患者では39%に達した(P=5.0x10^<-9>, 0R=13.4)。同じく肺扁平上皮がんのリスク因子7種での累積オッズ比が4.0以上は、健常人で13%、肺扁平上皮がん患者で66%であった(P=8.5x10^<-8>, OR=12.0)。
    このように、本研究で明らかになった発がんの有意リスクms-SNPは、確かに実際の発がんリスクの遺伝的背景となっていることが強く示唆され、特に、有意リスクSNPの累積オッズ比による発がんの個人リスクの予測がある程度可能であることが示された。

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  • 骨・軟部腫瘍における融合型遺伝子変化の解析および新たな遺伝子治療開発に関する研究

    研究課題/領域番号:12671417  2000年 - 2002年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    川井 章, 大内田 守, 清水 憲二

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    配分額:3300000円 ( 直接経費:3300000円 )

    悪性骨軟部腫瘍における特異的融合遺伝子の発現を解析し、新たな診断・予後因子としての意義、その分子生物学的メカニズムを明らかにすると共に、これら腫瘍特異的遺伝子異常をターゲットとした遺伝子治療の基礎的研究を行うことを目的とする。本年度は、(1)融合遺伝子発現と組織学的診断との整合性、(2)融合遺伝子のvariationと臨床病理学的態度の関連、(3)融合遺伝子の補助診断、腫瘍モニタリング法としての有用性、(4)悪性軟部腫瘍におけるアポトーシスの頻度とその調節蛋白質の発現について検討した。
    悪性骨軟部腫瘍は組織型が多彩であり、その組織学的診断は屡々困難を伴う。特に、稀な部位に発生した悪性骨軟部腫瘍の診断には難渋することが多い。我々は、頭蓋底発生のEwing/PNET、膝関節内発生のsynovial sarcomaの診断が特異的融合遺伝子(EWS/FLI1,SYT-SSX)の解析により可能であることを報告した(J Neuro Oncol 2001,Clin Orthop 2001)。更に多施設共同研究によって、滑膜肉腫におけるSYT-SSX融合遺伝子のvariationが腫瘍の臨床経過に有意な影響を与えることを明らかにした(Cancer Res 2002)。アポトーシス関連因子は悪性腫瘍に対する新たな治療ターゲットとなりうるが、悪性軟部腫瘍におけるアポトシースについてはこれまで殆ど明らかにされていない。我々は、悪性軟部腫瘍では組織型に依存してアポトーシスが生じていること、その頻度はBcl-2蛋白の発現と逆送関していることを明らかにした(Cancer Lett 2002)。

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  • 肺癌に関わる染色体3p21に位置する癌抑制遺伝子候補HD-PTPの機能解析

    研究課題/領域番号:12670138  2000年 - 2002年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    大内田 守, 堺 明子, 清水 憲二

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    配分額:3300000円 ( 直接経費:3300000円 )

    【緒言】
    HD-PTP遺伝子産物はBROドメイン(アポトーシス制御に関わるAIP1やRho結合蛋白Rhophilin、酵母のProtein kinase-C/MAP kinase系に関わるBRO1に高い相同性を持つドメイン)と、SH3結合モチーフを含むHistidine-richドメインを持つ新しいタイプのチロシンホスファターゼである。
    【方法】
    酵母Two-Hybridアッセイを用いて、BROドメイン、Hisドメイン、チロシンホスファターゼドメインに結合する蛋白のスクリーニングを行い、Sequencingによる遺伝子の決定を行った。
    【結果】
    BROドメインに結合する蛋白としてはGTPase蛋白Rab5のEffectorであるRabaptin5遺伝子産物やProteosome alpha subunitであるHC8遺伝子産物が検出された。Rabaptin5は、飲食作用の制御に関わる低分子GTPase蛋白Rab5のGTP結合型と特異的に結合することによりシグナル伝達を制御している蛋白である。また、結節性硬化症の癌抑制遺伝子のひとつTSC2遺伝子産物tuberinがRabaptin5と結合することも報告されていることより、本遺伝子産物HD-HPTPがRabaptin5/Rab5複合体を介して癌化に関わっている可能性が示唆された。HC8は、ポリユビキチン化した蛋白をエネルギー依存的に分解する高分子プロテアーゼであるProteosomeのalpha subunitをコードしており、細胞増殖に関係した蛋白の短寿命を制御していると考えられていることより、HD-PTPが細胞周期制御蛋白を介して細胞癌化に関与している可能性があげられる。同様にHD-PTPのHisドメインに結合する蛋白として修復関連遺伝子であるヒトSOH1が検出された。SOH1遺伝子は、tandem direct repeatの欠失を1000倍増加させる分裂酵母の変異を抑制することができる遺伝子であり、その遺伝子産物はRNAポリメラーゼと一部相同性があり、DNA修復蛋白や転写因子群と結合することができる。このことは、HD-PTPがSOH1蛋白と結合することにより、転写を介したDNA修復に関わっている可能性を示唆している。以上より、HD-PTPはそれぞれのドメインを介して、重要なシグナル伝達を担っている蛋白であると考えられた。

