2024/12/20 更新

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カクタ ヒロキ
加来田 博貴
KAKUTA Hiroki
所属
医歯薬学域 准教授
職名
准教授

学位

  • 博士(薬学) ( 東京大学 )

  • Ph.D.

研究キーワード

  • antitumor drug

  • differentiation inducer

  • レチノイド

  • 医薬化学

  • 潰瘍性大腸炎

  • ホウ素中性子捕捉療法

  • 希少疾病

  • 鎮痛

  • 抗アレルギー

  • 抗炎症

  • アラキドン酸カスケード

  • 核内受容体

  • 脂質代謝制御物質創製

  • physiologically active substance

  • nucear receptor

  • anti-inflammatory drug

  • 核内受容体

研究分野

  • ライフサイエンス / 薬系化学、創薬科学

学歴

  • 東京大学    

    - 2003年

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    国名: 日本国

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  • 東京大学    

    - 2003年

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    国名: 日本国

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  • 東京大学   Graduate School, Division of Pharmaceutical Sciences  

    - 2003年

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  • 岡山大学   Faculty of Pharmaceutical Science  

    - 1997年

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  • 岡山大学   Faculty of Pharmaceutical Sciences  

    - 1997年

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    国名: 日本国

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経歴

  • 放送大学

    2021年4月

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  • 岡山大学   学術研究院 医歯薬学域   准教授

    2021年4月

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  • 岡山大学   医歯薬学総合研究科   准教授

    2008年10月 - 2021年3月

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  • - Associate Professor,Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences,Okayama University

    2008年

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  • Assistant Professor,Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences,Okayama University

    2007年 - 2008年

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所属学協会

委員歴

  • 日本ビタミン学会   幹事  

    2020年6月 - 現在   

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  • 日本ビタミン学会   代議員  

    2018年6月 - 現在   

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    団体区分:学協会

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  • 日本ビタミン学会   トピックス編集委員  

    2014年 - 現在   

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    団体区分:学協会

    日本ビタミン学会

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論文

  • Structural basis for the full and partial agonist activities of retinoid X receptor α ligands with an iso-butoxy and an isopropyl group. 国際誌

    Daisuke Imai, Nobutaka Numoto, Hiroaki Tokiwa, Hiroki Kakuta, Nobutoshi Ito

    Biochemical and biophysical research communications   734   150617 - 150617   2024年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Retinoid X receptors (RXRs) belong to a retinoid-binding subgroup of the nuclear receptor family, and their synthetic agonists have been developed as therapeutics for glucose and lipid metabolism, inflammation, and inflammatory bowel disease, although RXR agonists could cause side effects such as hypothyroidism, hypertriglyceridemia, and hepatomegaly. We previously reported novel full and partial agonists, NEt-3IB and NEt-4IB, which reduce the side effects, but the molecular basis of their different activity was not clear. In this study, we report the crystal structures of the ligand-binding domain of human RXRα complexed with NEt-3IB and NEt-4IB. Detailed comparisons of the two structures showed that the full agonist, NEt-3IB, is more stably accommodated in the ligand-binding pocket due to the interactions of the bulky iso-butoxy group with helices 5 and 7. The stabilization of these helices led to the stabilization of helix 12, which is important for formation of the coactivator-binding site. The structures shed light on the novel mechanism of the regulation of RXR activity through the interaction between the bound agonist and helix 7, an interaction that was not previously considered important.

    DOI: 10.1016/j.bbrc.2024.150617

    PubMed

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  • Simple Fluorescence Labeling Method Enables Detection of Intracellular Distribution and Expression Level of Retinoid X Receptors 査読

    Yukina Tanaka, Michiko Fujihara, Yuta Takamura, Mayu Kawasaki, Shogo Nakano, Makoto Makishima, Hiroki Kakuta

    ACS Medicinal Chemistry Letters   2024年5月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1021/acsmedchemlett.4c00033

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  • Direct evaluation of polarity of the ligand binding pocket in retinoid X receptor using a fluorescent solvatochromic agonist. 査読 国際誌

    Kizuku Miura, Michiko Fujihara, Masaki Watanabe, Yuta Takamura, Mayu Kawasaki, Shogo Nakano, Hiroki Kakuta

