2022/01/28 更新

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カクタ ヒロキ
加来田 博貴
KAKUTA Hiroki
所属
医歯薬学域 准教授
職名
准教授

学位

  • 博士(薬学) ( 東京大学 )

  • Ph.D.

研究キーワード

  • antitumor drug

  • differentiation inducer

  • レチノイド

  • 医薬化学

  • 潰瘍性大腸炎

  • ホウ素中性子捕捉療法

  • 希少疾病

  • 鎮痛

  • 抗アレルギー

  • 抗炎症

  • アラキドン酸カスケード

  • 核内受容体

  • 脂質代謝制御物質創製

  • physiologically active substance

  • nucear receptor

  • anti-inflammatory drug

  • 核内受容体

研究分野

  • ライフサイエンス / 薬系化学、創薬科学

学歴

  • 東京大学    

    - 2003年

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    国名: 日本国

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  • 東京大学   Graduate School, Division of Pharmaceutical Sciences  

    - 2003年

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  • 東京大学    

    - 2003年

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    国名: 日本国

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  • 東京大学   Graduate School, Division of Pharmaceutical Sciences  

    - 2003年

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  • 岡山大学   Faculty of Pharmaceutical Science  

    - 1997年

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  • 岡山大学   Faculty of Pharmaceutical Sciences  

    - 1997年

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    国名: 日本国

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経歴

  • - Associate Professor,Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences,Okayama University

    2008年

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  • - 岡山大学医歯薬学総合研究科 准教授

    2008年

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  • Assistant Professor,Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences,Okayama University

    2007年 - 2008年

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  • 岡山大学医歯薬学総合研究科 助教

    2007年 - 2008年

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  • Research Associate,Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences,Okayama University

    2004年 - 2007年

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  • 岡山大学医歯薬学総合研究科 助手

    2004年 - 2007年

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  • Research Associate,Faculty of Pharmaceutical Sciences,Okayama University

    2003年 - 2004年

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  • 岡山大学   Faculty of Pharmaceutical Sciences

    2003年 - 2004年

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所属学協会

委員歴

  • 日本ビタミン学会   代議員  

    2018年6月 - 現在   

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    団体区分:学協会

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  • 日本ビタミン学会   トピックス編集委員  

    2014年 - 現在   

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    団体区分:学協会

    日本ビタミン学会

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論文

  • Increased Molecular Flexibility Widens the Gap between Ki and Kd values in Screening for Retinoid X Receptor Modulators 招待 査読

    Masaki Watanabe, Mariko Nakamura-Nakayama, Michiko Fujihara, Mayu Kawasaki, Shogo Nakano, Hiroki Kakuta

    ACS Medicinal Chemistry Letters   2022年1月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:American Chemical Society (ACS)  

    DOI: 10.1021/acsmedchemlett.1c00575

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  • A Retinoid X Receptor Agonist Directed to the Large Intestine Ameliorates T-Cell-Mediated Colitis in Mice 査読 国際誌

    Ryohtaroh Matsumoto, Daisuke Takahashi, Masaki Watanabe, Shunsuke Nakatani, Yuta Takamura, Yuji Kurosaki, Hiroki Kakuta, Koji Hase

    Frontiers in Pharmacology   12   715752   2021年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Frontiers Media SA  

    Retinoid X receptor (RXR) is a nuclear receptor that heterodimerizes with several nuclear receptors, integrating ligand-mediated signals across the heterodimers. Synthetic RXR agonists have been developed to cure certain inflammatory diseases, including inflammatory bowel diseases (IBDs). However, pre-existing RXR agonists, which are lipophilic and readily absorbed in the upper intestine, cause considerable adverse effects such as hepatomegaly, hyperlipidemia, and hypothyroidism. To minimize these adverse effects, we have developed an RXR agonist, NEt-3IB, which has lipophilic and thus poorly absorptive properties. In this study, we evaluated the effects of NEt-3IB in an experimental murine colitis model induced through the adoptive transfer of CD45RB<sup>high</sup>CD4<sup>+</sup> T cells. Pharmacokinetic studies demonstrated that the major portion of NEt-3IB was successfully delivered to the large intestine after oral administration. Notably, NEt-3IB treatment suppressed the development of T cell-mediated chronic colitis, as indicated by improvement of wasting symptoms, inflammatory infiltration, and mucosal hyperplasia. The protective effect of NEt-3IB was mediated by the suppression of IFN-γ-producing Th1 cell expansion in the colon. In conclusion, NEt-3IB, a large intestine-directed RXR agonist, is a promising drug candidate for IBDs.

    DOI: 10.3389/fphar.2021.715752

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  • Creation of Fluorescent RXR Antagonists Based on CBTF-EE and Application to a Fluorescence Polarization Binding Assay 査読

    Maho Takioku, Yuta Takamura, Michiko Fujihara, Masaki Watanabe, Shoya Yamada, Mayu Kawasaki, Sohei Ito, Shogo Nakano, Hiroki Kakuta

    ACS Medicinal Chemistry Letters   2021年6月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:American Chemical Society ({ACS})  

    DOI: 10.1021/acsmedchemlett.1c00201

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  • In Vivo Receptor Visualization and Evaluation of Receptor Occupancy with Positron Emission Tomography 招待 査読

    Yuta Takamura, Hiroki Kakuta

    Journal of Medicinal Chemistry   2021年5月

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    担当区分:責任著者   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:American Chemical Society ({ACS})  

    DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01714

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  • Discovery of a “Gatekeeper” Antagonist that Blocks Entry Pathway to Retinoid X Receptors (RXRs) without Allosteric Ligand Inhibition in Permissive RXR Heterodimers 査読

    Masaki Watanabe, Michiko Fujihara, Tomoharu Motoyama, Mayu Kawasaki, Shoya Yamada, Yuta Takamura, Sohei Ito, Makoto Makishima, Shogo Nakano, Hiroki Kakuta

    Journal of Medicinal Chemistry   64 ( 1 )   430 - 439   2021年1月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:American Chemical Society ({ACS})  

    DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01354

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  • Convenient Retinoid X Receptor Binding Assay Based on Fluorescence Change of the Antagonist NEt-C343. 査読

    Hiroki Kakuta

    Journal of medicinal chemistry   64 ( 1 )   861 - 870   2020年12月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:American Chemical Society (ACS)  

    Retinoid X receptor (RXR) modulators (rexinoids) are considered to have therapeutic potential for multiple diseases, such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease. To overcome various disadvantages of prior screening methods, we previously developed an RXR binding assay using a fluorescent RXR ligand, CU-6PMN (4). However, this ligand binds not only at the ligand-binding domain (LBD) but also at the dimer-dimer interface of hRXRα. Here, we present a new fluorescent RXR antagonist 6-[N-ethyl-N-(5-isobutoxy-4-isopropyl-2-(11-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H,5H,11H-pyrano[2,3-f]pyrido[3,2,1-ij]quinoline-10-carboxamido)phenyl)amino]nicotinic acid (NEt-C343, 7), which emits strong fluorescence only when bound to the RXR-LBD. It allows us to perform a rapid, simple, and nonhazardous binding assay that does not require bound/free separation and uses a standard plate reader. The obtained Ki values of known compounds were correlated with the Ki values obtained using the standard [3H]9cis-retinoic acid assay. This assay should be useful for drug discovery as well as for research on endocrine disruptors, functional foods, and natural products.

    DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01883

    PubMed

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  • Fluorescence properties of retinoid X receptor antagonist NEt-SB 査読

    Shoya Yamada, Yuta Takamura, Michiko Fujihara, Mayu Kawasaki, Sohei Ito, Shogo Nakano, Hiroki Kakuta

    Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters   2020年11月

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    担当区分:最終著者, 責任著者  

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  • Paclitaxel and Sorafenib: The Effective Combination of Suppressing the Self-Renewal of Cancer Stem Cells 査読 国際誌

    Hend M Nawara, SAID M AFIFY, Ghmkin Hassan, Maram H. Zahra, Marwa Atallah, Hager Mansour, Hagar A. Abu Quora, Md Jahangir Alam, Amira Osman, Hiroki Kakuta, Hiroki Hamada, Akimasa Seno, Masaharu Seno

    Cancers   12 ( 6 )   1360 - 1360   2020年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:{MDPI} {AG}  

    "Combination therapy", which is a treatment modality combining two or more therapeutic agents, is considered a cornerstone of cancer therapy. The combination of anticancer drugs, of which functions are different from the other, enhances the efficiency compared to the monotherapy because it targets cancer cells in a synergistic or an additive manner. In this study, the combination of paclitaxel and sorafenib in low concentration was evaluated to target cancer stem cells, miPS-BT549cmP and miPS-Huh7cmP cells, developed from mouse induced pluripotent stem cells. The synergistic effect of paclitaxel and sorafenib on cancer stem cells was assessed by the inhibition of proliferation, self-renewal, colony formation, and differentiation. While the IC50 values of paclitaxel and sorafenib were approximately ranging between 250 and 300 nM and between 6.5 and 8 µM, respectively, IC50 of paclitaxel reduced to 20 and 25 nM, which was not toxic in a single dose, in the presence of 1 µM sorafenib, which was not toxic to the cells. Then, the synergistic effect was further assessed for the potential of self-renewal of cancer stem cells by sphere formation ability. As a result, 1 µM of sorafenib significantly enhanced the effect of paclitaxel to suppress the number of spheres. Simultaneously, paclitaxel ranging in 1 to 4 nM significantly suppressed not only the colony formation but also the tube formation of the cancer stem cells in the presence of 1 µM sorafenib. These results suggest the combination therapy of paclitaxel and sorafenib in low doses should be an attractive approach to target cancer stem cells with fewer side effects.

    DOI: 10.3390/cancers12061360

    PubMed

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  • Maternal gut microbiota in pregnancy influences offspring metabolic phenotype in mice 査読 国際誌

    Ikuo Kimura, Junki Miyamoto, Ryuji Ohue-Kitano, Keita Watanabe, Takahiro Yamada, Masayoshi Onuki, Ryo Aoki, Yosuke Isobe, Daiji Kashihara, Daisuke Inoue, Akihiko Inaba, Yuta Takamura, Satsuki Taira, Shunsuke Kumaki, Masaki Watanabe, Masato Ito, Fumiyuki Nakagawa, Junichiro Irie, Hiroki Kakuta, Masakazu Shinohara, Ken Iwatsuki, Gozoh Tsujimoto, Hiroaki Ohno, Makoto Arita, Hiroshi Itoh, Koji Hase

    Science   367 ( 6481 )   2020年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    <jats:p>Antibiotics and dietary habits can affect the gut microbial community, thus influencing disease susceptibility. Although the effect of microbiota on the postnatal environment has been well documented, much less is known regarding the impact of gut microbiota at the embryonic stage. Here we show that maternal microbiota shapes the metabolic system of offspring in mice. During pregnancy, short-chain fatty acids produced by the maternal microbiota dictate the differentiation of neural, intestinal, and pancreatic cells through embryonic GPR41 and GPR43. This developmental process helps maintain postnatal energy homeostasis, as evidenced by the fact that offspring from germ-free mothers are highly susceptible to metabolic syndrome, even when reared under conventional conditions. Thus, our findings elaborate on a link between the maternal gut environment and the developmental origin of metabolic syndrome.</jats:p>

    DOI: 10.1126/science.aaw8429

    PubMed

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  • Reversal of established liver fibrosis by IC-2-engineered mesenchymal stem cell sheets 査読 国際誌

    Noriko Itaba, Yohei Kono, Kaori Watanabe, Tsuyoshi Yokobata, Hiroyuki Oka, Mitsuhiko Osaki, Hiroki Kakuta, Minoru Morimoto, Goshi Shiota

    Scientific Reports   9 ( 1 )   6841 - 6841   2019年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Springer Science and Business Media {LLC}  

    Chronic hepatitis viral infection, alcoholic intoxication, and obesity cause liver fibrosis, which progresses to decompensated liver cirrhosis, a disease for which medical demands cannot be met. Since there are currently no approved anti-fibrotic therapies for established liver fibrosis, the development of novel modalities is required to improve patient prognosis. In this study, we clarified the anti-fibrotic effects of cell sheets produced from human bone marrow-derived mesenchymal stem cells (MSCs) incubated on a temperature-sensitive culture dish with the chemical compound IC-2. Orthotopic transplantation of IC-2-engineered MSC sheets (IC-2 sheets) remarkably reduced liver fibrosis induced by chronic CCl4 administration. Further, the marked production of fibrolytic enzymes such as matrix metalloproteinase (MMP)-1 and MMP-14, as well as thioredoxin, which suppresses hepatic stellate cell activation, was observed in IC-2 sheets. Moreover, the anti-fibrotic effect of IC-2 sheets was much better than that of MSC sheets. Finally, knockdown experiments revealed that MMP-14 was primarily responsible for the reduction of liver fibrosis. Here, we show that IC-2 sheets could be a promising therapeutic option for established liver fibrosis.

    DOI: 10.1038/s41598-019-43298-0

    PubMed

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  • Competitive Binding Assay with an Umbelliferone-Based Fluorescent Rexinoid for Retinoid X Receptor Ligand Screening. 査読 国際誌

    Shoya Yamada, Mayu Kawasaki, Michiko Fujihara, Masaki Watanabe, Yuta Takamura, Maho Takioku, Hiromi Nishioka, Yasuo Takeuchi, Makoto Makishima, Tomoharu Motoyama, Sohei Ito, Hiroaki Tokiwa, Shogo Nakano, Hiroki Kakuta

    Journal of medicinal chemistry   62 ( 19 )   8809 - 8818   2019年10月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Ligands for retinoid X receptors (RXRs), "rexinoids", are attracting interest as candidates for therapy of type 2 diabetes and Alzheimer's and Parkinson's diseases. However, current screening methods for rexinoids are slow and require special apparatus or facilities. Here, we created 7-hydroxy-2-oxo-6-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-2H-chromene-3-carboxylic acid (10, CU-6PMN) as a new fluorescent RXR agonist and developed a screening system of rexinoids using 10. Compound 10 was designed based on the fact that umbelliferone emits strong fluorescence in a hydrophilic environment, but the fluorescence intensity decreases in hydrophobic environments such as the interior of proteins. The developed assay using 10 enabled screening of rexinoids to be performed easily within a few hours by monitoring changes of fluorescence intensity with widely available fluorescence microplate readers, without the need for processes such as filtration.

    DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00995

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  • 3H-Imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxylic acid derivatives as rexinoids with reduced teratogenicity 査読 国際誌

    Yuta Takamura, Manami Takahashi, Midori Nishii, Osamu Shibahara, Masaki Watanabe, Michiko Fujihara, Hiroki Kakuta

    Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters   29 ( 15 )   1891 - 1894   2019年8月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Elsevier {BV}  

    Several retinoid X receptor (RXR) ligands (rexinoids), such as bexarotene (1), exhibit teratogenicity, which is a serious impediment to their clinical application. We considered that rexinoids with a lower level of maximal RXR transcription activation (i.e., partial agonists) and lower lipid solubility might show weaker adverse side effects. Based on this idea, we modified our previously reported pentamethyltetralin-type RXR partial agonists 5 and 6 to reduce their lipophilicity. Here, we report a new RXR partial agonist, 3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-2-(trifluoromethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxylic acid (8, CATF-PMN), which showed greatly reduced teratogenicity in zebrafish embryos.

    DOI: 10.1016/j.bmcl.2019.05.050

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  • Fluorine-18 (18F)-labeled retinoid x receptor (RXR) partial agonist whose tissue transferability is affected by other RXR ligands. 査読 国際誌

    Takamura Y, Shibahara O, Watanabe M, Fujihara M, Yamada S, Akehi M, Sasaki T, Hirano H, Kakuta H

    Bioorganic & medicinal chemistry   27 ( 14 )   3128 - 3134   2019年5月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.bmc.2019.05.045

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  • Correction to Synthesis of 11C-Labeled RXR Partial Agonist 1-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]benzotriazole-5-carboxylic Acid (CBt-PMN) by Direct [11C]Carbon Dioxide Fixation via Organolithiation of Tri 査読

    Shibahara O, Watanabe M, Takamura Y, Yamada S, Akehi M, Sasaki T, Akahoshi A, Hanada T, Hirano H, Nakatani S, Nishioka H, Takeuchi Y, Kakuta H

    Journal of medicinal chemistry   62 ( 9 )   4780 - 4781   2019年5月

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    担当区分:最終著者, 責任著者  

    DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00617

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  • レチノイドX受容体ホモ二量体選択的アンタゴニストCBTF-EEの創出

    渡邉 将貴, 中山 真理子[中村], 瀧奥 真歩, 山田 翔也, 高村 祐太, 藤原 美智子, 槙島 誠, 川崎 真由, 本山 智晴, 伊藤 創平, 中野 祥吾, 加来田 博貴

    ビタミン   93 ( 4 )   211 - 211   2019年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本ビタミン学会  

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  • A partial agonist for retinoid X receptor mitigates experimental colitis. 査読 国際誌

    Masayoshi Onuki, Masaki Watanabe, Narumi Ishihara, Koichiro Suzuki, Kei Takizawa, Masato Hirota, Takahiro Yamada, Aiko Egawa, Osamu Shibahara, Midori Nishii, Michiko Fujihara, Makoto Makishima, Daisuke Takahashi, Yukihiro Furusawa, Hiroki Kakuta, Koji Hase

    International immunology   31 ( 4 )   251 - 262   2019年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Inflammatory bowel disease (IBD), including ulcerative colitis and Crohn's disease, is an intractable disease of the gastrointestinal tract. Multiple environmental factors, including food ingredients, have been implicated in the development of these diseases. For example, animal fat-rich diets are predisposing factors for ulcerative colitis, whereas n-3 unsaturated fatty acids such as docosahexaenoic acid (DHA) show protective effects in experimental colitis and are negatively correlated with the incidence of ulcerative colitis and Crohn's disease. Given that DHA exhibits agonistic activity on retinoid X receptor (RXR), activation of RXR could be a therapeutic strategy for IBD. However, conventional full RXR agonists are known to show considerable adverse effects. We therefore took advantage of a partial RXR agonist, CBt-PMN, to minimize the adverse effects, and evaluated its efficacy in dextran sodium sulfate-induced colitis. Administration of CBt-PMN efficiently ameliorated the symptoms of colitis. This effect was attributed to the down-regulation of pro-inflammatory cytokines such as Tnf and Il6 in colon-infiltrating monocytes. Down-regulation of pro-inflammatory cytokines by CBt-PMN was also evident in lipopolysaccharide-stimulated bone marrow-derived macrophages (BMDMs). Among many RXR-associated nuclear receptors, activation of peroxisome proliferator-activated receptor δ (PPARδ) and nuclear hormone receptor 77 (Nur77) suppressed cytokine production by BMDMs. These observations suggest that the activation of PPARδ/RXR and Nur77/RXR heterodimers by CBt-PMN through the permissive mechanism is responsible for diminishing the monocyte-mediated inflammatory response in the gut. Our data highlight the importance of RXR activation in the regulation of colitis.