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  • 精巣に高発現する新規タンパク質WDC146の発現様式解析と機能の解明

    研究課題/領域番号:12671602  2000年 - 2001年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    堺 明子, 野村 貴子, 佐々木 順造, 大内田 守

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    配分額:3400000円 ( 直接経費:3400000円 )

    1)WDC146は、精巣特異的に高発現している146kDaのヒト新規タンパク質である。構造的には3つのドメインから成っており、N端側にWD40リピート、中央にコラーゲン様モチーフ、C端側にグリシン、プロリン、アルギニンの豊富なリピートドメインがある。
    2)WDC146の精巣高発現はヒト及びマウスで確認され、両者のアミノ酸配列は、高い相同性(96%)を示した。特に、N端側のWD40リピートを含む領域は100%一致した。また、配列の一部はショウジョウバエ、酵母のレベルでも保存が確認された。
    3)精巣における発現時期は、精子細胞のパキテン期において顕著であり、細胞内における発現場所は、核および核周辺であった。
    4)精巣組織のきれいな固定にはブアン固定が最適であったが、hybridization液の浸透がやや不均一な傾向がみられた。逆にIn situ hybridizationに適した他の固定法では、細胞の変形や精細管内部の精子細胞の脱落が避けられなかった。3)の結果を踏まえた上でのより詳細な発現解析のためには、精妙な精巣固定条件の確立が必須と考えられる。
    5)WD40リピートは、しばしばタンパク質複合体形成におけるプラットフォームとして機能していると考えられている。我々は酵母two-hybrid法を用いてWDC146と相互作用するタンパク質を探索した。数種類の候補タンパク質が得られたが、確実な同定には至らなかった。
    6)精巣特異的な発現は、がん関連遺伝子にもその例が見られることがあるため、がんの細胞株およびがん組織においてWDC146の発現を調べた。調べたすべてのがん細胞株において中程度の発現が見られたが、がん組織においては、特に発現上昇はみられなかった。このことから、WDC146は癌-精巣遺伝子に分類される可能性がある。
    7)WDC146遺伝子は染色体2q14-21領域に位置し、22のエクソンから成る。完全長約4kbのmRNAの他に、ミススプライスによる約1kbの短いmRNAが同時発現している。
    8)プロモーター領域は、エクソン1の上流0.5kb以内にあることが、ルシフェラーゼアッセイによって同定された。

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  • ヒト癌におけるミスマッチ修復遺伝子欠損の分子病態

    研究課題/領域番号:11146214  1999年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 特定領域研究(A)  特定領域研究(A)

    清水 憲二, 堺 明子, 藤原 田鶴子, 大内田 守

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    配分額:1800000円 ( 直接経費:1800000円 )