    Bioorganic & medicinal chemistry letters   96   129536 - 129536   2023年10月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    High selectivity of small-molecule drug candidates for their target molecule is important to minimize potential side effects. One factor that contributes to the selectivity is the internal polarity of the ligand-binding pocket (LBP) in the target molecule, but this is difficult to measure. Here, we first confirmed that the retinoid X receptor (RXR) agonist 6-(ethyl(1-isobutyl-2-oxo-4-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinolin-7-yl)amino)nicotinic acid (NEt-iFQ, 1) exhibits fluorescence solvatochromism, i.e., its Stokes shift depends on the polarity of the solvent, and then we utilized this property to directly measure the internal polarity of the RXRα-LBP. The Stokes shift of 1 when bound to the RXRα-LBP corresponded to that of 1 in chloroform solution. This finding is expected to be helpful for designing RXR-selective ligands. A similar approach should be appliable to evaluate the internal polarity of the LBPs of other receptors.

    DOI: 10.1016/j.bmcl.2023.129536

    PubMed

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  • Ligand Screening System for the RXRα Heterodimer Using the Fluorescence RXR Agonist CU-6PMN 査読

    Mayu Kawasaki, Tomoharu Motoyama, Shoya Yamada, Masaki Watanabe, Michiko Fujihara, Akira Kambe, Shogo Nakano, Hiroki Kakuta, Sohei Ito

    ACS Medicinal Chemistry Letters   14 ( 3 )   291 - 296   2023年2月

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    担当区分:責任著者   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:American Chemical Society (ACS)  

    DOI: 10.1021/acsmedchemlett.2c00509

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  • Structural characterization of 1,3-bis-tert-butyl monocyclic benzene derivatives with agonistic activity towards retinoid X receptor alpha. 査読 国際誌

    Susumu Kodama, Shuzo Matsumoto, Yuta Takamura, Michiko Fujihara, Masaki Watanabe, Atsushi Ono, Hiroki Kakuta

    Toxicology letters   373   76 - 83   2022年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Retinoid X receptor alpha (RXRα) plays pivotal roles in multiple biological processes, but limited information is available on the structural features of chemicals that show low affinity for RXRα, but nevertheless cause significant activation, though these may represent a human health hazard. We recently discovered that several industrial chemicals having 1,3-bis-tert-butylbenzene as a common chemical structure exhibit agonistic activity towards rat RXRα. In this study, we explored the structure-activity relationship of 1,3-bis-tert-butyl monocyclic benzene derivatives for RXRα activation by means of in vitro and in silico analyses. The results indicate that a bulky substituent at the 5-position is favorable for agonistic activity towards human RXRα. Since 1,3-bis-tert-butyl monocyclic benzene derivatives with bulky hydrophobic moieties differ structurally from known RXRα ligands such as 9-cis-retinoic acid and bexarotene, our findings may be helpful for the development of structural alerts in the safety evaluation of industrial chemicals for RXRα-based toxicity to living organisms.

    DOI: 10.1016/j.toxlet.2022.11.003

    PubMed

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書籍等出版物

  • MEDCHEM NEWS

    加来田 博貴( 範囲: レチノイドX受容体を標的とする炎症性腸疾患治療薬の開発研究)

    2022年11月 

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  • 現代化学

    東京化学同人  2007年 

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  • ファルマシア6月号

    社団法人日本薬学会  2004年 

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MISC

  • F-containing retinoid X receptor (RXR) partial agonist F-CBt-PMN whose tissue transferability is affected by coadministration of another RXR ligand

    Yuta Takamura, Osamu Shibahara, Masaki Watanabe, Michiko Fujihara, Masaru Akehi, Takanori Sasaki, Hiroki Kakuta

    ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY   258   2019年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:AMER CHEMICAL SOC  

    Web of Science

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  • 経口吸収性RXRアンタゴニストの創出とその2型糖尿病モデルでの薬効評価

    渡邉 将貴, 藤原 美智子, 西井 緑, 加来田 博貴

    ビタミン   92 ( 4 )   230 - 230   2018年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本ビタミン学会  

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  • PETイメージングに期待するビタミン研究の新展開