    DOI: 10.1093/intimm/dxy089

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  • A retinoid X receptor partial agonist attenuates pulmonary emphysema and airway inflammation. 査読 国際誌

    Daisuke Morichika, Nobuaki Miyahara, Utako Fujii, Akihiko Taniguchi, Naohiro Oda, Satoru Senoo, Mikio Kataoka, Mitsune Tanimoto, Hiroki Kakuta, Katsuyuki Kiura, Yoshinobu Maeda, Arihiko Kanehiro

    Respiratory research   20 ( 1 )   2 - 2   2019年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    BACKGROUND: Retinoid X receptors (RXRs) are members of the nuclear receptor (NR) superfamily that mediate signalling by 9-cis retinoic acid, a vitamin A derivative. RXRs play key roles not only as homodimers but also as heterodimeric partners, e.g., for retinoic acid receptors, vitamin D receptors, and peroxisome proliferator-activated receptors. The NR family may also play important roles in the development of emphysema. However, the role of RXRs in the pathogenesis of emphysema is not well defined. METHODS: We developed a novel RXR partial agonist (NEt-4IB) and investigated its effect and mechanism compared to a full agonist (bexarotene) in a murine model of emphysema. For emphysema induction, BALB/c mice received intraperitoneal cigarette smoke extract (CSE) or intratracheal porcine pancreas elastase (PPE). Treatment with RXR agonists was initiated before or after emphysema induction. RESULTS: Treatment with NEt-4IB significantly suppressed the increase in static lung compliance and emphysematous changes in CSE-induced emphysema and PPE-induced established and progressive emphysema. NEt-4IB significantly suppressed PPE-induced neutrophilic airway inflammation and the levels of keratinocyte chemoattractant (KC), C-X-C motif ligand5 (CXCL5), interferon (IFN)-γ and IL-17. NEt-4IB also improved the matrix metalloproteinase-9 (MMP-9)/tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) imbalance and the reduced anti-oxidant activity in bronchoalveolar lavage (BAL) fluid. NEt-4IB suppressed PPE-induced vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in the airway. Treatment with NEt-4IB and bexarotene significantly suppressed the increase in static lung compliance and emphysematous changes. However, adverse effects of RXR agonists, including hypertriglyceridemia and hepatomegaly, were observed in bexarotene-treated mice but not in NEt-4IB-treated mice. CONCLUSION: These data suggest that RXRs play crucial roles in emphysema and airway inflammation, and novel partial RXR agonists could be potential therapeutic strategies for the treatment of PPE- and CSE-induced emphysema.

    DOI: 10.1186/s12931-018-0963-0

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  • Dual conformation of the ligand induces the partial agonistic activity of retinoid X receptor α (RXRα). 査読 国際誌

    Miyashita Y, Numoto N, Arulmozhiraja S, Nakano S, Matsuo N, Shimizu K, Shibahara O, Fujihara M, Kakuta H, Ito S, Ikura T, Ito N, Tokiwa H

    FEBS letters   593 ( 2 )   242 - 250   2019年1月

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    担当区分:責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1002/1873-3468.13301

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  • Strategy for Tumor-Selective Disruption of Androgen Receptor Function in the Spectrum of Prostate Cancer 査読 国際誌

    Rayna Rosati, Lisa Polin, Charles Ducker, Jing Li, Xun Bao, Dakshnamurthy Selvakumar, Seongho Kim, Besa Xhabija, Martha Larsen, Thomas McFall, Yanfang Huang, Benjamin L Kidder, Andrew Fribley, Janice Saxton, Hiroki Kakuta, Peter Shaw, Manohar Ratnam

    Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research   24 ( 24 )   6509 - 6522   2018年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    PURPOSE: Testosterone suppression in prostate cancer is limited by serious side effects and resistance via restoration of androgen receptor (AR) functionality. ELK1 is required for AR-dependent growth in various hormone-dependent and castration-resistant prostate cancer models. The amino-terminal domain of AR docks at two sites on ELK1 to coactivate essential growth genes. This study explores the ability of small molecules to disrupt the ELK1-AR interaction in the spectrum of prostate cancer, inhibiting AR activity in a manner that would predict functional tumor selectivity. EXPERIMENTAL DESIGN: Small-molecule drug discovery and extensive biological characterization of a lead compound. RESULTS: We have discovered a lead molecule (KCI807) that selectively disrupts ELK1-dependent promoter activation by wild-type and variant ARs without interfering with ELK1 activation by ERK. KCI807 has an obligatory flavone scaffold and functional hydroxyl groups on C5 and C3'. KCI807 binds to AR, blocking ELK1 binding, and selectively blocks recruitment of AR to chromatin by ELK1. KCI807 primarily affects a subset of AR target growth genes selectively suppressing AR-dependent growth of prostate cancer cell lines with a better inhibitory profile than enzalutamide. KCI807 also inhibits in vivo growth of castration/enzalutamide-resistant cell line-derived and patient-derived tumor xenografts. In the rodent model, KCI807 has a plasma half-life of 6 hours, and maintenance of its antitumor effect is limited by self-induced metabolism at its 3'-hydroxyl. CONCLUSIONS: The results offer a mechanism-based therapeutic paradigm for disrupting the AR growth-promoting axis in the spectrum of prostate tumors while reducing global suppression of testosterone actions. KCI807 offers a good lead molecule for drug development.

    DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-18-0982

    DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0982

    PubMed

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  • Synthesis of 11C-Labeled RXR Partial Agonist 1-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]benzotriazole-5-carboxylic Acid (CBt-PMN) by Direct [11C]Carbon Dioxide Fixation via Organolithiation of Trialkyltin Precursor and PET Imagin・・・ 査読 国際誌

    Osamu Shibahara, Masaki Watanabe, Shoya Yamada, Masaru Akehi, Takanori Sasaki, Akiya Akahoshi, Takahisa Hanada, Hiroyuki Hirano, Shunsuke Nakatani, Hiromi Nishioka, Yasuo Takeuchi, Hiroki Kakuta

    J Med Chem.   60 ( 16 )   7139 - 7145   2017年8月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Synthesis of 11C-Labeled RXR Partial Agonist 1-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]benzotriazole-5-carboxylic Acid (CBt-PMN) by Direct [11C]Carbon Dioxide Fixation via Organolithiation of Trialkyltin Precursor and PET Imaging Thereof

    DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00817

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  • Effect of a retinoid X receptor partial agonist on airway inflammation and hyperresponsiveness in a murine model of asthma. 査読 国際誌

    Utako Fujii, Nobuaki Miyahara, Akihiko Taniguchi, Naohiro Oda, Daisuke Morichika, Etsuko Murakami, Hikari Nakayama, Koichi Waseda, Mikio Kataoka, Hiroki Kakuta, Mitsune Tanimoto, Arihiko Kanehiro

    Respiratory research   18 ( 1 )   23 - 23   2017年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    BACKGROUND: Retinoid X receptors (RXRs) are members of the nuclear receptor (NR) superfamily that mediate signaling by 9-cis retinoic acid, a vitamin A (retinol) derivative. RXRs play key roles not only as homodimers but also as heterodimeric partners-e.g., retinoic acid receptors (RARs), vitamin D receptors (VDRs), liver X receptors (LXRs), and peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs). The NR family was recently associated with allergic diseases, but the role of RXRs in allergen-induced airway responses is not well defined. The goal of this study is to elucidate the role of RXRs in asthma pathogenesis and the potency of RXR partial agonist in the treatment of allergic airway inflammation and airway hyperresponsiveness using a murine model of asthma. METHODS: We investigated the effect of a novel RXR partial agonist (NEt-4IB) on the development of allergic airway inflammation and airway hyperresponsiveness (AHR) in a murine model of asthma. Balb/c mice were sensitized (days 0 and 14) and challenged (days 28-30) with ovalbumin (OVA), and airway inflammation and airway responses were monitored 48 h after the last OVA challenge. NEt-4IB was administered orally on days 25 to 32. RESULTS: Oral administration of NEt-4IB significantly suppressed AHR and inflammatory cell accumulation in the airways and attenuated the levels of TNF-α in the lung and IL-5, IL-13 and NO levels in bronchoalveolar lavage (BAL) fluid and the number of periodic acid Schiff (PAS)-positive goblet cells in lung tissue. Treatment with NEt-4IB also significantly suppressed NF-κB expression. CONCLUSION: These data suggest that RXRs may be of crucial importance in the mechanism of allergic asthma and that the novel RXR partial agonist NEt-4IB may be a promising candidate for the treatment of allergic airway inflammation and airway hyperresponsiveness in a model of allergic asthma.

    DOI: 10.1186/s12931-017-0507-z

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  • Effect Of A Retinoid X Receptor Partial Agonist On The Development Of Emphysema And Airway Inflammation In A Murine Model Of Emphysema 査読

    D. Morichika, A. Kanehiro, H. Kakuta, A. Taniguchi, U. Fujii, N. Oda, N. Miyahara, K. Kiura, M. Tanimoto

    AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE   195   2017年

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    記述言語:英語   出版者・発行元:AMER THORACIC SOC  

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  • Treatment With Novel Retinoid X Receptor Partial Agonist Attenuates Eosinophilic Airway Inflammation And Airway Hyperresponsiveness 査読

    U. Fujii, A. Kanehiro, N. Miyahara, N. Oda, D. Morichika, A. Taniguchi, G. Ikeda, H. Nakayama, K. Waseda, E. Murakami, H. Kakuta, M. Kataoka, K. Kiura, M. Tanimoto

    AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE   193   2016年

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    記述言語:英語   出版者・発行元:AMER THORACIC SOC  

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  • RXR Partial Agonist Produced by Side Chain Repositioning of Alkoxy RXR Full Agonist Retains Antitype 2 Diabetes Activity without the Adverse Effects 査読

    Kohei Kawata, Ken-ichi Morishita, Mariko Nakayama, Shoya Yamada, Toshiki Kobayashi, Yuki Furusawa, Sakae Arimoto-Kobayashi, Toshitaka Oohashi, Makoto Makishima, Hirotaka Naitou, Erika Ishitsubo, Hiroaki Tokiwa, Akihiro Tai, Hiroki Kakuta

    JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY   58 ( 2 )   912 - 926   2015年1月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER CHEMICAL SOC  

    We previously reported RXR partial agonist CBt-PMN (1-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1H-benzotriazole-5-carboxylic acid: &lt;bold&gt;5&lt;/bold&gt;, EC50 = 143 nM, E-max = 75%), which showed a potent glucose-lowering effect without causing serious adverse effects. However, it remains important to elucidate the structural requirements for RXR efficacy and the glucose-lowering effect because RXR-permissive heterodimers such as PPAR/RXR or LXR/RXR are reported to be activated differently depending upon the chemical structure of RXR agonists. In this work, we show that an RXR partial agonist, NEt-4IB (6-[ethyl-(4-isobutoxy-3-isopropylphenyl)amino]pyridine-3-carboxylic acid: &lt;bold&gt;8b&lt;/bold&gt;, EC50 = 169 nM, E-max = 55%), can be obtained simply by repositioning the side chains (interchanging the isobutoxy and isopropoxy groups) at the hydrophobic moiety of the RXR full agonist NEt-3IB (6-[ethyl-(3-isobutoxy-4-isopropylphenyl)amino]pyridine-3-carboxylic acid: &lt;bold&gt;7b&lt;/bold&gt;, EC50 = 19 nM). NEt-4IB (&lt;bold&gt;8b&lt;/bold&gt;) showed antitype 2 diabetes activity without the above side effects upon repeated oral administration to mice at 10 mg/kg/day, similarly to &lt;bold&gt;5&lt;/bold&gt;.

    DOI: 10.1021/jm501863r

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  • Positron emission tomography to elucidate pharmacokinetic differences of regioisomeric retinoid x receptor agonists 査読

    Toshiki Kobayashi, Yuki Furusawa, Shoya Yamada, Masaru Akehi, Fumiaki Takenaka, Takanori Sasaki, Akiya Akahoshi, Takahisa Hanada, Eiji Matsuura, Hiroyuki Hirano, Akihiro Tai, Hiroki Kakuta

    ACS medicinal chemistry letters   6 ( 3 )   334 - 338   2015年

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER CHEMICAL SOC  

    RXR partial agonist NEt-41B (2a, 6-[ethyl-(4-isobutoxy-3-isopropylphenyl)amino]pyridine-3-carboxylic acid: EC50 = 169 nM, E-max = 55%) showed a blood concentration higher than its Emax after single oral administration at 30 mg/kg to mice, and repeated oral administration at 10 mg/kg/day to KK-A(y) mice afforded antitype 2 diabetes activity without the side effects caused by RXR full agonists. However, RXR full agonist NEt-3IB (la), in which the isobutoxy and isopropyl groups of 2a are interchanged, gave a much lower blood concentration than 2a. Here we used positron emission tomography (PET) with tracers [C-11] la, [C-11]2a and fluorinated derivatives [F-18] lb, [F-18]2b, which have longer half-lives, to examine the reason why la and 2a exhibited significantly different blood concentrations. As a result, the reason for the high blood concentration of 2a after oral administration was found to be linked to higher intestinal absorbability together with lower biliary excretion, compared with la.

    DOI: 10.1021/ml500511m

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  • Interspecies comparison of hepatic metabolism of six newly synthesized retinoid X receptor agonistic compounds possessing a 6-[N-ethyl-N-(alkoxyisopropylphenyl)amino]nicotinic acid skeleton in rat and human liver microsomes 査読

    Yoshiki Murakami, Yasumasa Shimizu, Akemi Ogasawara, Satoshi Ueshima, Mariko Nakayama, Kohei Kawata, Hiroki Kakuta, Tetsuya Aiba

    Drug development and industrial pharmacy   40 ( 8 )   1065 - 1071   2014年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:INFORMA HEALTHCARE  

    Objective: The hepatic metabolism of six compounds newly synthesized as retinoid X receptor agonists was characterized in rat and human liver microsomes to examine the relationship between their hepatic metabolism profiles and side chain structures, considering the interspecies difference.
    Materials and methods: The compounds used have a 6-[N-ethyl-N-(3-alkoxy-4-isopropylphenyl)amino]nicotinic or 6-[N-ethyl-N-(4-alkoxy-3-isopropylphenyl)amino]nicotinic acid skeleton, in which the isopropoxy, isobutoxy or cyclopropylmethoxy group is employed for the alkoxy group. These compounds were incubated with the microsomes, and their Michaelis-Menten parameters were determined. The incubation study was also performed with various cytochrome P450 (CYP) inhibitors to examine their susceptibilities to the inhibitors. In addition, a molecular docking simulation was conducted to assess the compound's spatial configuration with the CYP isoform when necessary.
    Results: The Michaelis-Menten parameters determined are comparable between rats and humans for the compounds having 3-isobutoxy, 4-isobutoxy, 4-isopropoxy and 4-cyclopropylmethoxy groups. However, it was indicated that all compounds except that having the 3-isobutoxy group are metabolized in a different manner between rats and humans. That is, the extent of the contribution of each CYP isozyme is different between those two species. A molecular docking simulation showed that the spatial configuration of the compound to be associated with CYP2D6 markedly changes depending on whether the isobutoxy group is situated at the 3- or 4-position.
    Conclusion: A slight difference in the side chain structures markedly alters the compound's metabolic profile, which amplifies the interspecies difference regarding the profile, increasing the difficulty in characterizing the profile in humans with the structural-property relationship and interspecies extrapolation.

