Research Projects -
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海産毒シガトキシン類および海洋産マクロライド類の収束的全合成
Grant number：20K05496 2020.04 - 2023.03
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C) 基盤研究(C)
門田 功
Grant amount：\4420000 （ Direct expense: \3400000 、 Indirect expense：\1020000 ）
本年度はでは、海産毒シガトキシンCTX3Cの全合成に向け、分子右側に位置するAB環部の大量合成について検討を行った。まずデオキシリボースを出発原料とし、これまでに行ってきた手順でのスケールアップを図ることで必要な量のフラグメント合成を行った。まだ目的のセグメント合成には至っていないが、途中いくつかのステップの改善も図ることができ、このまま順調に合成を進めることができれば必要な量の合成中間体を得ることができると考えている。
一方、THPマクロライドの合成研究に関しては、まず海洋産マクロライドであるマンデラライドAの全合成について検討した。この化合物はTHF環、THP環の2つのエーテル環を有するマクロライド骨格が特徴的であり、それらの立体選択的かつ収束的な合成が重要な課題となる。本年度は、四酸化オスミウムを触媒とするオレフィンとジオールとの立体選択的環化反応を用いることによってTHP環を立体選択的に構築し、その後ラクトンを還元的アセチル化によってα－アセトキシエーテルに変換した後、ルイス酸存在下で側鎖部分に対応するシリルエノールエーテルと反応させることで必要な側鎖部分を導入することができた。もう一つのTHP環部についても、同様の方法論を適用すべく、必要な基質を合成しているところである。
これらの研究と並行してもう一つの標的分子であるルーカスカンドロライAの合成研究についても検討している。この化合物においては、この化合物は2つのTHP環部を有する特異なマクロライド構造を有している。最終的に一方のTHP環を構築しながら全体のマクロライド骨格を合成するために、まずは一方のTHP環の立体選択的合成と側鎖変換をおこなっている。 -
Convergent Synthesis of Marine Natural Products by Using Intramolecular Allylation as a Key Step
Grant number：17K05863 2017.04 - 2020.03
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C) Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Kadota Isao
Grant amount：\4810000 （ Direct expense: \3700000 、 Indirect expense：\1110000 ）
Both of the A-E and H-M ring segments of ciguatoxin 3C (CTX3C), a marine polycyclic ether, were synthesized via the intramolecular allylation followed by ring-closing metathesis, stereo-selectively. The segments synthesized were connected by esterification and subsequent ring-closing metathesis. Furthermore, the inter- and intramolecular double allylation protocol newly developed was successfully applied to the total synthesis of marine THP macrolides, dactylolide and enigmazole A.
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Grant number：25410118 2013.04 - 2016.03
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C) Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
KADOTA Isao, TAKAMURA Hiroyoshi
Grant amount：\5330000 （ Direct expense: \4100000 、 Indirect expense：\1230000 ）
Secondary metabolites produced by marine organism have been recognized as novel read compounds for new drag due to their potent bioactivities. However, because of the limited availability from nature, chemical synthesis has been required to obtain sufficient amounts of these compounds. Moreover, the unusual structures are particularly attractive targets for synthetic chemists. In this study, synthesis of these marine natural products was investigated by using convergent synthetic methodology based on intramolecular allylation.
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Synthetic Study of Ciguatoxin and Brevisin Based on Intramolecular Allylation
Grant number：22550036 2010 - 2012
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C) Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
KADOTA Isao
Grant amount：\4680000 （ Direct expense: \3600000 、 Indirect expense：\1080000 ）
In recent years there has been an explosion of interest in biologically active natural products of marine origin. Due to their structural novelty and toxicity, polycyclic ethers isolated from marine algae are particularly attractive targets for synthetic chemists. Since further biological studies are hampered by the limited availability from nature, chemical synthesis has been the sole realistic way to obtain sufficient amounts of the polycyclic ethers. In this study, convergent synthesis of polycyclic ethers via the intramolecular allyaltion and ring-closing metathesis were examined.