    加来田 博貴

    ビタミン   92 ( 4 )   194 - 195   2018年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本ビタミン学会  

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  • 催奇形性軽減化を志向した新規レキシノイドの創出研究

    高村 祐太, 芝原 理, 渡邉 将貴, 高橋 愛海, 西井 緑, 藤原 美智子, 加来田 博貴

    ビタミン   92 ( 4 )   230 - 230   2018年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本ビタミン学会  

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  • 経口吸収性を担保した新規RXRアンタゴニストの創出

    渡邉 将貴, 藤原 美智子, 加来田 博貴

    日本薬学会年会要旨集   138年会 ( 2 )   114 - 114   2018年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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講演・口頭発表等

  • A Green and Scale-up Synthesis of Retinoid X Receptor Agonist NEt-3IB 招待

    Takamura, Yuta, Morishita, Ken-ichi, Kikuzawa, Shota, Watanabe, Masaki, Kakuta, Hiroki

    PacifiChem2021 

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    開催年月日: 2021年12月16日 - 2021年12月21日

    記述言語:英語   会議種別:口頭発表(招待・特別)  

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  • GatekeeperレチノイドX受容体アンタゴニストCBTF-EEを骨格とする新規蛍光性RXRアンタゴニストの創出とリガンド結合試験法への展開

    高村祐太, 瀧奥真歩, 藤原美智子, 川﨑真由, 中野祥吾, 加来田博貴

    日本ビタミン学会第73回大会  2021年6月12日 

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    会議種別:口頭発表(一般)  

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  • ヒドロキサム酸を有さない新規 MMP 阻害剤の開発研究 発表形式:ポスター

    日本薬学会第129年会  2010年 

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  • チアゾリジンジオン骨格を有する新規選択的血管新生阻害剤GPU-4の開発 発表形式:ポスター

    日本薬学会第129年会  2010年 

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  • RXRアゴニスト NEt-3IPの抗アレルギー作用について

    日本薬学会第129年会  2010年 

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産業財産権

  • 炎症性腸疾患の予防又は治療用薬剤

    加来田 博貴

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    出願人:国立大学法人 岡山大学

    出願番号:JP2016069319  出願日:2016年6月29日

    公開番号:WO2017-002874  公開日:2017年1月5日

    特許番号/登録番号:特許第6804768号 

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  • アルコキシ基を有するレキシノイド化合物

    加来田 博貴, 佐々木 健二, 高松 佳代, 高野 敦史, 薬師寺 信匡, 師橋 一徳, 森下 健一

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    出願人:国立大学法人 岡山大学

    出願番号:JP2008053240  出願日:2008年2月26日

    公開番号:WO2008-105386  公開日:2008年9月4日

    特許番号/登録番号:特許第4691619号  発行日:2011年3月4日

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  • 蛍光性を有するレチノイドX受容体結合性分子及びその用途

    加来田 博貴, 山田 翔也, 渡邉 将貴

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    出願人:国立大学法人 岡山大学

    出願番号:JP2016085729  出願日:2016年12月1日

    公開番号:WO2017-094838  公開日:2017年6月8日

    特許番号/登録番号:特許第6852897号 

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  • 炎症性呼吸器疾患の予防又は治療用医薬組成物

    金廣 有彦, 藤井 詩子, 森近 大介, 小田 尚廣, 宮原 信明, 谷口 暁彦, 加来田 博貴

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    出願人:国立大学法人 岡山大学

    出願番号:JP2016076554  出願日:2016年9月9日

    公開番号:WO2017-043616  公開日:2017年3月16日

    特許番号/登録番号:特許第6826731号 

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  • 神経変性疾患の治療又は予防用医薬組成物

    加来田 博貴

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    出願人:国立大学法人 岡山大学

    出願番号:JP2016060714  出願日:2016年3月31日

    公開番号:WO2016-159256  公開日:2016年10月6日

    特許番号/登録番号:特許第7125792号 

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受賞

  • 内山勇三科学技術賞

    2020年7月   公益財団法人 岡山工学振興会  

    加来田博貴

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  • 岡山工学振興会 科学技術賞

    2015年7月   岡山工学振興会  

    加来田 博貴

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  • 日本ビタミン学会賞(奨励賞)