    DOI: 10.3109/03639045.2013.807278

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  • In vitro anti-proliferative and anti-angiogenic activities of thalidomide dithiocarbamate analogs 査読

    Bishoy Y A El-Aarag, Tomonari Kasai, Magdy A H Zahran, Nadia I Zakhary, Tsukasa Shigehiro, Sreeja C Sekhar, Hussein S Agwa, Akifumi Mizutani, Hiroshi Murakami, Hiroki Kakuta, Masaharu Seno

    International immunopharmacology   21 ( 2 )   283 - 292   2014年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ELSEVIER SCIENCE BV  

    Inhibition of angiogenesis is currently perceived as a promising strategy in the treatment of cancer. The anti-angiogenicity of thalidomide has inspired a second wave of research on this teratogenic drug. The present study aimed to investigate the anti-proliferative and anti-angiogenic activities of two thalidomide dithiocarbamate analogs by studying their anti-proliferative effects on human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) and MDA-MB-231 human breast cancer cell lines. Their action on the expression levels of IL-6, IL-8, TNF-alpha, VEGF(165), and MMP-2 was also assessed. Furthermore, their effect on angiogenesis was evaluated through wound healing, migration, tube formation, and nitric oxide (NO) assays. Results illustrated that the proliferation of HUVECs and MDA-MB-231 cells was not significantly affected by thalidomide at 625-100 mu M. Thalidomide failed to block angiogenesis at similar concentrations. By contrast, thalidomide dithiocarbamate analogs exhibited significant anti-proliferative action on HUVECs and MDA-MB-231 cells without causing cytotoxicity and also showed powerful anti-angiogenicity in wound healing, migration, tube formation, and NO assays. Thalidomide analogs 1 and 2 demonstrated more potent activity to suppress expression levels of IL-6, IL-8, TNF-alpha, VEGF(165), and MMP-2 than thalidomide. Analog 1 consistently, showed the highest potency and efficacy in all the assays. Taken together, our results support further development and evaluation of novel thalidomide analogs as antitumor and anti-angiogenic agents. (C) 2014 The Authors. Published by Elsevier B.V.

    DOI: 10.1016/j.intimp.2014.05.007

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  • Involvement of glucocorticoid receptor activation on anti-inflammatory effect induced by peroxisome proliferator-activated receptor γ agonist in mice. 査読 国際誌

    Yamamoto A, Kakuta H, Sugimoto Y

    International immunopharmacology   22 ( 1 )   204 - 8   2014年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.intimp.2014.06.028

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  • Mechanism of retinoid X receptor partial agonistic action of 1-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1H-benzotriazole-5-carboxylic acid and structural development to increase potency 査読

    Fuminori Ohsawa, Shoya Yamada, Nobumasa Yakushiji, Ryosuke Shinozaki, Mariko Nakayama, Kohei Kawata, Manabu Hagaya, Toshiki Kobayashi, Kazutaka Kohara, Yuuki Furusawa, Chisa Fujiwara, Yui Ohta, Makoto Makishima, Hirotaka Naitou, Akihiro Tai, Yutaka Yoshikawa, Hiroyuki Yasui, Hiroki Kakuta

    Journal of medicinal chemistry   56 ( 5 )   1865 - 1877   2013年

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER CHEMICAL SOC  

    We have reported that retinoid X receptor (RXR) partial agonist 1-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1H-benzotriazole-5-carboxylic acid (CBt-PMN, 4a) shows a significant antidiabetes effect in the KK-A(y) type 2 diabetes model mice, with reduced side effects compared to RXR full agonists. To elucidate the mechanism of the RXR partial agonist activity of 4a, we synthesized derivatives of 4a, evaluated their RXR agonist activity, and performed structure-activity relationship analysis. Reporter gene assay revealed that though 6b, which possesses an amino group at the 2-position of 5-carboxybenzimidazole, showed RXR full-agonist activity, compounds 6d and 6e, which possess an oxygen atom and a sulfur atom at the corresponding position, respectively, showed weak RXR agonist activity. On the other hand, 6c, which has a trifluoromethyl group at the corresponding position, acts as an RXR partial agonist, having similar E-max (67 +/- 2%) and lower EC50 (15 +/- 0 nM) compared to those of 4a (E-max = 75 +/- 4%, EC50 = 143 +/- 2 nM). A fluorescence polarization assay of cofactor recruitment confirmed that fluorescein-labeled D22 coactivator peptide was less efficiently recruited to RXR by 4a and 6c than by LGD1069 (1), a known RXR full agonist. Electrostatic potential field calculations and computational docking studies suggested that full agonists show an electrostatic attraction, which stabilizes the holo structure and favors coactivator recruitment, between the side chain at the benzimidazole 2-position and the a-carbonyl oxygen of asparagine-306 in helix 4 (H4) of the RXR receptor. However, RXR partial agonists 4a and 6c lack this interaction. Like 4a, 6c showed a significant antidiabetes effect in KK-A(y) type 2 diabetes model mice with reduced levels of the side effects associated with RXR full agonists. These findings should aid the design of new RXR partial agonists as antitype 2 diabetes drug candidates.

    DOI: 10.1021/jm400033f

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  • RXR Partial Agonist CBt-PMN Exerts Therapeutic Effects on Type 2 Diabetes without the Side Effects of RXR Full Agonists 査読

    Hiroki Kakuta, Nobumasa Yakushiji, Ryosuke Shinozaki, Fuminori Ohsawa, Shoya Yamada, Yui Ohta, Kohei Kawata, Mariko Nakayama, Manabu Hagaya, Chisa Fujiwara, Makoto Makishima, Shigeyuki Uno, Akihiro Tai, Ami Maehara, Masaru Nakayama, Toshitaka Oohashi, Hiroyuki Yasui, Yutaka Yoshikawa

    ACS medicinal chemistry letters   3 ( 5 )   427 - 432   2012年

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER CHEMICAL SOC  

    Treating insulin resistance and type 2 diabetes in rodents, currently known retinoid X receptor (RXR) agonists induce significant adverse effects. Here we introduce a novel RXR partial agonist CBt-PMN (11b), which shows a potent glucose-lowering effect and improvements of insulin secretion and glucose tolerance without the serious adverse effects caused by RXR full agonists. We suggest that RXR partial agonists may be a new class of antitype 2 diabetes drug candidates.

    DOI: 10.1021/ml300055n

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  • Relevance of nuclear receptor expression in a Tchreg cell line, HOZOT: RXRα and PPARγ negatively regulate IFN-γ production. 査読

    Suzuki M, Takeuchi M, Tsuji-Takayama K, Harashima A, Otani T, Toraya T, Kakuta H, Yamasaki F, Nakamura S, Kibata M

    Results in immunology   2   158 - 165   2012年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.rinim.2012.08.001

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  • Feasibility of structural modification of retinoid X receptor agonists to separate blood glucose-lowering action from adverse effects: studies in KKA(y) type 2 diabetes model mice 査読

    Hiroki Kakuta, Fuminori Ohsawa, Shoya Yamada, Makoto Makishima, Akihiro Tai, Hiroyuki Yasui, Yutaka Yoshikawa

    Biological & pharmaceutical bulletin   35 ( 4 )   629 - 633   2012年

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PHARMACEUTICAL SOC JAPAN  

    Retinoid X receptor (RXR) agonists are reported to exhibit blood glucose-lowering action owing to peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)/RXR or liver X receptor (LXR)/RXR activation, but may also cause adverse effects such as blood triglyceride elevation. In order to examine the feasibility of separating the glucose-lowering action from the adverse effects, we examined the effects of RXR agonists (NEt-TMN), NEt-3IB, and NEt-3IP, which have different heterodimer-activating patterns, in KKA(y) type 2 diabetes model mice. We found that NEt-3IB induced lower degrees of hepatomegaly and blood triglyceride (TG) elevation than the other RXR agonists, even though all of them showed similar blood glucose-lowering action on repeated administration. These findings indicate that structural modification of RXR agonists is a potentially effective strategy to reduce adverse effects while retaining desired activities.

    DOI: 10.1248/bpb.35.629

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  • Involvement of the Retinoid X Receptor Ligand in the Anti-Inflammatory Effect Induced by Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ Agonist In Vivo. 査読

    Yamamoto A, Kakuta H, Miyachi H, Sugimoto Y

    PPAR research   2011   840194   2011年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1155/2011/840194

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  • An arylidene-thiazolidinedione derivative, GPU-4, without PPARγ activation, reduces retinal neovascularization. 査読

    Nakamura S, Hayashi K, Takizawa H, Murase T, Tsuruma K, Shimazawa M, Kakuta H, Nagasawa H, Hara H

    Current neurovascular research   8 ( 1 )   25 - 34   2011年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.2174/156720211794520224

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  • Design and synthesis of novel cyclooxygenase-1 inhibitors as analgesics: 5-amino-2-ethoxy-N-(substituted-phenyl)benzamides 査読

    Ryosuke Fukai, Xiaoxia Zheng, Kazunori Motoshima, Akihiro Tai, Futoshi Yazama, Hiroki Kakuta

    ChemMedChem   6 ( 3 )   550 - 560   2011年

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:WILEY-BLACKWELL  

    We previously found that N-(4-aminophenyl)-4-trifluoromethyl-benzamide (TFAP), a COX-1 inhibitor, exhibits an analgesic effect without causing gastric damage. Unfortunately, TFAP causes reddish purple coloration of urine, and its analgesic effect is less potent than that of indomethacin. Herein we describe our study focusing on the development of 4- and 5-amino- 2-alkoxy-N-phenylbenzamide scaffolds, designed on the basis of the structures of TFAP and parsalmide, another known COX-1 inhibitory analgesic agent. 5-Amino-2-ethoxy-N-(2-or 3-substituted phenyl) benzamide derivatives exhibited analgesic activity in a murine acetic acid induced writhing test. Among these compounds, 5-amino-2-ethoxy-N-(2-methoxyphenyl) benzamide (9v) possesses potent COX-1 inhibitory and analgesic activities, similar to those of indomethacin. In addition, 5-amino- 2-ethoxy-N-(3-trifluoromethylphenyl)benzamide (9g) showed a more potent analgesic effect than indomethacin or 9v without causing apparent gastric damage or coloration of urine, although its COX-1 inhibitory activity was weaker than that of indomethacin or 9v. Thus, 9g and 9v appear to be promising candidates for analgesic agents and are attractive lead compounds for further development of COX-1 inhibitors.

    DOI: 10.1002/cmdc.201000462

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  • Pharmacokinetic properties of newly synthesized retinoid X receptor agonists possessing a 6-[N-ethyl-N-(3-alkoxy-4-isopropylphenyl)amino]nicotinic acid skeleton in rats 査読

    Akemi Ogasawara, Yoshiki Murakami, Nobumasa Yakushiji, Fuminori Ohsawa, Jun-Ichi Kusaba, Tetsuya Aiba, Yuji Kurosaki, Hiroki Kakuta

    Drug development and industrial pharmacy   37 ( 9 )   1060 - 1067   2011年

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    担当区分:最終著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:INFORMA HEALTHCARE  

    Objective: The pharmacokinetic properties of three newly synthesized retinoid X receptor (RXR) agonists were evaluated in rats to elucidate the structural factor influencing their pharmacokinetic properties. Material and methods: Three RXR agonists possessing a common 6-[N-ethyl-N-(3-alkoxy-4-isopropylphenyl)amino]nicotinic acid skeleton and side chain structures that are slightly different from each other were prepared as we previously reported (Takamatsu et al., ChemMedChem, 2008; 3: 780-787). The plasma concentration profiles of these compounds were evaluated following the intravenous and intra-intestinal administrations. Their hepatic metabolism was characterized using rat liver microsomes. Results: Based on the plasma concentration profile, NEt-3IP (3-isopropoxy) was shown to have a distribution volume of 4.53 L/kg, and to be cleared from the body with an elimination half-time of 0.95 h. The bioavailability of NEt-3IP is 16.4%, whereas those of the isobutoxy analog NEt-3IB and the cyclopropylmethoxy analog NEt-3cPM are 46.5% and 22.6%, respectively. Subsequently, in the experiments using rat liver microsomes, the K-m and V-max values of NEt-3IP were determined as 7.85 mu M and 0.48 nmol/min/mg protein, respectively. This K-m value is nearly the same as those of NEt-3IB and NEt-3cPM, but the V-max value is noticeably smaller. Additionally, it was revealed that the CYP family mainly metabolizing NEt-3IP is different from those metabolizing the other analogs. Conclusion: Based on these findings, the pharmacokinetic properties of the compounds possessing this type of the skeleton seem to be largely influenced by a slight modification of the side chain structure.

    DOI: 10.3109/03639045.2011.559247

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  • Replacement of the hydrophobic part of 9-cis-retinoic acid with cyclic terpenoid moiety results in RXR-selective agonistic activity 査読

    Takashi Okitsu, Kana Sato, Kinya Iwatsuka, Natsumi Sawada, Kimie Nakagawa, Toshio Okano, Shoya Yamada, Hiroki Kakuta, Akimori Wada

    Bioorganic & medicinal chemistry   19 ( 9 )   2939 - 2949   2011年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PERGAMON-ELSEVIER SCIENCE LTD  

    Retinoid X receptor (RXR) agonists are interesting candidates for the treatment of metabolic syndrome. 9-Cis-retinoic acid (9cRA: 1) is a natural RXR agonist, that also works as a retinoic acid receptor (RAR) agonist. This fact prompted us to study the structure-activity relationship (SAR) of RXR agonists derived from 1. Though 3 and 4, in which the cyclohexene part of 1 is replaced with bulkier hydrophobic moieties, show RXR-selective agonistic activity, some analogs containing other ring structures show RAR agonistic activity. Thus, we were interested in establishing what kind of ring skeleton is required for RXR-selective agonistic activity. In this study, we systematically prepared 5 and 6, in which the cyclohexene ring of 1 is replaced with various cyclic terpenoid moieties, and evaluated their RXR and RAR agonistic activities. Our previously reported CsF-promoted Stille coupling reaction was employed as a key step for the comprehensive synthesis of 5 and 6. The results of transcriptional assay showed that compounds 5b-f, which possess a menthane skeleton, exhibit RXR-selective agonistic activity. These results should be helpful for the design of superior RXR-selective agonists based on the structure of 1. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.bmc.2011.03.033

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  • Discovery of a Potent Retinoid X Receptor Antagonist Structurally Closely Related to RXR Agonist NEt-3IB 査読

    Mariko Nakayama, Shoya Yamada, Fuminori Ohsawa, Yui Ohta, Kohei Kawata, Makoto Makishima, Hiroki Kakuta

    ACS medicinal chemistry letters   2 ( 12 )   896 - 900   2011年

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER CHEMICAL SOC  

    We discovered a potent retinoid X receptor (RXR) antagonist, 6-[N-ethyl-N-(5-isobutoxy-4-isopropyl-2-(E)-styrylphenyl)amino]nicotinic acid (13e), that is structurally closely related to the RXR full agonist 6-[N-ethyl-N-(3-isobutoxy-4-isopropylphenyl)amino]nicotinic acid (NEt-3IB) (4). Compound 13e was synthesized via a simple route from 11, a methyl ester precursor of 4. Because 11 possesses high electrophilic reactivity because of the amino and alkoxy groups, it was readily transformed to 12 by iodization, and the iodine atom of 12 was converted to a C-C or C-N bond by means of palladium-catalyzed reaction to afford 13. Transcriptional activation assay revealed that 13g (in which the iodine atom was replaced with an amino group) is a weak RXR agonist, while 13d (a phenyl group), 13e (a styryl group), and 13f (an anilino group) are RXR antagonists. Among them, 13e was found to be more potent than the known RXR antagonist PA452 (9).

    DOI: 10.1021/ml200197e

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  • Cyclic-​tri(N-​methyl-​meta-​benzamide)​s: substituent effects on the bowl-​shaped conformation in the crystal and solution states 査読

    Kakuta, H, Azumaya, I, Masu, H, Matsumura, M, Yamaguchi, K, Kagechika, H, Tanatani, A

    Tetrahedron   66 ( 42 )   8254 - 8260   2010年10月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.tet.2010.08.049

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  • Fluorescent retinoid X receptor ligands for fluorescence polarization assay 査読

    Yamada S, Ohsawa F, Fujii S, Shinozaki R, Makishima M, Naitou H, Enomoto S, Tai A, Kakuta H.

    Bioorganic & medicinal chemistry letters   20 ( 17 )   5143 - 5146   2010年

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PERGAMON-ELSEVIER SCIENCE LTD  

    Retinoid X receptor (RXR) agonists are candidate agents for the treatment of metabolic syndrome and type 2 diabetes via activation of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)/RXR or liver X receptor (LXR)/RXR-heterodimers, which control lipid and glucose metabolism. Reporter gene assays or binding assays with radiolabeled compounds are available for RXR ligand screening, but are unsuitable for high-throughput screening. Therefore, as a first step towards stabilizing a fluorescence polarization (FP) assay system for high-throughput RXR ligand screening, we synthesized fluorescent RXR ligands by modification of the lipophilic domain of RXR ligands with a carbostyril fluorophore, and selected the fluorescent RXR agonist 6-[ethyl(1-isobutyl-2-oxo-4-trifluoromethyl-1,2-dihydroquinolin-7-yl) amino] nicotinic acid 8d for further characterization. Compound 8d showed FP in the presence of RXR and the FP was decreased in the presence of the RXR agonist LGD1069 (2). This compound should be a lead compound for use in high-throughput assay systems for screening RXR ligands. (C) 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.bmcl.2010.07.011

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  • Modification at the Lipophilic Domain of RXR Agonists Differentially Influences Activation of RXR Heterodimers 査読

    Fuminori Ohsawa, Ken-Ichi Morishita, Shoya Yamada, Makoto Makishima, Hiroki Kakuta

    ACS medicinal chemistry letters   1 ( 9 )   521 - 525   2010年

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER CHEMICAL SOC  

    RXR permissive heterodimers are reported to be activated differently depending upon the chemical structure of RXR agonists, but the relationship of agonist structure to differential heterodimer activation has not been explored in detail. In this study, we performed systematic conversion of the alkoxy side chain of 5a (6-[ethyl-(3-isopropoxy-4-isopropylphenyl)amino]nicotinic acid, NEt-3IP) and evaluated the RXR-, PPAR/RXR-, and LXR/RXR-agonist activities of the products. The cyclopropylmethoxy analogue (5c) showed similar RXR- and LXR/RXR-agonistic activities to the benzyloxy analogue (51) and n-propoxy analogue (5k) but exhibited more potent PPAR/RXR-agonistic activity than 51 or 5k. Differential modulation of RXR heterodimer-activating ability by conversion of the alkoxy group located in the lipophilic domain of the RXR-agonist common structure is expected be a useful approach in the design of new RXR agonists for the treatment of hyperlipidemia or type 2 diabetes.

