2021/12/27 更新

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ウドノ ヘイイチロウ
鵜殿 平一郎
UDONO Heiichiro
所属
医歯薬学域 教授
職名
教授
外部リンク

学位

  • 医学博士

研究キーワード

  • Immunology

  • 免疫学

研究分野

  • ライフサイエンス / 細胞生物学

  • ライフサイエンス / 免疫学

学歴

  • 長崎大学    

    - 1990年

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    国名: 日本国

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  • 長崎大学   Graduate School, Division of Medical Sciences   pathology

    - 1990年

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経歴

  • 岡山大学   学術研究院医歯薬学域   教授

    2021年4月 - 現在

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  • 岡山大学   大学院医歯薬学総合研究科   教授

    2011年4月 - 2021年3月

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  • 独立行政法人理化学研究所チームリーダー

    2003年

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  • Nagasaki University school of medicine, associate professor ., 2003 RIKEN RCAI, Team Leader

    1999年

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  • 長崎大学   Graduate School of Biomedical Sciences

    1999年

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所属学協会

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論文

  • Pharmacological effects on anaplerotic pathways alter the metabolic landscape in the tumor microenvironment, causing unpredictable, sustained anti-tumor immunity 招待 査読

    Heiichiro Udono, Mikako Nishida

    International Immunology   2021年9月

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Oxford University Press (OUP)  

    <title>Abstract</title>
    To achieve sustained anti-tumor immunity, tumor-infiltrating effector CD8 T lymphocytes (CD8 TILs) must be able to produce cytokines, including IFNγ, and proliferate robustly within the local tumor tissue upon antigen recognition. IFNγ production by CD8 TILs depends on glycolysis, whereas their proliferation additionally requires oxidative phosphorylation (OxPhos). The level of OxPhos, and hence the oxygen consumption rate, depends on mitochondrial biogenesis and requires the loading of metabolic precursors into the tricarboxylic acid cycle to keep it functioning. This is referred to as anaplerosis. Recent advances in the field of immuno-metabolism have shown the impact of pharmacological agents on anaplerotic pathways, resulting in metabolic down-regulation in tumor cells; in contrast, the agents trigger sustained anti-tumor immunity by up-regulating both glycolysis and OxPhos in CD8 TILs. The opposing effects of pharmacological inhibition (and/or activation) on anaplerosis in tumor cells and CD8 TILs are unpredictable. Careful dissection of the underlying mechanism might confer important knowledge, helping us to step into a new era for cancer immunotherapy.

    DOI: 10.1093/intimm/dxab067

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  • Mitochondrial reactive oxygen species trigger metformin-dependent antitumor immunity via activation of Nrf2/mTORC1/p62 axis in tumor-infiltrating CD8T lymphocytes 査読

    Mikako Nishida, Nahoko Yamashita, Taisaku Ogawa, Keita Koseki, Eiji Warabi, Tomoyuki Ohue, Masaaki Komatsu, Hirokazu Matsushita, Kazuhiro Kakimi, Eiryo Kawakami, Katsuyuki Shiroguchi, Heiichiro Udono

    Journal for ImmunoTherapy of Cancer   9 ( 9 )   e002954 - e002954   2021年9月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:BMJ  

    <sec><title>Background</title>Metformin (Met) is the first-line treatment for type 2 diabetes mellitus and plays an effective role in treating various diseases, such as cardiovascular disease, neurodegenerative disease, cancer, and aging. However, the underlying mechanism of Met-dependent antitumor immunity remains to be elucidated.

    </sec><sec><title>Methods</title>MitoTEMPO, a scavenger of mitochondrial superoxide, abolished the antitumor effect of Met, but not antiprogrammed cell death (PD-1) antibody (Ab) treatment. Consequently, we studied the mechanism of the Met-induced antitumor effect. Expressions of glucose transporter (Glut)-1, mitochondrial reactive oxygen species (mtROS), interferon (IFN)-γ, Ki67, autophagy markers, activation markers for NF-E2-related factor 2 (Nrf2), and mammalian target of rapamaycin complex 1 (mTORC1) in CD8+ tumor-infiltrating T lymphocytes (CD8TILs) were examined by flow cytometry analysis. In addition, conditional knockout mice for Nrf2 and p62 were used to detect these markers, together with the monitoring of in vivo tumor growth. RNA sequencing was performed for CD8TILs and tumor cells. Melanoma cells containing an IFN-γ receptor (IFNγR) cytoplasmic domain deletion mutant was overexpressed and used for characterization of the metabolic profile of those tumor cells using a Seahorse Flux Analyzer.

    </sec><sec><title>Results</title>Met administration elevates mtROS and cell surface Glut-1, resulting in the production of IFN-γ in CD8TILs. mtROS activates Nrf2 in a glycolysis-dependent manner, inducing activation of autophagy, glutaminolysis, mTORC1, and p62/SQSTM1. mTORC1-dependent phosphorylation of p62 at serine 351 (p-p62(S351)) is also involved in activation of Nrf2. Conditional deletion of Nrf2 in CD8TILs abrogates mTORC1 activation and antitumor immunity by Met. In synergy with the effect of anti-PD-1 Ab, Met boosts CD8TIL proliferation and IFN-γ secretion, resulting in decreased glycolysis and oxidative phosphorylation in tumor cells. Consequently, Glut-1 is elevated in CD8TILs, together with the expansion of activated dendritic cells. Moreover, tumor cells lacking in IFNγR signaling abolish IFN-γ production and proliferation of CD8TILs.