    2015年6月   日本ビタミン学会   レチノイドX受容体を標的とした創薬に関する研究

    加来田 博貴

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  • 平成23年度トップリサーチャー賞

    2012年2月   岡山大学  

    加来田 博貴

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  • 平成22年度 MCS優秀賞(共同受賞)

    2010年11月   日本薬学会医薬化学部会   1型・2型糖尿病モデルで経口血糖降下作用を示すベンゾトリアゾール型レチノイドX受容体パーシャルアゴニスト

    加来田 博貴

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共同研究・競争的資金等の研究

  • 腫瘍部位におけるホウ素濃度の計測を可能とするBNCT用薬剤の創出

    研究課題/領域番号:19K05735  2019年04月 - 2022年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    加来田 博貴, 濱野 毅, 小川原 亮, 佐々木 崇了, 井川 和代

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    配分額:4290000円 ( 直接経費:3300000円 、 間接経費:990000円 )

    ホウ素中性子捕捉療法(BNCT)は、10Bと中性子の衝突に依存するため、がん組織中のホウ素濃度が重要なファクターとなる。しかし、がん組織中のホウ素濃度が測定可能な薬剤はない。本研究は、当該課題を解決するBNCT用薬剤の創出を目指した。X線CTにおけるヨウ素濃度定量性に着目し、ジヨードベンゼンとホウ素クラスターであるBSHを有する化合物を設計した。中でもフルオロエチル基を有するBS-DIP-OEF (3c)が、800 ppm以上のヨウ素濃度であればX線CTで定量性を認めること、また3c処置の細胞に中性子線照射したところ、細胞内ホウ素濃度とホウ素中性子捕捉反応(BNCR)の高い相関性が認められた。

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  • 軟骨特異的プローブによる関節軟骨in vivo造影と定量評価システムの確立

    研究課題/領域番号:15K15551  2015年04月 - 2017年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 挑戦的萌芽研究  挑戦的萌芽研究

    大橋 俊孝, 廣畑 聡, 大月 孝志, アゾーディ アティラ, 西田 圭一郎, 加来田 博貴

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    配分額:3640000円 ( 直接経費:2800000円 、 間接経費:840000円 )

    Ke4-TIBに加えて新規軟骨イメージングプローブ2Ke2-TIBの創出とラット変形性関節症モデルによる、in vivo造影とCT撮像による定量評価を試みたが、理想的な条件設定は完了していない。Ke4-TIBについては特許が2017年3月24日に成立した。プローブ開発と並行して、将来マウス関節軟骨変性モデルが研究へ使用されることを想定して、新規関節軟骨変性モデルの作製にとりかかった。軟骨に豊富に発現している細胞外マトリックス遺伝子(A遺伝子)のFloxマウスをRosa26-cre ERTマウスと交配させた。生後1週よりタモキシフェン投与を開始し、未投与群に比べ、低身長と関節軟骨異常を認めた。

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  • 人工多能性幹細胞由来がん幹細胞モデルを利用する根本的がん治療薬の開発

    研究課題/領域番号:25242045  2013年10月 - 2017年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(A)  基盤研究(A)

    妹尾 昌治, 笠井 智成, 工藤 孝幸, 水谷 昭文, 日沼 州司, 加来田 博貴, 村上 宏, 浜田 博喜

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    配分額:32890000円 ( 直接経費:25300000円 、 間接経費:7590000円 )

    がん幹細胞を対象とした根本的治療戦略を構築する為、本研究ではiPS細胞から樹立するがん幹細胞モデル細胞を利用して腫瘍内血管網の発達機構の解明や、膵臓癌がん幹細胞の作成、がん幹細胞遺伝子発現プロファイリングに成功した。これらはがん根治に向けての新規分子標的を見出す為に大きな貢献をなしうる成果である。加えて、がん幹細胞を殺傷する制癌剤の検索、開発を行い、既存の抗がん剤からも有効な薬剤の選択に成功した。

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  • 糖尿病克服を目指した有機・無機ナノ複合体である高活性金属錯体の探索研究

    研究課題/領域番号:25460048  2013年04月 - 2016年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    吉川 豊, 加来田 博貴, 内藤 行喜

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    配分額:5200000円 ( 直接経費:4000000円 、 間接経費:1200000円 )