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Efficient Synthesis of Marine Polycyclic Ethers
Grant number：19350023 2007 - 2009
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B) Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
KADOTA Isao, TAKAMURA Hiroyoshi
Grant amount：\19110000 （ Direct expense: \14700000 、 Indirect expense：\4410000 ）
In recent years there has been an explosion of interest in biologically active natural products of marine origin. Due to their structural novelty and toxicity, polycyclic ethers isolated from marine algae are particularly attractive targets for synthetic chemists. Since further biological studies are hampered by the limited availability from nature, chemical synthesis has been the sole realistic way to obtain sufficient amounts of the polycyclic ethers. In this study, convergent synthesis of brevenal and ciguatoxin CTX3C via the intramolecular allyaltion followed by ring-closing metathesis were examined.
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海洋産ポリ環状エーテルの高効率全合成
Grant number：15750075 2003 - 2005
日本学術振興会 科学研究費助成事業 若手研究(B) 若手研究(B)
門田 功
Grant amount：\3400000 （ Direct expense: \3400000 ）
昨年に引き続き、赤潮の原因毒であるブレベトキシンBの合成研究を行った。デオキシリボースを光学活性源として、BC環部に相当するα-クロロスルフィドとFG環部アルコールをそれぞれ合成した。両者を銀トリフレートを用いて縮合し、O,S-アセタールを合成した。さらに数段階でアリルスズを導入して分子内アリル化反応のための基質を合成した。この化合物を銀トリフレートで処理したところ84%の収率で環化反応が進行し、目的の化合物が立体選択的に得られてきた。得られた化合物に対し、Grubbs触媒による閉環メタセシスをおこなってB-G環セグメントを得ることができた。さらに数段階を経てA環を構築し、A-G環部とした。これをJK環部に相当するカルボン酸とエステル縮合し、さらに数段階を経て環化前駆体を合成した。この化合物に対して先ほどと同様に分子内アリル化と閉環メタセシスをおこない、ブレベトキシンBのポリエーテル骨格を得ることができた。この化合物に対してラクトン化、脱保護、アリルアルコールの選択的酸化を行い、ブレベトキシンBの全合成を完了した。合成品の各種スペクトルデータは天然のものと完全に一致した。
また、同様の方法論を用い、イェッソトキシンおよびアドリアトキシンのFGHI環部の収束的合成に成功した。これらの化合物は下痢性貝毒の原因毒として、二枚貝養殖に多きな被害を与えており、ブレベトキシンBと同様深刻な社会問題となっている。本研究により、これら海産毒の活性発現機構に関する研究が進展するものと期待される。 -
Development of Sustainable Process for Molecular Transformation Using Lewis Acid/Transition Metal Catalysts
Grant number：14002001 2002 - 2006
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Specially Promoted Research Grant-in-Aid for Specially Promoted Research
YAMAMOTO Yoshinori, ASAO Naoki, NAKAMURA Itaru, TIENAN Jin, KADOTA Isao
Grant amount：\585000000 （ Direct expense: \450000000 、 Indirect expense：\135000000 ）
Stereocontroll via σ-π chelation was achieved by using group 13 Lewis acids. During this study, we found that some palladium (II) species act not only as transition metal catalyst but also as Lewis acid catalyst. Based on this finding, total syntheses of natural products, BCH-2051 and vibsanol, were achieved. Furthermore, antibiotics, (+)-ochromycinoneand (+)-rubiginone B2, were synthesized by using novel Au catalyst.
Asymmetric allylation of imine derivatives was achieved by using optically active bis-π-allylpalladium, and the reaction was applied to the preparation of a synthetic intermediate of DMP-777. As a related reaction, novel synthetic method for cyanoindoles via three component coupling was developed. We found that the intramolecular reaction of amines and alkynes give nitrogen heterocycles in the presence of palladium/acetic acid catalyst. This reaction was applied to the total synthesis of an alkaloid, 209D.
α-Allylation of hetero-aromatics and ketones were achieved by using methylenecyclopropane and palladium catalyst. On the other hand, the reaction with methyleneaziridine provided pyrrole derivatives having a pyridine or benzene ring.