    DOI: 10.1021/ml100184k

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  • Identification of urine metabolites of TFAP, a cyclooxygenase-1 inhibitor 査読

    Hiroki Kakuta, Ryosuke Fukai, Zheng Xiaoxia, Fuminori Ohsawa, Takeshi Bamba, Kazumasa Hirata, Akihiro Tai

    Bioorganic & medicinal chemistry letters   20 ( 6 )   1840 - 1843   2010年

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PERGAMON-ELSEVIER SCIENCE LTD  

    Only a few COX-1-selective inhibitors are currently available, and the research on COX-1 selective inhibitors is not fully developed. The authors have produced several COX-1 selective inhibitors including N-(5-amino-2-pyridinyl)-4-trifluoromethylbenzamide: TFAP (3). Although 3 shows potent analgesic effect without gastric damage, the urine after administration of 3 becomes red-purple. Since the colored-urine should be avoided for clinical use, in this research we examined the cause of the colored-urine. UV-vis spectra and LC-MS/MS analyses of urine samples and metabolite candidates of 3 were performed to afford information that the main reason of the colored urine is a diaminopyridine (4), produced by metabolization of 3. This information is useful to design new COX-1 selective inhibitors without colored urine based on the chemical structure of 3. (C) 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.bmcl.2010.01.161

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  • Effect of 5-aminosalicylate on allergic rhinitis model in mice 査読

    Shoji Kuyama, Atsuki Yamamoto, Mayu Sugiyama, Hiroki Kakuta, Yukio Sugimoto

    International immunopharmacology   10 ( 6 )   713 - 716   2010年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ELSEVIER SCIENCE BV  

    Previous studies have shown that peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma) is involved in allergic rhinitis. It has been reported that 5-aminosalicylate (5-ASA) has an affinity for PPAR gamma, but the effects of 5-ASA on the nasal symptoms of allergic rhinitis are unclear. This study aimed to clarify the effects of 5-ASA on nasal symptoms in an allergic rhinitis model in mice. Female BALB/c mice were sensitized by intraperitoneal injection of ovalbumin (OVA) and aluminium hydroxide hydrate gel (alum) on days 0, 5, 14 and 21. Seven days later, mice were sensitized by the intranasal application of OVA thrice a week. 5-ASA was also administered orally after instillation of the antigen from day 28. The severity of allergic rhinitis was assessed by determining the extent of 2 nasal allergic symptoms-sneezing and nasal rubbing. In addition, serum OVA-specific immunoglobulin E (IgE) antibody, interleukin (IL)-4, and IL-10 levels in nasal lavage fluid and histamine sensitivity were determined. Repeated oral administration of 5-ASA attenuated the progression of nasal symptoms in sensitized mice in a dose-dependent manner. Additionally, 5-ASA prevented an increase in histamine sensitivity. Finally, 5-ASA inhibited both OVA-specific IgE antibody and IL-4 production; however, it had no effect on IL-10 levels. These results indicate that 5-ASA has a prophylactic effect on allergic rhinitis. (C) 2010 Elsevier B.V. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.intimp.2010.03.007

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  • Modification at the acidic domain of RXR agonists has little effect on permissive RXR-heterodimer activation 査読

    Shuji Fujii, Fuminori Ohsawa, Shoya Yamada, Ryosuke Shinozaki, Ryosuke Fukai, Makoto Makishima, Shuichi Enomoto, Akihiro Tai, Hiroki Kakuta

    Bioorganic & medicinal chemistry letters   20 ( 17 )   5139 - 5142   2010年

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PERGAMON-ELSEVIER SCIENCE LTD  

    Retinoid X receptors (RXRs) function as homo-or heterodimers with other nuclear receptors, such as peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs), which are targets for treatment of hyperlipidemia and type 2 diabetes, or liver X receptors (LXRs), which are involved in glucose/lipid metabolism. PPAR/RXR or LXR/RXR are known as permissive RXR-heterodimers because they are activated by RXR agonists alone. Interestingly, the pattern of RXR-heterodimer activation is different depending on the RXR agonist structure, but the structure-activity relationship has not been reported. Here we show that modification or replacement of the carboxyl group in the acidic domain of RXR agonists has little or no effect on permissive RXR-heterodimer activation. Phosphonic acid (9), tetrazole (10), and hydroxamic acid (12) analogues were synthesized from the common bromo intermediate 7. Except for 9, these compounds showed RXR full-agonistic activities in the concentration range of 1-10 mu M. The order of agonistic activity toward both PPAR gamma/RXR alpha and LXR alpha/RXR alpha was the same as it was for RXR, that is, 11 &gt; 10 &gt; 12. These results should be useful for the development of RXR agonists with improved bioavailability. (C) 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.bmcl.2010.07.012

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  • Replacing alkyl sulfonamide with aromatic sulfonamide in sulfonamide-type RXR agonists favors switch towards antagonist activity 査読

    Ken-ichi Morishita, Nobumasa Yakushiji, Fuminori Ohsawa, Kayo Takamatsu, Nobuyasu Matsuura, Makoto Makishima, Masatoshi Kawahata, Kentaro Yamaguchi, Akihiro Tai, Kenji Sasaki, Hiroki Kakuta

    Bioorganic & medicinal chemistry letters   19 ( 3 )   1001 - 1003   2009年

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PERGAMON-ELSEVIER SCIENCE LTD  

    Retinoid X receptor (RXR) ligands are attractive candidates for clinical application because of their activity against tamoxifen-resistant breast cancer, taxol-resistant lung cancer, metabolic syndrome, and allergy. Though several RXR ligands, especially RXR antagonists, have been reported, the rational molecular design of such compounds is not well advanced. 4-[N-Methanesulfonyl-N-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl) amino] nicotinic acid (5a) is a moderately RXR alpha-preferential agonist, and we examined the feasibility of replacing the methyl group on the sulfonamide with a longer alkyl chain or an aromatic ring as an approach to produce new RXR antagonists. Several of the resulting benzenesulfonanilide-type compounds showed RXR antagonist activity. This design strategy should be a useful approach for addressing the lack of structure diversity of RXR antagonists. (C) 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.bmcl.2008.11.086

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  • Effect of the oral absorption of benzenesulfonanilide-type cyclooxygenase-1 inhibitors on analgesic action and gastric ulcer formation 査読

    Xiaoxia Zheng, Hiroyuki Oda, Shun Harada, Yukio Sugimoto, Akihiro Tai, Kenji Sasaki, Hiroki Kakuta

    Journal of pharmaceutical sciences   97 ( 12 )   5446 - 5452   2008年

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:JOHN WILEY & SONS INC  

    A benzensulfonanilide-type cyclooxygenase-1 (COX-1)-selective inhibitor, ZXX2-77: 4-amino-4&apos;-chloro-N-methylbenzenesulfonanilide (4a), has been reported as a novel analgesic that does not cause gastric damage. This compound has a weak analgesic effect but has potent in vitro COX-1 inhibitory activity. Since the reason for the weak analgesic effect in vivo was thought to be the low rate of oral absorption, the blood concentration of ZXX2-77 (4a) was measured in rats. It was found that the C(max) value (1.2 mu M) of ZXX2-77 (4a) at a dose of 30 mg/kg did not reach the COX-1 IC(50) value (3.2 mu M). On the other hand, ZXX2-79 (4b) (SO(2)NH derivative of ZXX2-77 (4a); 4-amino-4&apos;-chlorobenzenesulfonanilide), which shows less potent COX inhibitory activities (COX-1 IC(50) = 12 mu M, COX-2 IC(50) = 150 mu M) than those of ZXX2-77 (4a) in vitro, was found to be more absorbable (C(max) - 16 mu M at a dose of 30 mg/kg in rats) than ZXX2-77 (4a). Furthermore, ZXX2-79 (4b) not only showed a potent analgesic effect in a formalin test but also caused little gastric damage. These findings indicate that demethylated sulfonamide compounds are more easily absorbed than are N-methylated sulfonamide compounds and suggest that COX-1-selective inhibitors will be useful as analgesics that do not cause gastric damage. (C) 2008 Wiley-Liss, Inc. and the American Pharmacists Association J Pharm Sci 97:5446-5452, 2008

    DOI: 10.1002/jps.21388

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  • Design and synthesis of benzenesulfonanilides active against methicillin-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant Enterococcus 査読

    Kensuke Namba, Xiaoxia Zheng, Kazunori Motoshima, Hidetomo Kobayashi, Akihiro Tai, Eizo Takahashi, Kenji Sasaki, Keinosuke Okamoto, Hiroki Kakuta

    Bioorganic & medicinal chemistry   16 ( 11 )   6131 - 6144   2008年

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PERGAMON-ELSEVIER SCIENCE LTD  

    Vancomycin is mainly used as an antibacterial agent of last resort, but recently vancomycin-resistant bacterial strains have been emerging. Although new antimicrobials have been developed in order to overcome drug-resistant bacteria, many are structurally complex beta-lactams or quinolones. In this study, we aimed to create new anti-drug-resistance antibacterials which can be synthesized in a few steps from inexpensive starting materials. Since sulfa drugs function as p-aminobenzoic acid mimics and inhibit dihydropteroate synthase (DHPS) in the folate pathway, we hypothesized that sulfa derivatives would act as folate metabolite-mimics and inhibit bacterial folate metabolism. Screening of our sulfonanilide libraries, including benzenesulfonanilide-type cyclooxygenase-1-selective inhibitors, led us to discover benzenesulfonanilides with potent anti-methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)/vancomycin-resistant Enterococcus (VRE) activity, that is, N-3,5-bis(trifluoromethyl) phenyl-3,5-dichlorobenzenesulfonanilide (16b) [MIC = 0.5 mu g/mL (MRSA), 1.0 mu g/mL (VRE)], and 3,5-bis(trifluoromethyl)-N-(3,5-dichlorophenyl) benzenesulfonanilide (16c) [MIC = 0.5 mu g/mL (MRSA), 1.0 mu g/mL (VRE)]. These compounds are more active than vancomycin [MIC = 2.0 mu g/mL (MRSA), 125 mu g/mL (VRE)], but do not possess an amino group, which is essential for DHPS inhibition by sulfa drugs. These results suggested that the mechanism of antibacterial action of compounds 16b and 16c is different from that of sulfa drugs. We also confirmed the activity of these compounds against clinical isolates of Gram-positive bacteria. (C) 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.bmc.2008.04.040

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  • Reduction of lipophilicity at the lipophilic domain of RXR agonists enables production of subtype-preference: RXRα-preferential agonist possessing a sulfonamide moiety 査読

    Kayo Takamatsu, Atsushi Takano, Nobumasa Yakushiji, Ken-ichi Morishita, Nobuyasu Matsuura, Makoto Makishima, Hamed Ismail Ali, Eiichi Akaho, Akihiro Tai, Kenji Sasaki, Hiroki Kakuta

    ChemMedChem   3 ( 3 )   454 - 460   2008年

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1002/cmdc.200700265

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  • Cyclooxygenase-1-selective inhibitors are attractive candidates for analgesics that do not cause gastric damage. design and in vitro/in vivo evaluation of a benzamide-type cyclooxygenase-1 selective inhibitor 査読

    Hiroki Kakuta, Xiaoxia Zheng, Hiroyuki Oda, Shun Harada, Yukio Sugimoto, Kenji Sasaki, Akihiro Tai

    Journal of medicinal chemistry   51 ( 8 )   2400 - 2411   2008年

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER CHEMICAL SOC  

    Although cyclooxygenase-1 (COX-1) inhibition is thought to be a major mechanism of gastric damage by nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), some COX-1-selective inhibitors exhibit strong analgesic effects without causing gastric damage. However, it is not clear whether their analgesic effects are attributable to COX-1-inhibitory activity or other bioactivities. Here, we report that N-(5-amino-2-pyridinyl)-4(trifluoromethyl)benzamide (18f, TFAP), which has a structure clearly different from those of currently available COX-1-selective inhibitors, is a potent COX-1-selective inhibitor (COX-1IC(50) = 0.80 +/- 0.05 mu M, COX-2IC(50) = 210 I mu M). This compound causes little gastric damage in rats even at an oral dose of 300 mg/kg, though it has an analgesic effect at as low a dose as 10 mg/kg. Our results show that COX-1-selective inhibitors can be analgesic agents without causing gastric damage.

    DOI: 10.1021/jm701191z

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  • The first potent subtype-selective retinoid X receptor (RXR) agonist possessing a 3-isopropoxy-4-isopropylphenylamino moiety, NEt-3IP (RXRalpha/beta-dual agonist) 査読

    Kayo Takamatsu, Atsushi Takano, Nobumasa Yakushiji, Kazunori Morohashi, Ken-ichi Morishita, Nobuyasu Matsuura, Makoto Makishima, Akihiro Tai, Kenji Sasaki, Hiroki Kakuta

    ChemMedChem   3 ( 5 )   780 - 787   2008年

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:WILEY-BLACKWELL  

    Retinoid X receptor (RXR) agonists (rexinoids) ore attracting much attention for their use in treatment of cancers, including tomoxifen-resistant breast cancer and toxol-resistant lung cancer, and metabolic disease. However, known RXR agonists have a highly lipophilic character. In addition, no subtype-selective RXR agonists have been found. We previously reported on RXR alpha-preferential agonist 4-[N-methanesulfonyl-N-(5,5,8,8-tetromethyl-5,6,7,8tetrahydro-2-naphthyl)amino]benzoic acid (6a). The RXR agonistic activity is much less than that of well-known RXR agonists. To develop potent, less-lipophilic, and subtype-selective RXR agonists, we created new RXR agonists possessing alkoxy and isopropyl groups as a lipophilic domain of the common structure of well-known RXR agonists. As a result, compounds possessing branched alkoxy groups, 6-[N-ethyl-N-(3-isopropoxy-4-isopropylphenyl)amino]nicotinic acid (NEt-3IP: 7a) and 6-[N-ethyl-N-(3-isobutoxy-4-isopropylphenyl)amino]nicotinic acid (NEt-3IB: 7c), showed RXR agonistic activity as potent as, or more potent than, the activities of representative RXR agonists. Moreover NEt-3IP (7a) was found to be the first RXR alpha/beta-selective (or RXR alpha/beta-dual) agonist. Being potent, less lipophilic, and having RXR subtype-selective activity, NEt-3IP (7a) is expected to become a new drug candidate and to be a useful biological toot for clarifying each RXR subtype function.

    DOI: 10.1002/cmdc.200700313

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  • Pyridinium cationic-dimer antimalarials, unlike chloroquine, act selectively between the schizont stage and the ring stage of Plasmodium falciparum 査読

    Mai Yoshikawa, Kazunori Motoshima, Kanji Fujimoto, Akihiro Tai, Hiroki Kakuta, Kenji Sasaki

    Bioorganic & medicinal chemistry   16 ( 11 )   6027 - 6033   2008年

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    担当区分:責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PERGAMON-ELSEVIER SCIENCE LTD  

    Malaria is a leading cause of death in developing countries, and the emergence of strains resistant to the main therapeutic agent, chloroquine, has become a serious problem. We have developed cationic-dimer type antimalarials, MAP-610 and PMAP-H10, which are structurally different from chloroquine. In this study, we introduced several substituents on the terminal phenyl rings of PMAP-H10. The electronic and hydrophobic properties of the substituents were correlated with the antimalarial activity and cytotoxicity of the compounds, respectively. Studies with synchronized cultures of malarial plasmodia showed that our cationic-dimers act selectively between the schizont stage and the ring stage of the parasitic cycle, unlike chloroquine, which has a stage-independent action. Thus, the mechanism of action of our antimalarials appears to be different from that of chloroquine, and our compounds may be effective against chloroquine-resistant strains. (C) 2008 Published by Elsevier Ltd.