    【緒言】本研究では、独自に開発した遺伝子全領域同時SSCP法などの解析法を用いて、大腸癌や胃癌などのうち遺伝的不安定性を示すものを中心としてミスマッチ修復機構の欠損とその標的遺伝子変異への効果、修復欠損を起こす原因となった初発遺伝子異常はどのようなものかなどを明らかにすることを目的とした。
    【方法】1,研究検体の確保のため今までに約1,000例の腫瘍/正常組織を含む腫瘍バンクを設立した。
    2,微小な遺伝子異常検出法として遺伝子全領域同時SSCP法と蛍光標識マイクロサテライト(MS)解析法を開発し、癌に関係する遺伝子の異常解析を行った。
    【結果】これまでの本研究により、マイクロサテライトの不安定性(MI+)を示す胃癌と大腸癌の約37%に転写活性化因子で癌遺伝子ともなりうるE2F4のエキソン内マイクロサテライト変異を見い出した。またE2F4変異を持つ癌の80%以上が修復遺伝子であるhMSH3のエクソン内に1塩基フレームシフト変異を持つことを明らかにし、これらの癌ではE2F4遺伝子がhMSH3遺伝子の関与するミスマッチ修復機構の欠損の標的であることを初めて報告した。昨年度の研究で、変異型E2F4遺伝子をNIH3T3細胞で発現させると著明な増殖促進が見られることを明らかにしていたが、この効果は変異型E2F4による転写の活性化が上昇したことによることを本年度確認した。これらhMSH3,E2F4両遺伝子の変異を遺伝性非腺腫性大腸癌(HNPCC)と散発性大腸癌とで比較したところ、HNPCCではこれらの変異が有意に低く、また変異の形式がリピート数の減少を主にしており、散発性癌と大きく異なっていた。散発性のMI+癌における修復遺伝子欠損変異の成因を解明するために、DNAの修復と複製に関わるDNAポリメラーゼδ,εとPCNAなどの遺伝子の癌特異的変異を検索したが、有意な結果は得られなかった。しかし共同研究によって、DNAのミスマッチ修復に関わると思われるDNAポリメラーゼβ遺伝子の癌特異的変異を6例の胃癌において発見し、その変異は除去修復能を失活させることを報告した。また、食道癌などの検体で見られた染色体17番長腕の微小な欠失領域中にDNAの組み換え修復に関与する遺伝子が局在することをごく最近見い出した。この知見はDNAの組み換え修復に重要な役割を果たす遺伝子の半数化または異常が癌化の前提条件としてのゲノム不安定性に関与する可能性を示唆するものと考えられ、重要な発見であるため、本課題研究期間終了後も引き続き解析する予定である。

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  • ヒト癌の総合的遺伝子診断と早期発見法の開発

    研究課題/領域番号:10470040  1998年 - 2000年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(B)  基盤研究(B)

    清水 憲二, 藤原 田鶴子, 小田 慈, 大内田 守, 郭 春鋼, 堺 明子

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    配分額:5700000円 ( 直接経費:5700000円 )

    【目的】本研究では、新規に創案した遺伝子解析法及び従来のマイクロサテライト解析法を用いて、ヒト癌における遺伝子異常を広範に検索し、新規遺伝子診断法や癌早期発見法を開発することを目的とした。
    【方法】1,平成7年度設立の岡山大学腫瘍バンクに現在まで約1,200例の腫瘍-正常組織対を収集した。2,新たにAlu-PCRゲノムスキャン法と遺伝子全領域マルチSSCP法を開発し、欠失や点突然変異などを検索した。3,従来のマイクロサテライト(MS)解析法により癌における染色体欠失領域を広汎に検索した。4,末梢血中遊離DNAを用いた定量的及び定性的遺伝子診断法を確立するための基盤的研究を行なった。
    【結果】新しい方法によって我々が以前MSI+の大腸癌などで発見した転写因子E2F4遺伝子内(CAG)13リピート数の癌特異的な変異は、その後多くの続報で確認された。又、その成因がミスマッチ修復遺伝子hMSH3の変異によることを発見したことが本研究の初期の大きな貢献であった。E2F4が作用するRB関連のp107遺伝子の初めて異常(部分欠失)をB-リンパ腫細胞で以前見い出していたが、この成因が約15kbp離れているAlu-配列間の疑似相同組み換えによることを発見した。更に新開発のゲノムスキャン法により、約30%の腎癌において染色体14q24-31にLOH領域を発見し、その領域に2種の癌抑制遺伝子候補を特定した。また多くの癌においてヘテロ接合性の消失(LOH)が見られる染色体3p21.3領域に発見した癌抑制遺伝子候補HD-PTPは、新しい群のチロシンホスファターゼであり、様々な信号伝達やアポトーシスの制御蛋白と相互作用する可能性が見い出され、国際特許化した。更に、頭頸部癌で染色体13q33-34のLOHが高頻度で起こることを示し、その部位に位置するING1遺伝子の全構造を解明すると共に、頭頸部癌検体3例において蛋白質の機能を失活させるような癌部特異的ミスセンス突然変異を初めて検出した。これはING1遺伝子が癌抑制遺伝子である初めての証拠となった。その他計7種の癌において計10種の癌抑制遺伝子候補を特定した。また3q26-27領域では癌遺伝子Bcl-6と類縁のPOZドメインを持つZn-Finger蛋白質を指令する新規癌遺伝子候補を見い出した。診断法としては、骨軟部腫瘍の融合遺伝子特異的分子診断法を確立したほか、末梢血中遊離DNAを従来の約1万倍の感度で定量する方法を確立すると共に、その中の癌特異的遺伝子異常(ras,p53遺伝子変異及び癌抑制遺伝子プロモーターのメチル化など)を高感度で検出する方法を開発した。これらは担癌患者の早期発見に有用な診断法となると期待される。