Total syntheses of marine polycyclic ethers, gambierol and brevetoxin B, were achieved via the intramolecular allylation followed by ring-closing metathesis. -
海洋産ポリ環状エーテルの合成研究
Grant number：12740337 2000 - 2001
日本学術振興会 科学研究費助成事業 奨励研究(A) 奨励研究(A)
門田 功
Grant amount：\2200000 （ Direct expense: \2200000 ）
まず、ガンビエロールのE環およびH環部の短段階合成について検討した。デオキシリボースから誘導した7員環ラクトンを定法によりケテンアセタールトリフレートとした。これに対し、パラジウム触媒依存下、亜鉛ホモエノレートを作用させることで対応するカップリング生成物を良好な収率で得ることに成功した。得られた生成物は、ハイドロボレーションおよびラクトン化によって、ガンビエロールE環部およびH環部へと変換することができた。今回用いた方法では、アリルスズを用いる従来法に比べて行程数を約3分の2に短縮することができた。次に各セグメントの連結についてのモデル実験を行った。カルボン酸とアルコールから合成したエステルに対し、脱保護、アセタール化、脱離を行いアリルスズを導入した。次にエステル部をDIBALHで還元した後、生じたアルミニウムヘミアセタールを無水酢酸でトラップし、αーアセトキシエーテルを合成した。同様の方法で様々な環化前駆体を合成し、ルイス酸による環化反応を検討した。反応はどの場合も収率良く進行し、目的の化合物が立体選択的に得られてきた。次に得られたジエンに対し、ルテニウム触媒を用いる閉環メタセシスを検討した。この場合も反応は収率良く進行し、様々な大きさのポリ環状エーテルを得ることができた。また、同様の方法論を用いることで、ガンビエロールのCDEFG環部の合成にも成功した。
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海洋産ポリ環状エーテルの合成研究
Grant number：11740341 1999
日本学術振興会 科学研究費助成事業 奨励研究(A) 奨励研究(A)
門田 功
Grant amount：\1400000 （ Direct expense: \1400000 ）
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海産毒ガンビエロールの合成研究
Grant number：09740538 1997 - 1998
日本学術振興会 科学研究費助成事業 奨励研究(A) 奨励研究(A)
門田 功
Grant amount：\2100000 （ Direct expense: \2100000 ）
海産毒ガンビエロールの全合成研究の一環として、AB環、E環、およびH環部の合成を行った。まず、2-deoxy-D-riboseを光学活性源とし、文献記載の方法でB環部に相当する部分を合成した。この化合物に対し、キラルなアリルボランを作用させ、目的のアリル化体をほぼ単一物として得ることができた。さらに分子内ヘテロマイケル反応によって環化を行い、AB環の合成に成功した。7員環エーテルであるE環部は、アリルスズとアルデヒドとの分子内反応を用いて合成した。すなわち、D-riboseから数段階で環化前駆体を合成し、ルイス酸を作用させることにより、高収率で目的のE環部を合成することができた。このとき、かなりの割合で立体異性体が得られてきたが、数段階の操作で目的物に変換することができた。H環部についても同様の方法論を用いた。すなわち、2-deoxy-D-riboseから出発し、アリルスズとアルデヒドとの分子内反応を用いて7員環を合成した。このときには他の立体異性体は全く得られず、目的物のみが単一物として得られてきた。環内に二重結合とメチル基を立体選択的に導入した後、パラジウム触媒による有機スズ化合物とのカップリング反応によって側鎖のトリエン部を構築し、H環部を合成することができた。現在、この様にして合成した各セグメントの連結について検討中である。
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New Synthetic Method for Chiral B-Lactams
Grant number：07044305 1995
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for International Scientific Research. Grant-in-Aid for International Scientific Research.