    DOI: 10.1016/j.bmc.2008.04.051

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  • Analgesic agents without gastric damage: Design and synthesis of structurally simple benzenesulfonanilide-type cyclooxygenase-1-selective inhibitors (vol 15, pg 1014, 2007) 査読

    Xiaoxia Zheng, Hiroyuki Oda, Kayo Takamatsu, Yukio Sugimoto, Akihiro Tai, Eiichi Akaho, Hamed Ismail Ali, Toshiyuki Oshiki, Hiroki Kakuta, Kenji Sasaki

    BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY   15 ( 9 )   3299 - 3300   2007年5月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   出版者・発行元:PERGAMON-ELSEVIER SCIENCE LTD  

    DOI: 10.1016/j.bmc.2007.01.059

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  • Antimalarial cation-dimers synthesized in two steps from an inexpensive starting material, isonicotinic acid 査読

    Kazunori Motoshima, Yoshiko Hiwasa, Mai Yoshikawa, Kanji Fujimoto, Akihiro Tai, Hiroki Kakuta, Kenji Sasaki

    ChemMedChem   2 ( 10 )   1527 - 1532   2007年

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    担当区分:責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:WILEY-V C H VERLAG GMBH  

    Malaria is one of the three major serious infectious diseases in the world. As the area affected by malaria includes a large proportion of developing countries, there is a need for new antimalarials that can be synthesized and supplied inexpensively. To generate low-cost antimalarials, the MAP series 6-10, bis-cation dimers, synthesized by amidating the carboxyl group of isonicotinic acid (11) with various amines and by cationizing the nitrogen atoms of the pyridine ring with the corresponding alkyl bromides, were designed. This design enabled expansion of the structural variations of bis-cation-type antimalarial compounds. The compounds bearing alkyl or phenyl groups in the amide moieties showed remarkable antimalarial activities in vitro. Moreover, 1, 1'-(1, 12-dodecanediyl)bis[4-[(buthylamino)carbonyl]pyridinium bromide], MAP-412 (6d), exhibited a potent antimalarial activity (ED50 = 8.2 mg kg-(1)). Being prepared at low cost our biscation-type antimalarial compounds may be useful as lead compounds for inexpensive antimalarials.

    DOI: 10.1002/cmdc.200700107

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  • Analgesic agents without gastric damage: design and synthesis of structurally simple benzenesulfonanilide-type cyclooxygenase-1-selective inhibitors 査読

    Xiaoxia Zheng, Hiroyuki Oda, Kayo Takamatsu, Yukio Sugimoto, Akihiro Tai, Eiichi Akaho, Hamed Ismail Ali, Toshiyuki Oshiki, Hiroki Kakuta, Kenji Sasaki

    Bioorganic & medicinal chemistry   15 ( 2 )   1014 - 1021   2007年

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    担当区分:責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PERGAMON-ELSEVIER SCIENCE LTD  

    In order to create novel analgesic agents without gastric disturbance, structurally simple cyclooxygenase-1 (COX-1) inhibitors with a benzenesulfonanilide skeleton were designed and synthesized. As a result, compounds 11f and 15a, which possess a p-amino group on the benzenesulfonyl moiety and p-chloro group on the anilino moiety, showed COX-1-selective inhibition. Moreover compound 11f, which is the most potent compound in this study showed more potent analgesic activity than that of aspirin at 30 mg/kg by po. The anti-inflammatory activity and gastric damage, however, were very weak or not detectably different from aspirin. Since the structure of our COX-1 inhibitors are very simple, they may be useful as lead compounds for superior COX-1 inhibitors as analgesic agents without gastric disturbance. (c) 2006 Published by Elsevier Ltd.

    DOI: 10.1016/j.bmc.2006.10.029

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  • Antimalarial effect of bis-pyridinium salts, N,N'-hexamethylenebis(4-carbamoyl-1-alkylpyridinium bromide) 査読

    Kanji Fujimoto, Daiki Morisaki, Munehiro Yoshida, Tetsuto Namba, Kim Hye-Sook, Yusuke Wataya, Hiroki Kourai, Hiroki Kakuta, Kenji Sasaki

    Bioorganic & medicinal chemistry letters   16 ( 10 )   2758 - 2760   2006年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PERGAMON-ELSEVIER SCIENCE LTD  

    The in vitro antimalarial activity of bis-pyridinium salts, N,N'-hexamethylenebis(4-carbamoyl-1-decylpyridinium bromide) and their derivatives, against the Plasmodium falciparum FCR-3 strain (ATCC 30932, chloroquine-sensitive) was evaluated. All test compounds exhibited antimalarial activity over a concentration range of 3.5 mu M to 10 nM. The chain length of the N1-alkyl moiety was found to be very beneficial in terms of antimalarial activity, and in this series of compounds, the most appropriate N1-alkyl chain length was found to be eight. (C) 2006 Elsevier Ltd. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.bmcl.2006.02.030

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  • Membrane permeabilization by non-steroidal anti-inflammatory drugs 査読

    Tomisato W, Tanaka K, Katsu T, Kakuta H, Sasaki K, Tsutsumi S, Hoshino T, Aburaya M, Li D, Tsuchiya T, Suzuki K, Yokomizo K, Mizushima T.

    Biochemical and biophysical research communications   323 ( 3 )   1032 - 1039   2004年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ACADEMIC PRESS INC ELSEVIER SCIENCE  

    The cytotoxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is involved in the formation of NSAID-induced gastric lesions. The mechanism(s) behind these cytotoxic effects, however, is not well understood. We found here that several NSAIDs tested caused hemolysis when employed at concentrations similar to those that result in cytotoxicity. Moreover, these same NSAIDs were found to directly permeabilize the membranes of calcein-loaded liposomes. Given the similarity in NSAID concentrations for cytotoxic and membrane permeabilization effects, the cytotoxic action of these NSAIDs may be mediated through the permeabilization of biological membranes. Increase in the intracellular Ca2+ level can lead to cell death. We here found that all of NSAIDs tested increased the intracellular Ca2+ level at concentrations similar to those that result in cytotoxicity. Based on these results, we consider a possibility that membrane permeabilization by NSAIDs induces cell death through increase in the intracellular Ca2+ level. (C) 2004 Elsevier Inc. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.bbrc.2004.08.205

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  • Specific nonpeptide inhibitors of puromycin-sensitive aminopeptidase with a 2,4(1H,3H)-quinazolinedione skeleton 査読

    Hiroki Kakuta, Aya Tanatani, Kazuo Nagasawa, Yuichi Hashimoto

    Chemical & pharmaceutical bulletin   51 ( 11 )   1273 - 1282   2003年

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PHARMACEUTICAL SOC JAPAN  

    Potent, specific, chemically stable and non-peptide/small-molecular inhibitors of puromycin-sensitive aminopeptidase, such as 3-(2,6-diethylphenyl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione (PAQ-22, 5), were prepared by the structural development of a potent PSA inhibitor, 2-(2,6-diethylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1,3-dione (PIQ-22, 4). The design was carried out partly by applying electrostatic potential field information obtained from PIQ-22 (4) and its derivatives based on thalidomide (2). This information revealed that a positive electrostatic potential field around the benzylic methylene in the tetrahydroisoquinoline ring is necessary for potent activity. Lineweaver-Burk plot analysis showed that PAQ-22 (5) and its derivatives inhibit puromycin-sensitive aminopeptidase (PSA) in a non-competitive manner. These potent and specific PSA inhibitors showed dose-dependent cell invasion-inhibitory activity in a Matrigel assay using mouse melanoma B16F10/L5 cells, in spite of their low cell toxicity.

    DOI: 10.1248/cpb.51.1273

    Web of Science

    PubMed

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  • Cyclooxygenase inhibitors derived from thalidomide 査読

    Mamiko Suizu, Yohei Muroya, Hiroki Kakuta, Hiroyuki Kagechika, Aya Tanatani, Kazuo Nagasawa, Yuichi Hashimoto

    Chemical & pharmaceutical bulletin   51 ( 9 )   1098 - 1102   2003年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PHARMACEUTICAL SOC JAPAN  

    Several N-3,5-dimethylphenylphthalimide analogs possessing more potent cyclooxygenase-inhibiting activity than that of aspirin were prepared during structural development studies based on thalidomide. Substituent effects on the activity were investigated.

    DOI: 10.1248/cpb.51.1098

    Web of Science

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  • Fluorescent bioprobes for visualization of puromycin-sensitive aminopeptidase in living cells 査読

    Hiroki Kakuta, Yukiko Koiso, Kazuo Nagasawa, Yuichi Hashimoto

    Bioorganic & medicinal chemistry letters   13 ( 1 )   83 - 86   2003年

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PERGAMON-ELSEVIER SCIENCE LTD  

    Non-peptide, small-molecular, non-competitive inhibitors of puromycin-sensitive aminopeptidase (PSA), that is, 3-(2,6-diethylphenyl)-2,4(1H,3 H)-quinazolinedione (PAQ-22, 3) and its 1N-methyl analogue (MPAQ-22 4), were structurally modified to afford fluorescent bioprobes, ANTAQ (5) and DAMPAQ-22 (6). The cellular localization of PSA could be visualized by the use of these fluorescent bioprobes. (C) 2002 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/s0960-894x(02)00845-4

    DOI: 10.1016/S0960-894X(02)00845-4

    Web of Science

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  • Specific inhibitor of puromycin-sensitive aminopeptidase with a homophthalimide skeleton: Identification of the target molecule and a structure-activity relationship study 査読

    M Komoda, H Kakuta, H Takahashi, Y Fujimoto, S Kadoya, F Kato, Y Hashimoto

    BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY   9 ( 1 )   121 - 131   2001年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PERGAMON-ELSEVIER SCIENCE LTD  

    2-(2,6-Diethylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1,3-dione (2: PIQ-22) was found to be a potent and specific inhibitor of puromycin-sensitive aminopeptidase (PSA). Lineweaver-Burk plot analysis showed that PSA is inhibited by PIQ-22 in a non-competitive manner. Structure-activity relationship studies indicated that tautomerism of the imidobenzoylketone group in the cyclic imide moiety of the PIQ-22 skeleton is important for the inhibitory activity. (C) 2000 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/S0968-0896(00)00231-5

    Web of Science

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  • Novel Specific Puromycin-sensitive Aminopeptidase Inhibitors: 3-(2,6-Diethylphenyl)-2,4(1H,3H)quinazolinedione and N-(2,6-Diethylphenyl)-2-amino-4H-3,1-benzoxazin-4-one 査読

    Hiroki Kakuta, Yukiko Koiso, Hiroyasu Takahashi, Kazuo Nagasawa, and Yuichi Hashimoto

    HETEROCYCLES   55 ( 8 )   1433 - 1438   2001年

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Japan Institute of Heterocyclic Chemistry  

    Novel specific PSA (puromycin-sensitive aminopeptidase) inhibitors, 3-(2,6-diethylphenyl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione (3: PAQ-22) and N-(2,6-diethylphenyl)-2-amino-4H-3,1-benzoxazin-4-one (4: PAZOX-22), were designed and synthesized. These compounds are chemically much more stable than the known specific PSA inhibitor PIQ-22 (2), and the enzyme specificity and inhibitory activity to PSA are similar to those of 2. The inhibitory manner of these compounds was found to be a non-competitive mode by Lineweaver- Burk plot analysis.

    DOI: 10.3987/com-01-9247

    Web of Science

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  • Aromatic layered guanidines bind sequence-specifically to DNA minor groove with precise fit 査読

    Ryuuta Fukutomi, Aya Tanatani, Hiroki Kakuta, Nobuo Tomioka, Akiko Itai, Yuichi Hashimoto, Koichi Shudo, Hiroyuki Kagechika

    Tetrahedron Letters   39 ( 36 )   6475 - 6478   1998年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Elsevier Ltd  

    Tetraguanidines (1 and 2) with an aromatic multilayered structure exhibit potent binding to a specific site of DNAS with binding constants of the order of 107 M-1 as deduced from Scatchard analysis of ultrafiltration data and simulation of CD titration curves. NMR spectra of the complexes indicated that 1 and 2 bind DNAs sequence-specifically at the minor groove, as predicted by computational docking studies.

    DOI: 10.1016/s0040-4039(98)01378-1

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書籍等出版物

  • 現代化学

    東京化学同人  2007年 

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  • ファルマシア6月号

    社団法人日本薬学会  2004年 

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MISC

  • F-containing retinoid X receptor (RXR) partial agonist F-CBt-PMN whose tissue transferability is affected by coadministration of another RXR ligand

    Yuta Takamura, Osamu Shibahara, Masaki Watanabe, Michiko Fujihara, Masaru Akehi, Takanori Sasaki, Hiroki Kakuta

    ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY   258   2019年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:AMER CHEMICAL SOC  

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  • 経口吸収性RXRアンタゴニストの創出とその2型糖尿病モデルでの薬効評価

    渡邉 将貴, 藤原 美智子, 西井 緑, 加来田 博貴

    ビタミン   92 ( 4 )   230 - 230   2018年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本ビタミン学会  

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  • PETイメージングに期待するビタミン研究の新展開

    加来田 博貴

    ビタミン   92 ( 4 )   194 - 195   2018年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本ビタミン学会  

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  • 催奇形性軽減化を志向した新規レキシノイドの創出研究

    高村 祐太, 芝原 理, 渡邉 将貴, 高橋 愛海, 西井 緑, 藤原 美智子, 加来田 博貴

    ビタミン   92 ( 4 )   230 - 230   2018年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本ビタミン学会  

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  • 経口吸収性を担保した新規RXRアンタゴニストの創出

    渡邉 将貴, 藤原 美智子, 加来田 博貴

    日本薬学会年会要旨集   138年会 ( 2 )   114 - 114   2018年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • hRXRαリガンドCBt-PMNのパーシャルアゴニスト活性の起源は何か?

    清水 奏, 宮下 由里奈, 松尾 直也, 中野 祥吾, 伊藤 創平, 沼本 修孝, 伊倉 貞吉, 伊藤 暢聡, 加来田 博貴, 常盤 広明

    日本薬学会年会要旨集   138年会 ( 2 )   111 - 111   2018年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • 研究公正化、医薬品開発のスピードアップのための「信頼性確保の知識・方法論」の産学官での共有を目指して アカデミアでの悩み、それを解決するには?

    加来田 博貴

    日本薬学会年会要旨集   138年会 ( 1 )   143 - 143   2018年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • X線結晶構造及び相互作用解析に基づく蛍光性RXRαアゴニスト作用機序の解明

    川崎真由, 中野祥吾, 本山智晴, 山田翔也, 渡邉将貴, 藤原美智子, 常盤広明, 加来田博貴, 伊藤創平

    メディシナルケミストリーシンポジウム講演要旨集   36th   2018年

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  • 核内受容体転写因子複合体におけるRXRαパーシャルアゴニストのPPI制御能に関する構造生物学,熱化学,および理論化学的解析

    清水奏, 宮下由里奈, 中野祥吾, 伊藤創平, 沼本修孝, 伊倉貞吉, 伊藤暢聡, 加来田博貴, 常盤広明

    創薬懇話会講演要旨集   2018   2018年

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  • Synthesis of 11C labeled RXR partial agonist CBt-PMN by [11C] carbon dioxide fixation via organolithiation of trialkyltin precursor and PET imaging thereof

    Osamu Shibahara, Masaki Watanabe, Masaru Akehi, Takanori Sasaki, Takahisa Hanada, Akiya Akahoshi, Hiroyuki Hirano, Hiroki Kakuta

    ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY   254   2017年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:AMER CHEMICAL SOC  

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  • PETイメージングを用いたRXRパーシャルアゴニストCBt-PMNの脳移行性の評価

    芝原 理, 小林 俊貴, 渡邊 将貴, 西井 緑, 明日 卓, 佐々木 崇了, 赤星 彰也, 花田 貴寿, 平野 裕之, 加来田 博貴

    日本薬学会年会要旨集   137年会 ( 2 )   118 - 118   2017年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • レチノイドX受容体パーシャルアゴニストCBt-PMNの認知症改善効果

    加来田 博貴, 小林 俊貴, 山田 翔也, 芝原 理, 藤原 美智子, 西井 緑

    ビタミン   90 ( 4 )   176 - 176   2016年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本ビタミン学会  

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  • レチノイド関連化合物による肝癌細胞特異的な増殖抑制効果と機能解析

    坪田 智明, 神吉 けい太, 影近 弘之, 高橋 典子, 加来田 博貴, 汐田 剛史

    肝臓   57 ( Suppl.1 )   A253 - A253   2016年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本肝臓学会  

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  • RXRパーシャルアゴニストに関する理論的研究

    夏目 継介, 松尾 直也, 岡崎 誠司, 中野 祥吾, 伊藤 創平, 加来田 博貴, 常盤 広明

    日本薬学会年会要旨集   136年会 ( 2 )   170 - 170   2016年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • レチノイドX受容体を標的とした創薬に関する研究

    加来田 博貴

    ビタミン   90 ( 3 )   101 - 108   2016年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本ビタミン学会  

    Bexaroteneは、皮膚浸潤性T細胞リンパ腫の他、メタボリックシンドロームに対する治療効果などが報告されている。一方で、レチノイドX受容体(RXR)を標的とすることで、多種多様な受容体との相互作用によって思わぬ副作用が生じかねない。著者は、創薬標的に作用する化合物について構造展開を図ることで副作用の回避法などを探り、当該標的ならびに創出される化合物を新たな創薬標的またリード化合物として提示する手法を「リバイバル創薬」と称し、その一環としてレチノイド研究に取り組んだ。これまで行ってきたRXRを標的とする創薬研究について概説した。

    DOI: 10.20632/vso.90.3_101

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  • アレルギー性気道炎症マウスモデルにおけるレチノイドX受容体(RXR)パーシャルアゴニストの治療効果に関する研究

    藤井 詩子, 金廣 有彦, 谷口 暁彦, 森近 大介, 小田 尚廣, 栗本 悦子, 古賀 光, 早稲田 公一, 加来田 博貴, 宮原 信明, 木浦 勝行, 谷本 光音

    日本呼吸器学会誌   5 ( 増刊 )   178 - 178   2016年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本呼吸器学会  

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  • iPSC-derived cancer stem cells provide a model of tumor vasculature 査読 国際誌

    Hiroki Kakuta

    American journal of cancer research   6 ( 9 )   1906 - 1921   2016年

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    記述言語:英語   出版者・発行元:E-CENTURY PUBLISHING CORP  

    To grow beyond a size of approximately 1-2 mm(3), tumor cells activate many processes to develop blood vasculature. Growing evidences indicate that the formation of the tumor vascular network is very complex, and is not restricted to angiogenesis. Cancer cell-derived tumor vasculatures have been recently described. Among them, endothelial differentiation of tumor cells have been directly related to cancer stem cells, which are cells within a tumor that possess the capacity to self-renew, and to exhibit multipotential heterogeneous lineages of cancer cells. Vasculogenic mimicry has been described to be formed by cancer cells expressing stemness markers. Thus, cancer stem cells have been proposed to contribute to vasculogenic mimicry, though its relation is yet to be clarified. Here, we analyzed the tumor vasculature by using a model of mouse cancer stem cells, miPS-LLCcm cells, which we have previously established from mouse induced pluripotent stem cells and we introduced the DsRed gene in miPS-LLCcm to trace them in vivo. Various features of vasculature were evaluated in ovo, in vitro, and in vivo. The tumors formed in allograft nude mice exhibited angiogenesis in chick chorioallantoic membrane assay. In those tumors, along with penetrated host endothelial vessels, we detected endothelial differentiation from cancer stem cells and formation of vasculogenic mimicry. The angiogenic factors such as VEGF-A and FGF2 were expressed predominantly in the cancer stem cells subpopulation of miPS-LLCcm cells. Our results suggested that cancer stem cells play key roles in not only the recruitment of host endothelial vessels into tumor, but also in maturation of endothelial linage of cancer stem cell's progenies. Furthermore, the undifferentiated subpopulation of the miPS-LLCcm participates directly in the vasculogenic mimicry formation. Collectively, we show that miPS-LLCcm cells have advantages to further study tumor vasculature and to develop novel targeting strategies in the future.