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  • ヒト癌におけるミスマッチ修復遺伝子欠損の分子病態

    研究課題/領域番号:10165218  1998年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 特定領域研究(A)  特定領域研究(A)

    清水 憲二, 堺 明子, 藤原 田鶴子, 大内田 守

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    配分額:1900000円 ( 直接経費:1900000円 )

    【緒言】本研究では、新規に創案した遺伝子全領域同時SSCP法などの解析法を用いて、大腸癌や胃癌などのうち遺伝的不安定性を示すものを中心としてミスマッチ修復機構の欠損とその標的遺伝子変異への効果、修復欠損を起こす原因となった初発遺伝子の異常はどのようなものがなどを明らかにすることを目的とした。
    【方法】1,研究検体の確保のため、今までに約1,000例の腫瘍/正常組織を含む岡山大学腫瘍バンクを設立した。2,微小な遺伝子異常検出法として遺伝子全領域同時SSCP法を開発し、癌に関係する遺伝子の異常解析を行った。
    【結果】これまでの本研究により、マイクロサテライトの不安定性(MI+)を示す胃癌と大腸癌の約37%に転写活性化因子で癌遺伝子ともなりうるE2F4のエキソン内マイクロサテライト変異を見い出した。またE2F4変異を持つ癌の80%以上が修復遺伝子であるhMSH3のエクソン内に1塩基フレームシフト変異を持つことを明らかにし、これらの癌ではE2F4遺伝子がkMSH3遺伝子の関与するミスマッチ修復機構の欠損の標的であることを初めて解明した。
    本年度の研究で、変異型E2F4遺伝子をNIH3T3細胞で発現させると著明な増殖促進が見られることを確認した。これらhMSH3,E2F4両遺伝子の変異を遺伝性非腺腫性大腸癌(HNPCC)と散発性大腸癌とで比較したところ、HNPCCではこれらの変異が有意に低く、また変異の形式が大きく異なっていた。敗発性のMI+癌における修復遺伝子欠損変異の成因を解明するために、DNAの修復と複製に関わるDNAポリメラーゼεと増殖細胞核抗原(PCNA)の両遺伝子の癌特異的変異を検索した。DNAポリメラーゼεに関しては、その校正機能を担う3′-エキソヌクレアーゼドメインを構成する7個のエキソンとイントロン構造をまず明らかにし、変異検索を行ったところ、このドメイン内にアミノ酸置換を伴う遺伝的多型を検出した。この多型は癌では約50%の頻度で検出されるが、他常人では20%以下であったことから、癌化に対する高リスク因子となりうることが示唆された。またPCNA逍伝子に関しては、RT-PCR産物を全領域同時SSCP法で解析し、数例の原発肺癌において共通な癌特異的変異を示唆する結果を得た。PCNAでは遺伝子レベルにおける確認がなされていないため未確定であるが、これらの知見はDNAの複製・修復に重要な役割を果たすDNAポリメラーゼεやPCNAの微小な遺伝子異常が癌化の前提条件としてのゲノム不安定性に関与する可能性を示すものとして、興味ある結果であると考えられる。

