Research Projects -
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硬組織/歯科生体材料最表層の水和相理解と制御による界面超機能化
Grant number：24K22187 2024.06 - 2027.03
日本学術振興会 科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽)
松本 卓也, 松本 正和, 岡田 正弘
Grant amount：\6370000 （ Direct expense: \4900000 、 Indirect expense：\1470000 ）
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エクソソームと細胞集合体の融合による次世代型歯髄再生療法の確立
Grant number：23H03080 2023.04 - 2027.03
日本学術振興会 科学研究費補助金 基盤研究（B）
今里 聡, 佐々木淳一, 高橋雄介, 松本卓也
Authorship：Coinvestigator(s)
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Elucidation of controlling mechanisms for microstructural organization of bone tissue and the development of novel bone-substitute devices
Grant number：23H00235 2023.04 - 2026.03
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
中野貴由, 松垣あいら, 小笹良輔, 岡田誠司, 松本卓也
Authorship：Coinvestigator(s)
Grant amount：\47060000 （ Direct expense: \36200000 、 Indirect expense：\10860000 ）
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加齢に伴う骨組織脂質化の材料学的検討と再現
Grant number：22KF0269 2023.03 - 2025.03
日本学術振興会 特別研究員奨励費
Authorship：Principal investigator
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階層性自己組織化複合材料デザイン
Grant number：JPMJCR22L5 2022.10 - 2028.03
JST CREST
Authorship：Principal investigator
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細胞膜模倣バイオマテリアルの創製と迅速骨再生への応用
Grant number：22H03274 2022.04 - 2026.03
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B)
松本 卓也, 江草 宏, ハラ エミリオ・サトシ, 岡田 正弘
Grant amount：\17420000 （ Direct expense: \13400000 、 Indirect expense：\4020000 ）
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Development of a novel implantable device fixation method
Grant number：21K18828 2021.07 - 2023.03
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
岡田 正弘, 松本 卓也
Grant amount：\6370000 （ Direct expense: \4900000 、 Indirect expense：\1470000 ）
インプランタブル・デバイスとは、生体内に埋め込んだ状態で使用される機器である。その具体例として、治療を目的にした体内埋込型医療機器が挙げられ、また、予防やQOL向上を目的とした小型チップなどの開発も活発に進められている。これらのデバイスが埋込後に目的部位から移動してしまうと重大な事故に繋がる場合がある。申請者らはこれまでに、体内埋込型医療機器の基材として用いられるチタン表面を水素化することで、生体内の結合組織がチタンと即時接着することを見出した。本研究では、チタンの表面水素化を利用してインプランタブル・デバイ スに即時接着性を付与して体内固定する新規手法の開発を目的とする。
上記の目的を達成するために、本年度の検討では、インプランタブル・デバイスの基材として用いられる純チタンの表面処理について検討を行なった。具体的には、サンドブラスト処理を行うことで表面粗さを制御した後、水素化処理を行なった。これらの処理条件を変化させて作製したチタンについて、X線回折法によって表面水素化の程度を評価し、また、走査型電子顕微鏡観察によって表面構造を評価した。次に、動物から採取した軟組織を用いて接着試験を行い、各組織に対する接着強さを定量的に評価した。これらの検討を通じて、チタンの処理条件と各組織の特性が接着強さに与える影響を明確とした。さらに、試作したチタン製デバイスの埋植試験を行ってデバイスの体内固定性を評価した。以上の検討結果を取りまとめて学会発 表ならびに論文発表を行った。 -
Analysis and control of interface between soft tissue and hard adhesive
Grant number：21H03123 2021.04 - 2024.03
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B) Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