    Web of Science

    PubMed

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  • 生細胞内のアスコルビン酸濃度分布のイメージング化に関する試み

    田井 章博, 石股 直, 加来田 博貴

    ビタミン   89 ( 12 )   595 - 596   2015年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本ビタミン学会  

    DOI: 10.20632/vso.89.12_595_2

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  • 関節軟骨造影剤を用いた関節軟骨プロテオグリカンの評価

    大橋 俊孝, 加来田 博貴, 芳谷 学, 山田 翔也, 大月 孝志, 廣畑 聡, 二宮 善文, 西田 圭一郎

    日本結合組織学会学術大会プログラム・抄録集   47回   97 - 97   2015年5月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本結合組織学会  

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  • レチノイドX受容体を標的とした創薬に関する研究

    加来田 博貴

    ビタミン   89 ( 4 )   177 - 178   2015年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本ビタミン学会  

    DOI: 10.20632/vso.89.4_177

    researchmap

  • 新規RXRパーシャルアゴニストCBt-PMNの炎症性腸疾患モデルにおける有効性の検討

    滝澤 慧, 古澤 之裕, 古沢 優貴, 小林 俊貴, 山田 翔也, 加来田 博貴, 長谷 耕二

    日本薬学会年会要旨集   135年会 ( 3 )   97 - 97   2015年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • RXR partial agonist NEt-4IB exerts therapeutic effects on inflammatory bowel disease without the side effects of RXR full agonists

    Yuki Furusawa, Toshiki Kobayashi, Kohei Kawata, Mariko Nakayama, Shoya Yamada, Makoto Makishima, Akihiro Tai, Hiroki Kakuta

    ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY   248   2014年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:AMER CHEMICAL SOC  

    Web of Science

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  • Elucidation of the pharmacokinetic difference of regioisomeric retinoid X receptor agonists having an alkoxy group by PET imaging

    Toshiki Kobayashi, Kohei Kawata, Mariko Nakayama, Yuki Furusawa, Shoya Yamada, Hiroyuki Hirano, Fumiaki Takenaka, Masaru Akehi, Takanori Sasaki, Eiji Matsuura, Akihiro Tai, Hiroki Kakuta

    ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY   248   2014年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:AMER CHEMICAL SOC  

    Web of Science

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  • Development of fluorescent retinoid X receptor ligands and Forster resonance energy transfer (FRET)-based RXR ligand screening method

    Shoya Yamada, Mariko Nakayama, Kazutaka Kohara, Makoto Makishima, Hirotaka Naitou, Hiroki Kakuta

    ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY   248   2014年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:AMER CHEMICAL SOC  

    Web of Science

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  • 新規X線造影剤による変形性膝関節症ラット関節軟骨の高解像度マイクロCT造影

    大橋 俊孝, 加来田 博貴, 芳谷 学, 大月 孝志, 大野 充昭, 山田 翔也, 前原 亜美, 廣畑 聡, 西田 圭一郎, 窪木 拓男, 二宮 善文

    日本結合組織学会学術大会・マトリックス研究会大会合同学術集会プログラム・抄録集   46回・61回   106 - 106   2014年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本結合組織学会・マトリックス研究会  

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  • PETイメージングを用いたアルコキシ基を有するレチノイドX受容体アゴニストの体内動態解析

    加来田 博貴, 小林 俊貴, 古沢 優貴, 山田 翔也, 竹中 文章, 明日 卓, 佐々木 崇了, 松浦 栄次, 田井 章博

    ビタミン   88 ( 4 )   213 - 213   2014年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本ビタミン学会  

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  • アルコキシ基を有するレチノイドX受容体アゴニストの位置異性体間における体内動態差の解明とその応用

    小林 俊貴, 古沢 優貴, 山田 翔也, 平野 裕之, 竹中 文章, 明日 卓, 佐々木 崇了, 松浦 栄次, 田井 章博, 加来田 博貴

    日本薬学会年会要旨集   134年会 ( 4 )   81 - 81   2014年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • 高精度第一原理計算およびMDシミュレーションを用いた核内受容体AF2インターフェースの動的構造解析

    丸藤 友彦, 石坪 江梨花, 加来田 博貴, 山田 幸子, 槇島 誠, 常盤 広明

    日本薬学会年会要旨集   134年会 ( 2 )   81 - 81   2014年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • Retinoid X receptor ligands: a patent review (2007 - 2013) 査読

    Hiroki Kakuta

    Expert opinion on therapeutic patents   24 ( 4 )   443 - 452   2014年

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    記述言語:英語   出版者・発行元:TAYLOR & FRANCIS LTD  

    Introduction: Retinoid X receptors (RXRs) are nuclear receptors that act as ligand-dependent transcription factors. RXRs function as homodimers or as heterodimers with other nuclear receptors, such as retinoic acid receptors, PPARs, liver X receptors, farnesoid X receptor, vitamin D receptor or thyroid hormone receptors. RXR ligands (agonists or antagonists) show various physiological effects, depending on their partner receptors. RXR agonist bexarotene (Targretin (R)) is used for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma in clinical practice. RXR agonists were also reported to be useful for treatment of type 2 diabetes, autoimmune disease and Alzheimer's disease. RXR antagonists were also reported to be effective in type 2 diabetes treatment.
    Areas covered: Here patent applications (2007 - 2013) concerning RXR ligands are summarized, and the usefulness of RXR ligands as pharmaceutical agents is discussed.
    Expert opinion: RXR agonists show a wide variety of biological effects. However, they cause serious side effects, such as blood triglyceride elevation, hypothyroidism and others. Thus, for clinical application of RXR agonists, abrogation of these side effects is required. RXR heterodimer-selective agonists and RXR partial agonists exhibiting desired effects without side effects are expected to find clinical application.

    DOI: 10.1517/13543776.2014.880692

    Web of Science

    PubMed

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  • Structurally simple cartilage probes constructed with epsilon-lysine oligomers targeting chondroitin sulfates

    Hiroki Kakuta, Manabu Hagaya, Shoya Yamada, Fuminori Ohsawa, Ami Maehara, Aki Yoshida, Mitsuaki Ono, Ryuichi Nakahara, Keiichiro Nishida, Toshitaka Oohashi

    ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY   246   2013年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:AMER CHEMICAL SOC  

    Web of Science

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  • Development of fluorescent retinoid X receptor ligands as a ligand screening tool

    Shoya Yamada, Mariko Nakayama, Makoto Makishima, Hirotaka Naitou, Hiroki Kakuta

    ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY   246   2013年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:AMER CHEMICAL SOC  

    Web of Science

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  • レチノイドX受容体パーシャルアゴニストNEt-4IBの創出と薬効・副作用評価

    加来田 博貴, 川田 浩平, 中山 真理子, 山田 翔也, 小林 俊貴, 古沢 優貴, 大橋 俊孝, 田井 章博, 矢間 太

    ビタミン   87 ( 4 )   254 - 254   2013年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本ビタミン学会  

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  • レチノイドX受容体を標的とするリガンド探索ツールとしての蛍光性リガンドの開発研究

    山田 翔也, 小原 一剛, 中山 真理子, 槙島 誠, 内藤 博敬, 加来田 博貴

    日本薬学会年会要旨集   133年会 ( 2 )   70 - 70   2013年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • Discovery and application of a fluorescent RXR antagonist to fluorescence polarization assay

    Shoya Yamada, Mariko Nakayama, Fuminori Ohsawa, Makoto Makishima, Hirotaka Naitou, Hiroki Kakuta

    ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY   244   2012年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:AMER CHEMICAL SOC  

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  • Discovery of a novel benzotriazole-type retinoid X receptor partial-agonist decreasing plasma glucose level in type-2 diabetes mellitus with decreased side effects

    Hiroki Kakuta, Nobumasa Yakushiji, Fuminori Ohsawa, Shoya Yamada, Mariko Nakayama, Kohei Kawata, Yui Ohta, Chisa Fujiwara, Toshitaka Oohashi, Makoto Makishima, Akihiro Tai, Hiroyuki Yasui, Yutaka Yoshikawa

    CANCER RESEARCH   72   2012年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:AMER ASSOC CANCER RESEARCH  

    DOI: 10.1158/1538-7445.AM2012-946

    Web of Science

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  • 新規RXRアゴニスト及びその類縁化合物のヒト肝における代謝特性の予測

    合葉 哲也, 村上 由樹, 清水 康正, 川田 浩平, 中山 真理子, 小笠原 明美, 岡田 淳芳, 黒崎 勇二, 加来田 博貴

    日本薬学会年会要旨集   132年会 ( 2 )   269 - 269   2012年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • 関節軟骨に特異的に結合するX線造影化イメージングプローブの創出研究

    芳谷 学, 大澤 史宜, 加来田 博貴, 大橋 俊孝

    日本薬学会年会要旨集   132年会 ( 2 )   271 - 271   2012年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • チアゾリジンジオン誘導体GPU-4の網膜血管新生抑制作用

    中村 信介, 林 慧, 瀧澤 悠加, 村瀬 哲司, 鶴間 一寛, 嶋澤 雅光, 加来田 博貴, 永澤 秀子, 原 英彰

    日本薬理学雑誌   139 ( 3 )   27P - 27P   2012年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬理学会  

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  • RXRアゴニストCBt-PMNのパーシャルアゴニスト活性発現機構の解明

    大澤 史宜, 薬師寺 信匡, 篠崎 亮介, 山田 翔也, 中山 真理子, 川田 浩平, 槇島 誠, 加来田 博貴

    日本薬学会年会要旨集   132年会 ( 2 )   165 - 165   2012年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • 蛍光性RXRリガンドの創出とRXRリガンド探索への応用

    山田 翔也, 中山 真理子, 大田 由衣, 槇島 誠, 内藤 博敬, 加来田 博貴

    日本薬学会年会要旨集   132年会 ( 2 )   166 - 166   2012年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • RXRパーシャルアゴニストの創出ならびに乾癬モデルマウスでの有効性・副作用発現の評価

    川田 浩平, 中山 真理子, 森下 健一, 大澤 史宜, 山田 翔也, 大田 由衣, 加来田 博貴

    日本薬学会年会要旨集   132年会 ( 2 )   269 - 269   2012年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • メントン由来の二環性骨格を有する9-cis-レチノイン酸誘導体型RXRアゴニストの創製

    沖津貴志, 山田翔也, 加来田博貴, 和田昭盛

    メディシナルケミストリーシンポジウム講演要旨集   30th   2012年

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  • 糖尿病治療に挑む新しい薬剤開発 「教育・臨床現場の声」と「天然物・有機・無機化合物」からのアプローチ レチノイドX受容体を標的に単剤1型・2型糖尿病治療薬候補化合物創製に挑む

    加来田 博貴

    薬学雑誌   131 ( 6 )   917 - 923   2011年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

    著者等は1型・2型糖尿病を問わず有用な化合物創出を目的に、レチノイドX受容体(RXR)に注目して研究を行っている。RXRは自身のホモダイマー、もしくはPPAR(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体)、LXR(肝臓X受容体)などとヘテロダイマーを形成して機能する。各種アルコキシ基を有するRXRアゴニストのRXR活性化能、更に同程度のRXR活性を有する化合物のPPAR/RXRおよびLXR/RXR活性について概説した。

    DOI: 10.1248/yakushi.131.917

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  • 有機合成化学の若い力 創造への挑戦 リバイバル創薬

    加来田 博貴

    日本薬学会年会要旨集   131年会 ( 1 )   160 - 160   2011年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • 次世代の創薬研究を担う若手研究者のチカラ 大学におけるメディシナルケミストリー シクロオキシゲナーゼ-1(COX-1)阻害剤の開発意義とその創出

    深井 良祐, 鄭 暁霞, 本島 和典, 加来田 博貴

    薬学雑誌   131 ( 3 )   347 - 351   2011年3月

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    記述言語:日本語   掲載種別:書評論文,書評,文献紹介等   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

    既存のCOX-1阻害薬と分子構造が異なるCOX-1選択的阻害薬TFAPは、胃腸障害を回避し鎮痛作用を示すが、インドメタシンよりも作用が弱く、大量投与により顕著な尿の着色が起こる。尿の着色を回避し、インドメタシン以上の鎮痛作用を示す、5-アミノ-2-エトキシ-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)ベンスアミドを創出した。本化合物の発見経緯、ならびにCOX-1阻害薬の開発意義について述べた。

    DOI: 10.1248/yakushi.131.347

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  • 炎症性サイトカインを用いた腸疾患のイメージングと治療薬薬効評価法の検討

    赤田 直輝, 東川 桂, 八木 克治, 渡辺 恵子, 加来田 博貴, 廣村 信, 榎本 秀一

    日本薬学会年会要旨集   131年会 ( 3 )   188 - 188   2011年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • [Challenge of creating single-agents for the treatment of type 1 and 2 diabetes by targeting retinoid X receptor] 査読

    Hiroki Kakuta

    Yakugaku zasshi : Journal of the Pharmaceutical Society of Japan   131 ( 6 )   917 - 923   2011年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:PHARMACEUTICAL SOC JAPAN  

    It might be seen as reckless to challenge to create single-agents for the treatment of both type I diabetes caused by the destruction of the Langerhans,3 cells in pancreas by excessive autoimmunity, and type 2 diabetes caused by the obesity. However, we hypothesized that retinoid X receptor (RXR) agonists, which are researched for the treatment of type 2 diabetes, will also be useful like metformin, which shows insulin-sparing effect in type 1 diabetes. This is because PPAR gamma/RXR is known to be a target of thiazolidinediones (TZDs), which are used for the treatment of insulin resistance, LXR/RXR is reported to be involved in glucose/lipid metabolism, and these heterodimers can be activated by RXR agonists alone (permissive mechanism). However, repeated administration of RXR agonists can elevate blood triglyceride and induce hypothyroidism. In this study, we performed systematic conversion of the alkoxy side chain of 5a (6-[ethyl- (3-isopropoxy-4-isopropylphenyl)amino] nicotinic acid: NEt-3IP) and evaluated the RXR-, PPAR/RXR- and LXR/RXR-agonist activities of the products. The cyclopropylmethoxy analog (5c) showed similar RXR- and LXR/RXR-agonistic activities to the benzyloxy analog (51) and n-propoxy analog (5k), but exhibited more potent PPAR/RXR-agonistic activity than 51 or 5k. Differential modulation of RXR heterodimer-activating ability by conversion of the alkoxy group located in the lipophilic domain of the RXR-agonist common structure is expected to be a useful approach in the design of new RXR agonists for the treatment of hyperlipidemia.

    DOI: 10.1248/yakushi.131.917

    Web of Science

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  • [Significance and creation of novel cyclooxygenase-1 (COX-1) selective inhibitors] 査読

    Hiroki Kakuta

    Yakugaku zasshi : Journal of the Pharmaceutical Society of Japan   131 ( 3 )   347 - 351   2011年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:PHARMACEUTICAL SOC JAPAN  

    Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are widely used to relieve physical and mental pain, and to improve patients' quality of life. However, stomach irritation is a major side effect. Most NSAIDs inhibit cyclooxygenases (COXs), and inhibition of COX-1 on the stomach mucous membrane is thought to be responsible for the gastric disturbance. Consequently, development efforts have focused on COX-2-selective inhibitors, while COX-1-selective inhibitors have been rather neglected. Subsequently, however, it was shown that inhibition of either COX-1 or COX-2 alone does not induce gastric damage. Therefore, we have developed the COX-1-selective inhibitor N-(4-aminophenyl) -4-trifluoromethylbenzamide (TFAP), which shows analgesic activity without causing gastric damage. However, metabolism of TFAP generates a colored metabolite, resulting in red-purple coloration of urine after administration. In addition, the analgesic activity of TFAP is weaker than that of indomethacin. Thus, we designed a series of new COX-1-selective inhibitors, the 5-amino-2-ethoxy-N- (substituted) benzamide (ABEX) series, in order to avoid formation of the colored metabolite by modifying the diaminopyridine skeleton. As a result of structural modification and in vitro and in vivo testing of compounds in the ABEX series, we found a novel COX-1-selective inhibitor, 5-amino-2-ethoxy-N-(3-trifluoromethylphenyl) benzamide (ABEX-3TF), which shows better analgesic activity than indomethacin, and does not cause coloration of urine.