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  • 遺伝子全領域同時SSCP法を用いたヒト癌における変異遺伝子の総合的検索

    研究課題/領域番号:08457049  1996年 - 1997年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(B)  基盤研究(B)

    清水 憲二, 松原 長秀, 大内田 守, 小倉 肇

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    配分額:7600000円 ( 直接経費:7600000円 )

    【緒言】本研究では、新規に創案した全領域マルチSSCP法とゲノムスキャン法とを用いて、個々の癌における遺伝子異常を広範に検索し、併せてその原因を追及することを目的とした。
    【方法】1,研究検体を確保するために、岡山大学腫瘍バンクを設立し、これまでに約800例の腫瘍-正常組織対を収集した。2,マクロな遺伝子異常検出法としてInter-Alu Long-PCR法によるゲノムスキャンを開発した。3,ミクロな遺伝子異常検出法として蛍光標識を用いた長鎖(RT)-PCRによる遺伝子全領域マルチSSCP法を開発し、点突然変異などの微小な異常を検索した。
    【結果】2の方法により複数の腎癌において共通にLOHが見られた領域はRadiation Hybrid法によってヒト染色体14長腕にマップされ、腎癌における新しいLOH領域の発見となった。3の方法によっては、結腸癌の1例でK-ras第22コドンにGln→Lysの新しい癌特異的点突然変異を見い出した。同じ方法によって、大腸癌でマイクロサテライトの不安定性(MI+)と転写因子E2F4遺伝子の変異を検索し、MI+の癌にのみ特異的なE2F4エクソン内の(CAG)13反復配列のコピー数変化を発見した。この変異はE2F4蛋白質の転写活性化領域内のポリセリンの数を減少させ活性化させる。これまでに200例以上の癌を検索し、MI+の胃癌と大腸癌の約37%にE2F4の変異を見い出した。更に我々はE2F4の変異は高頻度のMI+表現型を示す大腸癌では60%以上の頻度で見られ、また興味深いことにE2F4変異を持つ癌の80%以上が修復遺伝子であるhMSH3のエクソン内に1塩基フレームシフト変異を持つことを明らかにした。以上のように、これらの癌ではE2F4遺伝子がhMSH3遺伝子の関与するミスマッチ修復機構の欠損の標的であることを初めて解明した。
    上記のほか、E2F4タンパク質と相互作用するp107遺伝子の初めての異常を2例のリンパ球系腫瘍細胞株と1例のリンパ性白血病患者から発見し、そのうち1例は遺伝子内のエキソン5個を含む15kbpの領域の欠失であることを発見した。また、頭頸部癌における遺伝子増幅を伴わないCyclin D1遺伝子の発現増強を競合的RT-PCR法によって証明した。また極めて最近、ヒト染色体3p21領域に局在する新たな癌抑制遺伝子候補を発見し、遺伝子全体構造を解明すると共に、肺小細胞癌細胞株における1遺伝子座位の欠失と残っている遺伝子上の点突然変異を発見した。

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  • グリオーマにおける癌抑制遺伝子の単離と遺伝子及び遺伝子産物の分子生物学的解析

    研究課題/領域番号:03857035  1991年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 奨励研究(A)  奨励研究(A)

    大内田 守

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    配分額:900000円 ( 直接経費:900000円 )

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担当授業科目

  • 分子から生命体へ (2021年度) 第3学期

  • 分子医科学演習 (2021年度) 特別  - その他

  • 分子腫瘍学I(演習・実習) (2021年度) 特別  - その他

  • 分子腫瘍学I(講義・演習) (2021年度) 特別  - その他

  • 分子腫瘍学II(演習・実習) (2021年度) 特別  - その他

  • 分子腫瘍学II(講義・演習) (2021年度) 特別  - その他

  • 医学生物学 (2021年度) 第1学期  - その他

  • 医学研究インターンシップ (2021年度) 第3学期

  • 基礎病態演習 (2021年度) 第3学期

  • 生命の不思議1 (2021年度) 第3学期

  • 医学生物学 (2020年度) 特別  - その他

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