YAMAMOTO Yoshinori, GYOUNG Young Soo, NAKAMURA Hiroyuki, KADOTA Isao, ASAO Naoki, NEMOTO Hisao
Amide cuprate reagents, (R_2N)_2CuLi and higher order cyano cuprates (R_2N)_2Cu(CN)Li_2, have been developed as a new class of nitrogen nucleophiles. These reagents underwent regioselective 1,4-addition to alpha, beta, gamma, delta-dienoates whereas R_2NH gave a 1,6-addition product and the lithium reagent R_2NLi afforded a mixture of 1,4-and 1,2-addition products. The amide cuprates were added to chiral alpha, beta, gamma, delta-dienoates having a 8-phenylmenthyl or bornanesultam chiral auxiliary to produce 1,4-adducts in good to high diastereoselectivity. The addition of [BnN(TMS)]_2CuLi and [BnN(TMS)]_2Cu(CN)Li_2 to 8-phenylmenthyl 5-phenyl-2,4-pentadienoate or 5-phenyl-2,4-pentadienoylbornanesultam produced (R) -chirality at the beta-position. The 1,4-addition of [BnN(TMS)]_2Cu(CN)Li_2 to the bornanesultam followed by trapping withacetaldehyde gave the alpha-(1-hydroxyethyl)-beta-amino derivative as a single isomer in good yield. This three component coupling was used in an asymmetric synthesis of a beta-lactam.
Conjugate addition of N-benzyl-N-((R)-1-Phenylethyl)amine to (R)-(E)-tert-butyl 5-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-4-methyl-2-pentenoate produced the (3S,4R)-syn-adduct with essentially 100% de in 84% yield, whereas the addition of (S)-amine to the pentenoate afforded the (3R,4R) -anti-adduct with essentially 100% de in 95% yield. The syn adduct was converted upon sequential treatment with lithium diisopropylamide-methylaluminum dichloride-acetaldehyde to the key intermediate ; the diastereoisomer ratio of the key intermediate : the diastereoisomer ratio of the key intermediate to other diasteroisomers was 80 : 20. Conversion to a 1beta-methylcarbapenem key intermediate was carried out readily according to the known procedures. -
海産毒ヘミブレベトキシンBの合成とその生理活性に関する研究
Grant number：07740483 1995
日本学術振興会 科学研究費助成事業 奨励研究(A) 奨励研究(A)
門田 功
Grant amount：\800000 （ Direct expense: \800000 ）
海洋産のポリエーテル系天然物であるヘミブレベトキシンBの合成研究を行った。この化合物は赤潮の原因毒の一つとして渦鞭毛藻の一種Gymnodinium breveから単離された四環性の化合物である。興味深いことにこの魚毒成分は海産ポリエーテルに共通する神経毒性以外に腫瘍細胞に対する活性を示すことが知られており、医薬品への応用も期待されている。本研究では光学活性なd-マンノースから出発し、有機スズ化合物とアルデヒドとの分子内環化反応を利用することによって、ポリエーテル骨格を構築するというルートをとった。その結果、ヘミブレベトキシンBに含まれる四つのエーテル環を全て高立体選択的に合成することに成功した。続いて既知法によって二つの側鎖を導入し、全合成を完了した。今後更に検討を続け、この天然物の大量供給法を確立する。また、その生理活性について詳細な調査を実施し、活性発現機構など生体内での動的挙動についての研究を行う予定である。
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海洋産ポリエーテル系天然物の合成研究
Grant number：06740545 1994
日本学術振興会 科学研究費助成事業 奨励研究(A) 奨励研究(A)
門田 功
Grant amount：\900000 （ Direct expense: \900000 ）
海洋産のポリエーテル系天然物であるヘミブレべトキシンB(1)の合成研究を行った。この化合物は赤潮の原因毒の一つとして渦鞭毛藻の一種Gymnodinium breveから単離された四環性の化合物である。興味深いことにこの魚毒成分は海産ポリエーテルに共通する神経毒性以外に腫瘍細胞に対する活性を示すことが知られており、医薬品への応用も期待されている。本研究では光学活性なd-マンノース2から出発し、有機スズ化合物の分子内環化反応を利用することによって、ポリエーテル骨格を構築するというルートをとった。その結果、ヘミブレベトキシンBに含まれる四つのエーテル環を有する化合物3を高立体選択的に合成することに成功した。今後さらに研究を続け、残る測鎖の導入を行いこの天然物の全合成を目指す。また、合成完了時にはその生理活性についてさらに詳細な調査を実施し、活性発現機構など生体内での動的挙動についての研究を行う予定である。また天然物そのものに対して各種の化学修飾を施し、その生理活性を調べることによって海洋産ポリエーテルの構造活性相関についての研究も行う。
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その他の研究制度
Grant type：Competitive
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The Other Research Programs
Grant type：Competitive