    DOI: 10.1248/yakushi.131.347

    Web of Science

    PubMed

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  • Tchreg細胞株(HOZOT)における核内受容体RXRαとPPARγの発現、細胞内局在並びに機能解析(Expression kinetics, subcellular localization, and functional properties of RXRα and PPARγ in Tchreg (cytotoxic, helper, and regulatory T) cell line, HOZOT)

    鈴木 基之, 山崎 史行, 加来田 博貴

    日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集   83回・33回   1P - 0364   2010年12月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(公社)日本生化学会  

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  • シクロオキシゲナーゼ1(COX‐1)阻害を基盤としたベンズアニリド骨格を有する新規鎮痛剤の創製

    深井良祐, ZHENG Xiaoxio, 本島和典, 田井章博, 矢間太, 加来田博貴

    メディシナルケミストリーシンポジウム講演要旨集   29th   144 - 145   2010年10月

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    記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

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  • 医薬化学 インスリンに頼らず血糖値を下げる肝臓選択的グルコキナーゼ活性化剤

    加来田 博貴

    ファルマシア   46 ( 6 )   559 - 560   2010年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • 新規骨格を有するRXRアゴニストの体内動態に関する基礎的検討

    村上 由樹, 小笠原 明美, 大澤 史宜, 合葉 哲也, 川崎 博己, 加来田 博貴, 黒崎 勇二

    日本薬学会年会要旨集   130年会 ( 4 )   265 - 265   2010年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • Pioglitazoneの抗炎症作用における作用機序に関する研究

    山本 篤毅, 杉山 茉由, 妹尾 訓枝, 日下 絵梨子, 篠崎 亮介, 加来田 博貴, 杉本 幸雄

    日本薬理学雑誌   135 ( 3 )   21P - 21P   2010年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬理学会  

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  • 糖尿病治療に挑む新しい薬剤開発 「教育・臨床現場の声」と「天然物・有機・無機化合物」からのアプローチ レチノイドX受容体を標的に単剤1型2型糖尿病治療薬候補化合物創製に挑む

    加来田 博貴

    日本薬学会年会要旨集   130年会 ( 1 )   221 - 221   2010年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • 次世代の創薬研究を担う若手研究者のチカラ 大学におけるメディシナルケミストリー シクロオキシゲナーゼ-1(COX-1)阻害剤の開発意義とその創出

    深井 良祐, 鄭 暁霞, 本島 和典, 加来田 博貴

    日本薬学会年会要旨集   130年会 ( 1 )   394 - 394   2010年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • 核内受容体RXRアゴニストのマウス鼻アレルギーモデルに対する効果について

    杉山 茉由, 山本 篤毅, 篠崎 亮介, 日下 絵梨子, 妹尾 訓枝, 宮地 弘幸, 加来田 博貴, 杉本 幸雄

    日本薬理学雑誌   135 ( 3 )   21P - 21P   2010年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬理学会  

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  • NOの被観血的、非侵襲的な定量法の開発とアレルギーモデルでの検証

    高島 征助, 妹尾 訓枝, 山本 篤毅, 杉本 幸雄, 加来田 博貴

    日本薬学会年会要旨集   130年会 ( 3 )   138 - 138   2010年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • 新規低脂溶性RARβ選択的アゴニストの創製研究

    大澤 史宜, 山田 翔也, 山本 篤毅, 深井 良祐, 鄭 霞暁, 槇島 誠, 杉本 幸雄, 田井 章博, 加来田 博貴

    日本薬学会年会要旨集   130年会 ( 2 )   243 - 243   2010年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • 脂溶性低減を志向したカルボン酸等価体を有する新規RXRアゴニストの創製研究

    藤井 周司, 大澤 史宜, 深井 良祐, 山田 翔也, 槇島 誠, 加来田 博貴

    日本薬学会年会要旨集   130年会 ( 2 )   243 - 243   2010年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • 炎症性サイトカインを標的とする潰瘍性大腸炎診断プローブの探索

    東川 桂, 八木 克治, 渡辺 恵子, 加来田 博貴, 金山 洋介, 廣村 信, 榎本 秀一

    日本薬学会年会要旨集   130年会 ( 4 )   125 - 125   2010年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • カラゲニン浮腫試験に対するRXRアゴニストNEt-3IPの効果

    山本 篤毅, 杉山 茉由, 篠崎 亮介, 宮地 弘幸, 加来田 博貴, 杉本 幸雄

    日本薬理学雑誌   134 ( 4 )   11P - 11P   2009年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬理学会  

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  • 核内受容体RXRアゴニストの抗アレルギー作用について

    杉山 茉由, 山本 篤毅, 篠崎 亮介, 宮地 弘幸, 加来田 博貴, 杉本 幸雄

    日本薬理学雑誌   134 ( 4 )   10P - 10P   2009年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬理学会  

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  • Design and in vitro/in vivo evaluation of novel Retinoid X Receptor (RXR) Agonist Possessing a 3-Isopropoxy4-isopropylphenylamino Moiety, NEt-3IP.

    Hiroki Kakuta, Kayo Takamatsu, Atsushi Takano, Nobumasa Yakushiji, Ken-ichi Morishita, Makoto Makishima, Shigeyuki Uno, Yukio Sugimoto

    CANCER RESEARCH   69   2009年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:AMER ASSOC CANCER RESEARCH  

    Web of Science

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  • 新規レチノイドX受容体アゴニストNEt-3IPのラットにおける体内動態評価

    小笠原 明美, 薬師寺 信匡, 合葉 哲也, 川崎 博己, 黒崎 勇二, 加来田 博貴

    日本薬学会年会要旨集   129年会 ( 4 )   220 - 220   2009年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • RXRアゴニストNEt-3IPの抗アレルギー作用について

    加来田 博貴, 久山 翔司, 尾崎 友美, 杉山 茉由, 宇野 茂之, 槇島 誠, 森下 健一, 鄭 暁霞, 原田 隼, 杉本 幸雄

    日本薬学会年会要旨集   129年会 ( 2 )   114 - 114   2009年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • チアゾリジンジオン骨格を有する新規選択的血管新生阻害剤GPU-4の開発

    林 慧, 三原 法秀, 岡部 泰之, 上田 聡, 奥田 健介, 加来田 博貴, 松永 望, 原 英彰, 永澤 秀子

    日本薬学会年会要旨集   129年会 ( 2 )   114 - 114   2009年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • 抗がん・抗炎症・抗アレルギー剤を指向した低脂溶性レキシノイド (特集 バイオ応用技術の最前線)

    加来田 博貴

    ケミカルエンジニヤリング   53 ( 11 )   855 - 860   2008年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:化学工業社  

    CiNii Article

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  • シクロオキシゲナーゼ1阻害剤は胃潰瘍形成のない魅力的な抗がん剤候補である。ベンズアミドタイプのCOX-1阻害剤による提示。(COX-1-selective inhibitors are attractive candidates for anti-cancer agents that do not cause gastric damage)

    加来田 博貴, 鄭 曉霞, 小田 博之, 原田 隼, 杉本 幸雄, 永澤 秀子, 佐々木 健二, 田井 章博

    日本癌学会総会記事   67回   369 - 369   2008年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:日本癌学会  

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  • 強い新規血管新生阻害作用を有するチアゾリジンジオン誘導体の分子設計、合成及び生物活性評価(Design, synthesis, and biological evaluation of potent anti-angiogenic thiazolidinedione derivatives)

    永澤 秀子, 林 慧, 岡部 泰之, 上田 聡, 加来田 博貴

    日本癌学会総会記事   67回   306 - 306   2008年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:日本癌学会  

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  • 環状イミド構造を有する新規血管新生阻害剤の分子設計

    林 慧, 岡部 泰之, 須藤 智美, 三原 法秀, 上田 聡, 加来田 博貴, 永澤 秀子

    日本薬学会年会要旨集   128年会 ( 2 )   52 - 52   2008年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • 新規シクロオキシゲナーゼ1(COX-1)阻害剤の開発とその胃潰瘍形成の有無および鎮痛効果の検証

    加来田 博貴, 鄭 暁霞, 小田 博之, 原田 隼, 大澤 史宜, 藤井 周司, 永澤 秀子, アリ・ハメッド, 赤穂 榮一, 佐々木 健二, 杉本 幸雄, 田井 章博

    日本薬学会年会要旨集   128年会 ( 2 )   51 - 51   2008年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • RXRα/βデュアルアゴニストNEt-3IPの開発と生理活性評価

    高松 佳代, 高野 敦史, 薬師寺 信匡, 師橋 一徳, 森下 健一, 大澤 史宜, 藤井 周司, 松浦 信康, 槇島 誠, 永澤 秀子, 杉本 幸雄, 田井 章博, 佐々木 健二, 加来田 博貴

    日本薬学会年会要旨集   128年会 ( 2 )   51 - 51   2008年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • ベンゼンスルホンアニリドを骨格とする新規シクロオキシゲナーゼ阻害剤の開発

    鄭 暁霞, 小田 博之, 片山 健太郎, 赤穂 栄一, Hamed I. Ali, 加来田 博貴, 佐々木 健二

    日本薬学会年会要旨集   126年会 ( 4 )   175 - 175   2006年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • ピューロマイシン感受性アミノペプチダーゼ(PSA)特異的阻害剤の構造活性相関

    加来田 博貴, 柏 延之, 小磯 邦子, 長澤 和夫, 橋本 祐一

    日本薬学会年会要旨集   122年会 ( 3 )   10 - 10   2002年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • ホモフタルイミド型特異的アミノペプチダーゼ阻害剤の構造活性相関

    加来田 博貴, 門矢 静夫, 高橋 裕保, 森崎 尚子, 佐崎 敬三, 橋本 祐一

    日本薬学会年会要旨集   121年会 ( 3 )   21 - 21   2001年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

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  • Enzyme Inhibitors Derived from Thalidomide

    Hiroki Kakuta, Hiroyasu Takahashi, Sonei Sou, Tetsuya Kita, Kazuo Nagasawa, Yuichi Hashimoto

    Recent Res. Devel. Med. Chem.   1, 189-211   2001年

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  • 環状イミド構造を有する特異的アミノペプチダーゼ阻害剤リードの創製

    高橋 裕保, 薦田 正人, 加来田 博貴, 橋本 祐一

    藥學雜誌 = Journal of the Pharmaceutical Society of Japan   120 ( 10 )   909 - 921   2000年10月

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    記述言語:日本語   掲載種別:書評論文,書評,文献紹介等   出版者・発行元:公益社団法人日本薬学会  

    The studies on both structure-activity relationship study and identification of the target enzyme of novel nonpeptide aminopeptidase inhibitors with cyclic imide skeleton are reviewed. Some N-phenylphthalimide or N-phenylhomophthalimide derivative showed potent protease inhibitory activity in an assay system using human acute lymphoblastic leukemia cells, Molt-4, with alanin-4-methylcoumaryl-7-amide (ala-AMC) as a substrate. Especially, 2-(2, 6-diethylphenyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-1, 3-dione (PIQ-22) (3) was found to be the most potent inhibitor and further it showed potent tumor-cell invasion inhibitory activity that is more effective than potent peptide aminopeptidase inhibitors such as bestatin (1) or actinonin (2). For the further investigation of this novel protease inhibitory activity, we have carried out the structural development of PIQ-22 (3) and it is assumed that tautomerism of imidobenzoylketone in cyclic imide structure may be related to the inhibitory activity. The requirement for the activity of electron donating groups such as NH&lt;SUB&gt;2&lt;/SUB&gt; or OH to the condensed phenyl ring in phthalimide inhibitors also supports this possibility. The target aminopeptidase of PIQ-22 was identified as puromycin-sensitive aminopeptidase (PSA), by N-terminal amino acid sequencing, and by comparison with chromatographic behavior and substrate-selectivity, and so on. Lineweaver-Burk plot showed that PSA is inhibited by PIQ-22 (3) in a noncompetitive manner while puromycin (83) and bestatin (1) inhibit PSA competitively.

    DOI: 10.1248/yakushi1947.120.10_909

    Web of Science

    CiNii Article

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  • Preparation of novel specific aminopeptidase inhibitors with a cyclic imide skeleton

    H Takahashi, M Komoda, H Kakuta, Y Hashimoto

    YAKUGAKU ZASSHI-JOURNAL OF THE PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN   120 ( 10 )   909 - 921   2000年10月

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    記述言語:日本語   掲載種別:書評論文,書評,文献紹介等   出版者・発行元:PHARMACEUTICAL SOC JAPAN  

    The studies on both structure-activity relationship study and identification of the target enzyme of novel nonpeptide aminopeptidase inhibitors with cyclic imide skeleton are reviewed. Some N-phenylphthalimide or N-phenylhomophthalimide derivative showed potent protease inhibitory activity in an assay system using human acute lymphoblastic leukemia cells, Molt-4, with alanin-4-methylcoumaryl-7-amide (ala-AMC) as a substrate. Especially, 2-(2,6-diethylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1, 3-dione (PIQ-22) (3) was found to be the most potent inhibitor and further it showed potent tumor-cell invasion inhibitory activity that is more effective than potent peptide aminopeptidase inhibitors such as bestatin (1) or actinonin (2). For the further investigation of this novel protease inhibitory activity, we have carried out the structural development of PIQ-22 (3) and it is assumed that tautomerism of imidobenzoylketone in cyclic imide structure may be related to the inhibitory activity. The requirement for the activity of electron donating groups such as NH2 or OH to the condensed phenyl ring in phthalimide inhibitors also supports this possibility. The target aminopeptidase of PIQ-22 was identified as puromycin-sensitive aminopeptidase (PSA), by N-terminal amino acid sequencing, and by comparison with chromatographic behavior and substrate-selectivity, and so on. Lineweaver-Burk plot showed that PSA is inhibited by PIQ-22 (3) in a noncompetitive manner while puromycin (83) and bestatin (1) inhibit PSA competitively.

    DOI: 10.1248/yakushi1947.120.10_909

    Web of Science

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講演・口頭発表等

  • A Green and Scale-up Synthesis of Retinoid X Receptor Agonist NEt-3IB 招待

    Takamura, Yuta, Morishita, Ken-ichi, Kikuzawa, Shota, Watanabe, Masaki, Kakuta, Hiroki

    PacifiChem2021 

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    開催年月日: 2021年12月16日 - 2021年12月21日

    記述言語:英語   会議種別:口頭発表(招待・特別)  

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  • GatekeeperレチノイドX受容体アンタゴニストCBTF-EEを骨格とする新規蛍光性RXRアンタゴニストの創出とリガンド結合試験法への展開

    高村祐太, 瀧奥真歩, 藤原美智子, 川﨑真由, 中野祥吾, 加来田博貴

    日本ビタミン学会第73回大会  2021年6月12日 

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    会議種別:口頭発表(一般)  

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  • ヒドロキサム酸を有さない新規 MMP 阻害剤の開発研究 発表形式:ポスター

    日本薬学会第129年会  2010年 

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  • チアゾリジンジオン骨格を有する新規選択的血管新生阻害剤GPU-4の開発 発表形式:ポスター

    日本薬学会第129年会  2010年 

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  • RXRアゴニスト NEt-3IPの抗アレルギー作用について

    日本薬学会第129年会  2010年 

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  • 新規レチノイドX受容体アゴニスト NEt-3IP のラットにおける体内動態評価

    日本薬学会第129年会  2010年 

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  • RXRアゴニストNEt-3IPの樹状細胞分化抑制・制御性T細胞誘導能と抗アレルギー作用

    メディシナルケミストリーシンポジウム  2009年 

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  • パーミッシブ機構に着目したRXRパーシャルアゴニストの挙動検証

    創薬懇話会2009  2009年 

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  • 白血病治療薬を志向した新規低脂溶性RARβ選択的アゴニストの創製研究

    メディシナルケミストリーシンポジウム  2009年 

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  • COX-1-selective inhibitors are new attractive agents for cancer treatment without the gastric damage: Design, in vitro and in vivo evaluation of a structurally-simple benzamide-type COX-1 selective inhibitor, TFAP

    American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008  2008年 

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  • RXRα/β選択的アゴニストNEt-3IPの開発と生理活性

    レチノイド研究会  2007年 

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  • COX-1-selective inhibitors are new attractive targets for analgesics without the gastric damage. Design, in vitro and in vivo evaluation of structurally-simple COX-1 inhibitors

    Takeda Symposium  2007年 

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  • RXRα/βデュアルアゴニストNEt-3IPの抗炎症及び抗がん作用の検証

    メディシナルケミストリーシンポジウム  2007年 

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  • 高活性RXRα/β選択的アゴニストNEt-3IPの開発 -脂溶性部位にアルコキシ基を有する-