岡田 正弘, 柴田 陽, 松本 卓也, ハラ エミリオ・サトシ
Authorship：Coinvestigator(s)
Grant amount：\17290000 （ Direct expense: \13300000 、 Indirect expense：\3990000 ）
我々は、医療材料として用いられる無機材料（チタンやアパタイト）に適切な表面構造を構築することで、ハイドロゲル（生体軟組織や合成ゲル）がその無機材料と瞬時に強く接着することを見出した。本研究課題では、これら無機系固体接着材とハイドロゲルの接着現象を界面科学的観点から解析する。具体的には、まず、条件を変化させて作製した固体接着材表面の化学的・物理的性質を評価する。また、各種官能基を導入した粘弾性特性の異なるハイドロゲルを作製し、固体接着材とハイドロゲルの接着強さを評価する。この際、生体内における接着安定性についても評価を行う。さらに、各種分析法を用いて固体接着材とハイドロゲル間の界面における相互作用についての情報を収集する。以上の情報を総合し、ソフト（ハイドロゲル）とハード（無機系固体接着材）間の接着現象を理解することを目的とする。
上記の目的を達成するために本年度の検討では、まず、条件を変化させて無機系固体接着材を作製してその表面性状を評価した。無機系固体接着材としてのアパタイトは湿式法によって合成し、疎水性モールドにキャスト後に焼成することでナノ多孔質体として作製した。この際の焼成条件によってアパタイトの表面性状を変化させた。チタンは薄膜状のものを準備し、酸処理によって表面処理した。これら無機材料の表面性状は、化学的観点（組成、結晶性）および物理的観点（表面粗さ、弾性率）から評価を行った。具体的には、表面形態を電子顕微鏡観察および表面粗さから評価した。また、X線回折法を用いて結晶構造を評価した。次に、組成の異なるハイドロゲルを作製し、表面性状の異なる無機材料とハイドロゲルを組み合わせて接着試験を行い、ハイドロゲルと無機系固体接着材間の接着性を定量的に評価した。以上の検討結果を取りまとめて学会発表ならびに論文発表を行った。 -
Fixation of central venous port by using titanium sheet
Grant number：21K12683 2021.04 - 2024.03
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C) Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
柳本 泰明, 松本 卓也
Authorship：Coinvestigator(s)
Grant amount：\3510000 （ Direct expense: \2700000 、 Indirect expense：\810000 ）
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殺菌、殺ウイルスを実現する水素導入チタンの制御と口腔ケアスワブへの応用
2021.04 - 2022.03
JST Astep
Authorship：Principal investigator
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Reproduction and control of the initial steps of bone marrow formation by using cell membrane nanofragments
Grant number：20H04534 2020.04 - 2024.03
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B) Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
ハラ エミリオ・サトシ, 松本 卓也, 大野 充昭, 長岡 紀幸, 岡田 正弘, 藤枝 俊宣
Grant amount：\17810000 （ Direct expense: \13700000 、 Indirect expense：\4110000 ）
骨髄形成のメカニズムを解明することは、in vitroにて生体を模倣した骨髄組織を構築することが可能となり、骨-造血疾患のドラッグスクリーニングや再生治療の技術開発への新たな展開に繋がることが期待されるが、未だ達成されていない。我々はこれまでに、「細胞膜ナノフラグメント」が海綿骨形成に重要な役割を果たすことを発表した。また、海綿骨形成後に、間葉系幹細胞などの細胞が海綿骨の表面に定着し、骨髄を形成することが明らかとなった。つまり、「細胞膜ナノフラグメント」は海綿骨・骨髄初期形成に関与していることが示唆された。さらに、培養細胞から細胞膜ナノフラグメントを単離する手法を確立し、この細胞膜ナノフラグメントを用いることで、in vitroにて海綿骨形成を迅速に誘導することに成功した。
本研究では、海綿骨-骨髄形成過程について、生物学・材料科学的に解析する。また、リバースエンジニアリング的に骨髄初期形成過程をin vitroで模倣・構築し、その制御を試みる。そして、骨髄初期の構造と機能を精密に再現することで、細胞膜ナノフラグメントを基盤とした骨髄の初期形成メカニズムを再検討し、より深い理解を目指す。
本年度は以下の実験を実施した。
１）新生児マウス大腿骨骨端部における海綿骨の初期形成時期（生後6日目）から骨髄初期形成時期（生後12日目）の組織変化を組織学的・材料学的に解析した。また、骨髄初期の三次元的情報を得る為、新生児マウス大腿骨骨端部の骨髄初期形成時期を集束イオンビーム・走査型電子顕微鏡（FIB-SEM）を用いの三次元観察を行うための準備を行った。
２）骨髄初期形成に関与する細胞集団の遺伝子発現パターンを次世代シーケンサーを用いて解析を行った。これらの解析により、海綿骨の形態変化、ならびに海綿骨に定着し、骨髄を形成する細胞集団の遺伝子発現パターンなどの特徴を明らかにすることが期待できる。 -
Understanding and application of interfacial hydration between titanium and biological tissue