    本研究において、各種金属錯体の合成、ならびに、食品成分や医薬品成分と金属の混合物を作成し、糖尿病治療効果の評価を行った。その結果、亜鉛錯体の中でも配位原子に硫黄やセレンを含有するものが動物を用いたin vivo実験で効果が高いことが分かり、今後の臨床研究で使用可能な錯体を提案することができた。
    さらに、亜鉛錯体の作用メカニズムの解明のため、αグルコシダーゼ阻害作用や3T3L1脂肪細胞を用いた検討から、インスリンシグナル経路とは異なった経路で抗糖尿病作用を示していることも明らかにした。

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  • 軟骨特異的蛍光X線デュアルプローブを用いた中小動物関節軟骨画像評価システムの確立

    研究課題/領域番号:25670648  2013年04月 - 2015年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 挑戦的萌芽研究  挑戦的萌芽研究

    大橋 俊孝, 西田 圭一郎, 加来田 博貴

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    配分額:3770000円 ( 直接経費:2900000円 、 間接経費:870000円 )

    中小動物の関節軟骨病変の進行を鮮明に評価できるin vivo用蛍光・X線デュアルプローブの創出を目的として研究を行った。特に、X線プローブの要件としてヨウ素を含む化合物分子量がなるべく小さく、かつ軟骨プロテオグリカン結合性を担保させなければいけない。そのために、軟骨標的化部分をε‐リジンオリゴマーとした。同造影剤の軟骨造影能力をラット膝関節を用い、ex vivoマイクロCTにより評価した。その結果、Ke4-TIBがラットOAモデル膝関節軟骨基質の減少を高解像度で画像化し、X線密度低下として数値化することができた。軟骨のX線in vivoイメージングの可能性を示すことができた。

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その他研究活動

  • 第62回 日本生化学会 中国・四国支部例会 実行委員(事務局長)

    2021年09月

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    岡山大学 学術研究院 環境生命科学学域(農学系)木村吉伸教授を実行委員長とする本支部例会をzoom webinarにて開催した。加来田は、その運営を取りまとめる事務局を担当し、当該例会案内ポスター、webサイト、発表要旨等の作成、当日の運営を務めた。

 

担当授業科目

  • 創薬・育薬特別演習(医薬開発臨床情報学) (2024年度) 特別  - その他

  • 創薬化学 (2024年度) 第2学期  - 金5~6

  • 創薬化学 (2024年度) 第3学期  - 金5~6

  • 創薬知的財産学演習 (2024年度) 特別  - その他

  • 化学系基礎実習 (2024年度) 1・2学期  - その他5~9

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社会貢献活動

  • 岡山大学薬友会 運営教員

    役割:運営参加・支援

    2021年4月1日 - 現在

メディア報道

  • 悪性リンパ腫治療薬「bexarotene(ベキサロテン)」のラット胎児奇形や胎児移行性を明らかに〜催奇形性を軽減した新たな創薬に期待〜 インターネットメディア

    岡山大学プレスリリース  https://www.okayama-u.ac.jp/tp/release/release_id1008.html  2022年9月

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    執筆者:本人 

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  • Hope for inflammatory bowel disease with novel “green” synthesis of drug candidate インターネットメディア

    EurekAlert!  2022年3月

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  • 炎症性腸疾患治療薬候補NEt-3IBの環境にやさしい大量合成法を開発 〜原薬合成における廃液量の削減によるSDGs貢献を視野に〜 インターネットメディア

    岡山大学プレスリリース  https://www.okayama-u.ac.jp/tp/release/release_id912.html  2022年2月

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    執筆者:本人 

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学術貢献活動

  • Review: Journal of Medicinal Chemistry

    役割:審査・評価

    2021年12月18日

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    種別:査読等 

  • Review: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

    役割:審査・評価

    2021年11月7日

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    種別:査読等 

  • Review: Journal of Medicinal Chemistry

    役割:審査・評価

    2021年9月2日

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    種別:査読等 

  • Review: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

    役割:審査・評価

    2021年7月15日

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    種別:査読等 

  • Review: ACS Omega

    役割:審査・評価

    2021年6月16日

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    種別:査読等 

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