    メディシナルケミストリーシンポジウム  2007年 

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  • RXRアゴニスト脂溶性部位の脂溶性低減によるRXRサブタイプ指向性の創出 ―リンカー部位にスルホンアミド基を有する―

    メディシナルケミストリーシンポジウム  2007年 

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  • 一工程で合成可能な非サルファ剤型抗MRSA・VREベンゼンスルホンアニリド誘導体

    メディシナルケミストリーシンポジウム  2007年 

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  • 安価なイソニコチン酸から2ステップで合成可能な ビスカチオン型抗マラリア化合物の開発

    メディシナルケミストリーシンポジウム(相模原)  2007年 

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  • RXRα/βデュアルアゴニストNEt-3IPの抗炎症及び抗がん作用の検証

    メディシナルケミストリーシンポジウム  2007年 

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  • 高活性RXRα/β選択的アゴニストNEt-3IPの開発 -脂溶性部位にアルコキシ基を有する-

    メディシナルケミストリーシンポジウム  2007年 

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  • RXRアゴニスト脂溶性部位の脂溶性低減によるRXRサブタイプ指向性の創出 ―リンカー部位にスルホンアミド基を有する―

    メディシナルケミストリーシンポジウム  2007年 

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  • 一工程で合成可能な非サルファ剤型抗MRSA・VREベンゼンスルホンアニリド誘導体

    メディシナルケミストリーシンポジウム  2007年 

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  • 安価なイソニコチン酸から2ステップで合成可能なビスカチオン型抗マラリア化合物の開発

    メディシナルケミストリーシンポジウム  2007年 

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  • 胃腸障害のない鎮痛化合物創出を志向したシクロオキシゲナーゼ1(COX-1)阻害剤の開発

    日本薬学会中国四国支部学術大会  2007年 

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  • リンカーとしてN, N’-アルキル鎖を有するピリジニウム塩ダイマーの抗マラリア活性

    複素環化学討論会  2006年 

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  • アミド部位を N-アルキル化したピリジニウム塩ダイマーの抗マラリア活性の検討

    メディシナルケミストリーシンポジウム  2006年 

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  • 胃潰瘍形成の無い鎮痛剤開発を目指した新規シクロオキシゲナーゼ1(COX-1)選択的阻害剤の創製

    メディシナルケミストリーシンポジウム  2006年 

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  • 6-Phenylaminonicotinic acidを共通骨格とする複素環RXRリガンドの開発

    複素環化学討論会  2006年 

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  • Design and Synthesis of Novel Cyclooxygenase Inhibitors with a Benzenesulfonamide Skeleton

    環太平洋国際化学会議(2005)  2005年 

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  • Antimalarial effect of bis-ptridinium salts

    環太平洋国際化学会議(2005)  2005年 

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  • スルホンアミド構造を有する新規RXRリガンドの創製

    メディシナルケミストリーシンポジウム  2005年 

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  • 2,4(1H,4H)Quinazolinedioneを骨格とするレチノイドアンタゴニストの創製

    第44回日本薬学会・日本薬剤会中国四国支部学術大会  2005年 

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  • バイオイメージングを志向した蛍光性レチノイドの開発

    第44回日本薬学会・日本薬剤会中国四国支部学術大会  2005年 

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  • Benzanilideを骨格とする新規cyclooxygenase-1(COX-1)選択的阻害剤の創製

    第44回日本薬学会・日本薬剤会中国四国支部学術大会  2005年 

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  • N-アルキル鎖を有するピリジニウム塩ダイマーの抗マラリア活性

    第35回複素環化学討論会  2005年 

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  • ピューロマイシン感受性アミノペプチダーゼを標的とした鎮痛剤の開発研究

    日本薬学会 第124年会  2004年 

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  • 細胞分化を制御する複素環化合物の創製

    第34回複素環化学討論会  2004年 

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  • ベンゼンスルフォンアニリドの立体特性を利用した新規COX-2特異的阻害剤の開発研究

    第43回日本薬学会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会  2004年 

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  • サリドマイドの構造展開による選択的COX阻害剤の創製および構造活性相関

    日本薬学会 第123年会  2003年 

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  • 抗マラリア活性を有するアンモニウム塩ダイマーの合成

    第33回複素環化学討論会  2003年 

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  • Syntheses of Thiopyrone and Pyrone Derivatives by Photocyclization Reaction of 3-Aryl-2-([1]benzothien-3-yl)propenoic Acids

    国際へテロ環学会  2003年 

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  • ピューロマイシン感受性アミノペプチダーゼ(PSA)特異的阻害剤の構造活性相関

    日本薬学会 第122年会  2002年 

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  • ホモフタルイミド型特異的アミノペプチダーゼ阻害剤の構造活性相関

    日本薬学会 第121年会  2001年 

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  • Novel Specific Inhibitors of Puromycin-Sensitive Aminopeptidase

    国際ヘテロ環学会  2001年 

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  • 芳香族環状N-メチル化アミドの立体挙動

    日本薬学会 第120年会  2000年 

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産業財産権

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受賞

  • 内山勇三科学技術賞

    2020年7月   公益財団法人 岡山工学振興会  

    加来田博貴

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  • 岡山工学振興会 科学技術賞

    2015年7月   岡山工学振興会  

    加来田 博貴

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  • 日本ビタミン学会賞(奨励賞)

    2015年6月   日本ビタミン学会   レチノイドX受容体を標的とした創薬に関する研究

    加来田 博貴

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  • 平成23年度トップリサーチャー賞

    2012年2月   岡山大学  

    加来田 博貴

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  • 平成22年度 MCS優秀賞(共同受賞)

    2010年11月   日本薬学会医薬化学部会   1型・2型糖尿病モデルで経口血糖降下作用を示すベンゾトリアゾール型レチノイドX受容体パーシャルアゴニスト

    加来田 博貴

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  • 日本薬学会中国四国支部奨励賞

    2008年11月  

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    受賞国:日本国

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共同研究・競争的資金等の研究

  • 腫瘍部位におけるホウ素濃度の計測を可能とするBNCT用薬剤の創出

    研究課題/領域番号:19K05735  2019年04月 - 2022年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    加来田 博貴, 濱野 毅, 小川原 亮, 佐々木 崇了, 井川 和代

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    配分額:4290000円 ( 直接経費:3300000円 、 間接経費:990000円 )

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  • 軟骨特異的プローブによる関節軟骨in vivo造影と定量評価システムの確立

    研究課題/領域番号:15K15551  2015年04月 - 2017年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 挑戦的萌芽研究  挑戦的萌芽研究

    大橋 俊孝, 廣畑 聡, 大月 孝志, アゾーディ アティラ, 西田 圭一郎, 加来田 博貴

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    配分額:3640000円 ( 直接経費:2800000円 、 間接経費:840000円 )

    Ke4-TIBに加えて新規軟骨イメージングプローブ2Ke2-TIBの創出とラット変形性関節症モデルによる、in vivo造影とCT撮像による定量評価を試みたが、理想的な条件設定は完了していない。Ke4-TIBについては特許が2017年3月24日に成立した。プローブ開発と並行して、将来マウス関節軟骨変性モデルが研究へ使用されることを想定して、新規関節軟骨変性モデルの作製にとりかかった。軟骨に豊富に発現している細胞外マトリックス遺伝子(A遺伝子)のFloxマウスをRosa26-cre ERTマウスと交配させた。生後1週よりタモキシフェン投与を開始し、未投与群に比べ、低身長と関節軟骨異常を認めた。

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  • 人工多能性幹細胞由来がん幹細胞モデルを利用する根本的がん治療薬の開発

    研究課題/領域番号:25242045  2013年10月 - 2017年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(A)  基盤研究(A)

    妹尾 昌治, 笠井 智成, 工藤 孝幸, 水谷 昭文, 日沼 州司, 加来田 博貴, 村上 宏, 浜田 博喜

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    配分額:32890000円 ( 直接経費:25300000円 、 間接経費:7590000円 )

    がん幹細胞を対象とした根本的治療戦略を構築する為、本研究ではiPS細胞から樹立するがん幹細胞モデル細胞を利用して腫瘍内血管網の発達機構の解明や、膵臓癌がん幹細胞の作成、がん幹細胞遺伝子発現プロファイリングに成功した。これらはがん根治に向けての新規分子標的を見出す為に大きな貢献をなしうる成果である。加えて、がん幹細胞を殺傷する制癌剤の検索、開発を行い、既存の抗がん剤からも有効な薬剤の選択に成功した。

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  • 糖尿病克服を目指した有機・無機ナノ複合体である高活性金属錯体の探索研究

    研究課題/領域番号:25460048  2013年04月 - 2016年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    吉川 豊, 加来田 博貴, 内藤 行喜

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    配分額:5200000円 ( 直接経費:4000000円 、 間接経費:1200000円 )

    本研究において、各種金属錯体の合成、ならびに、食品成分や医薬品成分と金属の混合物を作成し、糖尿病治療効果の評価を行った。その結果、亜鉛錯体の中でも配位原子に硫黄やセレンを含有するものが動物を用いたin vivo実験で効果が高いことが分かり、今後の臨床研究で使用可能な錯体を提案することができた。
    さらに、亜鉛錯体の作用メカニズムの解明のため、αグルコシダーゼ阻害作用や3T3L1脂肪細胞を用いた検討から、インスリンシグナル経路とは異なった経路で抗糖尿病作用を示していることも明らかにした。

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  • 軟骨特異的蛍光X線デュアルプローブを用いた中小動物関節軟骨画像評価システムの確立

    研究課題/領域番号:25670648  2013年04月 - 2015年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 挑戦的萌芽研究  挑戦的萌芽研究

    大橋 俊孝, 西田 圭一郎, 加来田 博貴

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    配分額:3770000円 ( 直接経費:2900000円 、 間接経費:870000円 )

    中小動物の関節軟骨病変の進行を鮮明に評価できるin vivo用蛍光・X線デュアルプローブの創出を目的として研究を行った。特に、X線プローブの要件としてヨウ素を含む化合物分子量がなるべく小さく、かつ軟骨プロテオグリカン結合性を担保させなければいけない。そのために、軟骨標的化部分をε‐リジンオリゴマーとした。同造影剤の軟骨造影能力をラット膝関節を用い、ex vivoマイクロCTにより評価した。その結果、Ke4-TIBがラットOAモデル膝関節軟骨基質の減少を高解像度で画像化し、X線密度低下として数値化することができた。軟骨のX線in vivoイメージングの可能性を示すことができた。

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  • ステロイド代替薬創出を指向したRXRパーシャルアゴニストの創出と評価

    研究課題/領域番号:22790108  2010年 - 2011年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 若手研究(B)  若手研究(B)

    加来田 博貴

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    配分額:3900000円 ( 直接経費:3000000円 、 間接経費:900000円 )

    副作用を軽減したステロイド薬に匹敵する抗アレルギー・炎症薬が希求されている実情に鑑み,本研究では,ステロイドとは異なる作用機序によるステロイド代替薬の創出を指向して,所望の効果が期待されたレチノイドX受容体(RXR)パーシャルアゴニストを新規に創出し,その副作用発現,さらには薬効を評価した.申請者らが見出したRXRフルアゴニストNEt-3IB(6-[N-ethyl-N-(3-isobutoxy-4-isopropylphenyl) amino] nicotinic acid)のアルコキシ基の種々の変換,さらに位置異性体の創出の結果,新規なRXRパーシャルアゴニストNEt-4IB(6-[N-ethyl-N-(4-isobutoxy-3-isopropylphenyl) amino] nicotinic acid)がRXRの副作用なく, TPA(12-O-Tetradecanoylphorbol 13-acetate)を用いた皮膚炎モデルで有効なことを見出した.

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  • 炎症関連希少疾病治療薬候補物質の創出

    研究課題/領域番号:20790101  2008年 - 2009年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 若手研究(B)  若手研究(B)

    加来田 博貴

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    配分額:4290000円 ( 直接経費:3300000円 、 間接経費:990000円 )

    本研究課題は、炎症性の希少疾病に対し有効性を認める新規化合物創出を目的としたものである。抗炎症作用を発揮しうる化合物創出は、核内受容体であるレチノイドX受容体(RXR)やレチノイン酸受容体(RAR)を標的とすることで実施した。その結果、RXRアゴニストがDSS誘発潰瘍性大腸炎モデルマウス、またTNBS誘発クローン病モデルマウスでの有効性を確認するに至った。

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  • 細胞分化を制御する複素環化合物の創製

    研究課題/領域番号:17790090  2005年 - 2006年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 若手研究(B)  若手研究(B)

    加来田 博貴

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    配分額:3200000円 ( 直接経費:3200000円 )

    本研究では、細胞分化に関与する核内受容体の一つであるレチノイドX受容体RXRアゴニスト活性を有する複素環化合物の開発を主に展開した。
    新規RXRアゴニストを開発するにあたり、その構造的バリエーションの少なさ、脂溶性の高さ、α・β・γと3つあるサブタイプに対する特異的なリガンドが報告されていないことに着目し、これらを解決課題とした。
    一般的なRXRアゴニストは、テトラメチルテトラヒドロナフチル環からなる疎水性部位と芳香族カルボン酸等の極性部位、それとこれら二つの部位を連結するリンカー部分から構成される。そこで、リンカー部分に脂溶性低下の期待できるスルホンアミド基の導入、テトラメチルテトラヒドロナフチル環をイソプロピル基と極性のあるアルコキシ基を有する芳香環への変換、さらに芳香族カルボン酸のカルボキシル基をアクリル酸への変換という3つのアプローチから分子デザインした。
    合成化合物のRXRリガンド活性については、COS-1細胞を用いたreporter gene assayを用いて評価した。その結果、アルコキシル基の導入を図った化合物について、低脂溶性でありながら既存の高活性アゴニストに匹敵するRXRアゴニスト活性およびRXRα選択性が認められた。なお、サブタイプ選択的RXRアゴニストの報告例がないことから、本化合物は世界初のRXRサブタイプ選択的アゴニストと言える。またアクリル酸を導入した化合物にRXRアゴニスト作用のみならず、HDAC阻害作用を有する化合物も見出した。以上の化合物については、特許出願(特願2007-48059)しており、現在文献化中である。
    RXRアゴニストは、タモキシフェン耐性乳がんやタキソール耐性がん、II型糖尿病の治療の他、がん化学予防、発毛作用についても研究されている。したがって、本研究で開発されたRXRアゴニストは、これらへの応用が可能と考えている。

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その他研究活動

  • 第62回 日本生化学会 中国・四国支部例会 実行委員(事務局長)

    2021年09月

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    岡山大学 学術研究院 環境生命科学学域(農学系)木村吉伸教授を実行委員長とする本支部例会をzoom webinarにて開催した。加来田は、その運営を取りまとめる事務局を担当し、当該例会案内ポスター、webサイト、発表要旨等の作成、当日の運営を務めた。

 

担当授業科目

  • くすりを考える (2021年度) 第2学期  - 木1~2

  • 創薬化学 (2021年度) 第2学期  - 金5~6

  • 創薬化学 (2021年度) 第3学期  - 金5~6

  • 創薬知的財産学演習 (2021年度) 特別  - その他

  • 医薬化学1 (2021年度) 第1学期  - 火1,火2

  • 医薬化学2 (2021年度) 第2学期  - 火1,火2

  • 医薬開発臨床情報学 (2021年度) 特別  - その他

  • 合成医薬品開発学I (2021年度) 特別  - その他

  • 合成医薬品開発学II (2021年度) 特別  - その他

  • 有機化学・天然物化学 (2021年度) 後期  - その他

  • 生物有機化学 (2021年度) 第2学期  - 水1,水2

  • 薬学基礎実習Ⅱ (2021年度) 1・2学期  - その他6~9

  • 創薬知的財産学演習 (2020年度) 特別  - その他

  • 化学のおもちゃ箱 (2020年度) 第1学期  - 月1,月2

  • 医薬化学1 (2020年度) 第1学期  - 火1,火2

  • 医薬化学2 (2020年度) 第2学期  - 火1,火2

  • 医薬化学I (2020年度) 1・2学期  - 火1,火2

  • 医薬化学I (2020年度) 3・4学期  - 水5,水6

  • 医薬開発臨床情報学 (2020年度) 特別  - その他

  • 合成医薬品開発学I (2020年度) 特別  - その他

  • 合成医薬品開発学II (2020年度) 特別  - その他

  • 有機化学・天然物化学 (2020年度) 特別  - その他

  • 生物有機化学 (2020年度) 第2学期  - 水1,水2

  • 薬学基礎実習Ⅱ (2020年度) 特別  - その他

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社会貢献活動

  • 岡山大学薬友会 運営教員

    役割:運営参加・支援

    2021年4月1日 - 現在

学術貢献活動

  • Review: Journal of Medicinal Chemistry

    役割:審査・評価

    2021年12月18日

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    種別:査読等 

  • Review: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

    役割:審査・評価

    2021年11月7日

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    種別:査読等 

  • Review: Journal of Medicinal Chemistry

    役割:審査・評価

    2021年9月2日

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    種別:査読等 

  • Review: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

    役割:審査・評価

    2021年7月15日

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    種別:査読等 

  • Review: ACS Omega

    役割:審査・評価

    2021年6月16日

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    種別:査読等 

  • Review: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

    役割:審査・評価

    2021年4月17日

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    種別:査読等 

  • Review: BBA - Molecular Cell Research

    役割:審査・評価

    2021年2月26日

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    種別:査読等 

  • Review: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

    役割:審査・評価

    2021年1月23日

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    種別:査読等 

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