Grant number：20H05225 2020.04 - 2022.03
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area) Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
松本 卓也
Authorship：Principal investigator
Grant amount：\4680000 （ Direct expense: \3600000 、 Indirect expense：\1080000 ）
チタン以外の無機材料、金属材料を生体軟組織用接着材として利用し、その接着力を計測することで接着メカニズムの理解に繋がる、という考えのもと、他種類の材料での接着力評価を進めた。具体的にはTi-6Al-4Vという整形外科領域でも使用されるチタン合金、また、オクタカルシウムと呼ばれるリン酸カルシウムの１種、さらには竹の葉の裏側を元に検討を進めた。検討の結果、これらの生体軟組織への接着性を確認し、接着メカニズムの１つとして、適切な界面水分量という考えを導くとともに生体軟組織の有する物質特性についての検討の必要性を理解した。また、生体軟組織とチタンとの接着を理解するうえで、新しい評価方法の確立も有効である。そこで、一つの新たな評価方法として生体分子溶液とチタンとの接触の瞬間を超高速カメラで撮影し溶液が拡散する過程を定量化する、という方法の確立に着手した。この検討において、生体分子溶液が材料に接触した瞬間から数百μ秒の超短時間における溶液拡散速度を計測した。この結果、含有する生体分子により、また、接触する材料によって溶液拡散速度に顕著な違いがあることを明確にできた。さらに、骨組織の構造から無機成分と有機成分との協調的な複合化について理解を深めるため、魚類肋骨を参考に詳細な構造解析を進めた。この検討の結果、魚類肋骨における特徴的な層状構造を確認し、その生成過程における細胞、基質の配向についても確認した。これら研究の結果、論文発表3件、学会発表3件、特許出願１件を行うに至った。
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Manipulation of salivary gland organoid by using chemically modified hydrogel
Grant number：19F19114 2019.04 - 2021.03
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for JSPS Fellows Grant-in-Aid for JSPS Fellows
松本 卓也, FARAHAT MAHMOUD
Authorship：Principal investigator
Grant amount：\2300000 （ Direct expense: \2300000 ）
近年、実験室で細胞を元に組織様組織を構築する、いわゆるオルガノイド作製が注目を集めている。しかし、この作製されたオルガノイドのサイズ、形態、機能を制御する技術は依然確立されていない。そこで、本研究の目的は、細胞の自己組織化を制御する化学的および物理的に制御された微小環境を作製し、単離した唾液腺組織ならびに作製した唾液腺オルガノイドのサイズ、形態、機能を実験室にて調節することである。 この目的を達成するための化学的因子をまず選定することからはじめた。フィブロネクチンはこれまでから唾液腺組織形成における分岐部形成に重要な因子として報告されている。そこで本研究ではこの因子を唾液腺組織オルガノイドにおける再構成系に作用させた。その結果、唾液腺組織再構成系では、この因子は導管形成に大きく関与することが明らかとなり、また、この影響は量依存性であることがわかった。これら結果について、昨年度発生生物学の国際ジャーナルに論文を発表するに至っている。
一方、組織成長制御を達成する因子を局所に供給する仕組みとして、本研究では微小ハイドロゲルビーズの利用を想定している。そこで、昨年度はその材料合成、ゲルビーズ作製の最適化も同時に進めている。具体的にはアルジネートハイドロゲルを一定速度で送液し反応液と反応する装置を試作し、この試作装置を用いたゲルビーズの作製ならびに作製されるビーズサイズ、形状の定量を進め、その最適な条件を見出している。 -
骨オルガノイドの生成期間短縮と物性制御を目指した材料学的アプローチ
2019 - 2022
科学研究費補助金 基盤研究（B）
松本 卓也
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"Materials Science of Anisotropy" for induction of bone tissue anisotropy
Grant number：18H05254 2018.06 - 2023.03
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (S) Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
中野 貴由, 坂井 孝司, 萩原 幸司, 當代 光陽, 李 誠鎬, 福田 英次, 松本 卓也, 山本 まりこ, 丸川 恵理子, 村瀬 剛, 石本 卓也, 松垣 あいら, 小笹 良輔
Authorship：Coinvestigator(s)
Grant amount：\193440000 （ Direct expense: \148800000 、 Indirect expense：\44640000 ）
骨異方性誘導のための「異方性の材料科学」の構築のため、(1) 自発的骨異方性形成（直接的アプローチ）、(2) 骨代替異方性インプラント創製（間接的アプローチ）の材料科学・生物科学両側面からのアプローチの融合による解決を目指し研究に取り組んでいる。
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(1)骨系細胞の織り成す異方性骨形成機構の解明・制御に向け、平成30年度はそれを可能とする動物モデルや解析法の確立を行った。マウスを主とする遺伝子組み換え動物を準備するとともに、材料工学的手法（μXRD、複屈折マッピング法、μCT等）を駆使して、アパタイト、コラーゲンの異方性定量化法確立に成功するとともに、骨関連ホルモン・代謝異常を示す遺伝子（詳細は非公開）が骨異方性形成に深く関与することを明らかにした。
(2)人為的骨異方性促進材料・インプラントの創製のため、金属3Dプリンタの自在な構造体化能力を駆使した内部形状制御による低弾性・高靱性化ならびに異方性付与に着手した。加えて、原子配列に基づく弾性率異方性化・極低ヤング率化を目指し、単結晶化を含めた材質制御、それを可能とする造形パラメータの最適化に着手した。特に今年度は異方性骨誘導のための多孔質造形体の創製を目指した原料粉末の準備、粒径制御を行い、スキャンストラテジーを中心とした特殊造形パラメータ探索を開始している。
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今後は、(1)で得た骨異方性発現メカニズムに関する知見を(2)で可能となる材質・形状制御に基づく造形体の異方性化と融合することで、本課題を加速的に推進する。 -
Development of tissue adhesives with nanostructured biomaterials
Grant number：18K09637 2018.04 - 2021.03
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Okada Masahiro
Grant amount：\4420000 （ Direct expense: \3400000 、 Indirect expense：\1020000 ）
We found that nanoporous hydroxyapatite, a type of bioceramics, adhered to hydrogels and soft tissues under hydrous conditions. The purpose of this study was to understand and apply the above adhesion phenomenon. First, calcium phosphates having different compositions were synthesized, and their interactions with proteins and water molecules related to adhesion were evaluated. In addition, the adhesion strength with the hydrogel was quantitatively evaluated, and the effect of the morphology of apatite on the adhesiveness was evaluated. Furthermore, we conducted a study using metallic titanium and found that it also adheres to soft tissues under hydrous conditions.
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骨自発的・人為的アプローチによる骨配向化機構の解明と制御
Grant number：18H03844 2018.04 - 2019.03
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(A)
中野 貴由, 松本 卓也, 萩原 幸司, 石本 卓也, 松垣 あいら
Grant amount：\44330000 （ Direct expense: \34100000 、 Indirect expense：\10230000 ）
骨配向化制御は、骨自発的配向化誘導のためのメカニズム解明、および骨類似配向化機能発現を可能とする骨代替インプラントの創製、を両輪としてはじめて達成可能である。本課題では、生体骨が自発的・内在的に持つ配向化機構の解明、ならびにあたかも生体骨として振舞う骨配向化促進インプラントの創製を最終目標に、骨自発的・人為的両側面から、自発的骨配向化形成と骨配向化誘導インプラントロジーを2本柱とする研究展開を目的とした。初年度の基盤研究(S)採択にともなう、基盤研究(A)の廃止までは、自発的骨配向化機構解明のための3次元配向性イメージング法の確立、アゴニスト・アンタゴニストを用いた自発的骨配向化制御機構解明、骨代替インプラントの試作を中心に実施した。ただし、到達目標の大きく異なる基盤研究(S)に年度途中で採択されたことから、基盤研究(A)は規定に則り廃止した。本基盤研究(A)で得られた大きな成果として、血管構造を含む骨の3次元配向性イメージング手法、バイオミネラル（サンゴを使用）の材料学的手法による配向性イメージング法を確立したこと、さらに、骨代替インプラント材料の新規組織制御に成功し、新規インプラント創製への足掛かりを得、論文発表した。
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インビトロの合成環境で組織の成長及び機能のマニピュレーションを実現する
Grant number：16F16903 2016.04 - 2018.03
日本学術振興会 科学研究費助成事業 特別研究員奨励費
松本 卓也, SATHI GULSAN
Grant amount：\2300000 （ Direct expense: \2300000 ）
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体外での生体組織成長制御を目指すメカノ・ケミカルコントロール環境の構築
2016 - 2019
科学研究費補助金 基盤研究（B）
松本 卓也
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機能性ナノパーティクルを用いた新規生体組織接着技術の開発
2016 - 2018
科学研究費補助金 挑戦的萌芽研究
松本 卓也