    </sec><sec><title>Conclusions</title>We found that Met stimulates production of mtROS, which triggers Glut-1 elevation and Nrf2 activation in CD8TILs. Nrf2 activates mTORC1, whereas mTORC1 activates Nrf2 in a p-p62(S351)-dependent manner, thus creating a feedback loop that ensures CD8TILs’ proliferation. In combination with anti-PD-1 Ab, Met stimulates robust proliferation of CD8TILs and IFN-γ secretion, resulting in an IFN-γ-dependent reprogramming of the tumor microenvironment.

    </sec>

    DOI: 10.1136/jitc-2021-002954

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  • Multifunctionality of CD8+ T cells and PD-L1 expression as a biomarker of anti-PD-1 antibody efficacy in advanced melanoma. 査読 国際誌

    Keiko Manabe, Osamu Yamasaki, Yuki Nakagawa, Tomoko Miyake, Heiichiro Udono, Shin Morizane

    The Journal of dermatology   48 ( 8 )   1186 - 1192   2021年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Anti-programmed cell death protein-1 (PD-1) antibodies have become a standard treatment for advanced melanoma. However, a predictive biomarker for assessing the efficacy of anti-PD-1 antibodies has not been identified. In cancer, CD8+ T cells specific for tumor antigens undergo repeated T-cell receptor stimulation due to the persistence of cancer cells and gradually lose their ability to secrete interleukin 2 (IL-2), tumor necrosis factor-α (TNF-α), and interferon-γ (IFN-γ). We aimed to evaluate multi-cytokine production and immune exhaustion of peripheral CD8+ T cells in melanoma patients treated with anti-PD-1 antibodies. Twenty-four melanoma patients treated with nivolumab were included. Effector cytokine production (IL-2, TNF-α, and IFN-γ) and expression of an exhaustion marker (PD-1) in patients' CD8+ cells were analyzed with flow cytometry. The relationships between parameters such as the neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) and clinical response to nivolumab were examined. Immunohistochemistry for programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression in tumor cells and tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) and analysis of their association with clinical response were performed. The clinical response rate to nivolumab was 29%. Regarding TILs, NLR, and several other parameters, no significant difference was found between responders and non-responders. The responder group showed an increase in the percentage of PD-1+ CD8+ /TNF-α+ IFN-γ+ or PD-1+ CD8+ /IFN-γ+ IL-2+ TNF-α+ T cells compared to non-responders. Positivity for PD-L1 expression was significantly higher in the responder group than the non-responder group. In advanced melanoma, the percentage of multifunctional CD8+ PD-1+ T cells and PD-L1 expression in the tumors may be a biomarker for a good response to anti-PD-1 antibody monotherapy.

    DOI: 10.1111/1346-8138.15904

    PubMed

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  • Dysfunction of CD8 + PD-1 + T cells in type 2 diabetes caused by the impairment of metabolism-immune axis 査読

    Ichiro Nojima, Shingo Eikawa, Nahoko Tomonobu, Yoshiko Hada, Nobuo Kajitani, Sanae Teshigawara, Satoshi Miyamoto, Atsuhito Tone, Haruhito A. Uchida, Atsuko Nakatsuka, Jun Eguchi, Kenichi Shikata, Heiichiro Udono, Jun Wada

    Scientific Reports   10 ( 1 )   2020年12月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Springer Science and Business Media LLC  

    <title>Abstract</title>
    The metabolic changes and dysfunction in CD8 + T cells may be involved in tumor progression and susceptibility to virus infection in type 2 diabetes (T2D). In C57BL/6JJcl mice fed with high fat-high sucrose chow (HFS), multifunctionality of CD8 + splenic and tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) was impaired and associated with enhanced tumor growth, which were inhibited by metformin. In CD8 + splenic T cells from the HFS mice, glycolysis/basal respiration ratio was significantly reduced and reversed by metformin. In the patients with T2D (DM), multifunctionality of circulating CD8 + PD-1 + T cells stimulated with PMA/ionomycin as well as with HLA-A*24:02 CMV peptide was dampened, while metformin recovered multifunctionality. Both glycolysis and basal respiration were reduced in DM, and glycolysis was increased by metformin. The disturbance of the link between metabolism and immune function in CD8 + PD-1 + T cells in T2D was proved by recovery of antigen-specific and non-specific cytokine production via metformin-mediated increase in glycolytic activity.

    DOI: 10.1038/s41598-020-71946-3

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    その他リンク: http://www.nature.com/articles/s41598-020-71946-3

  • Berberine improved experimental chronic colitis by regulating interferon-γ- and IL-17A-producing lamina propria CD4+ T cells through AMPK activation 査読

    Masahiro Takahara, Akinobu Takaki, Sakiko Hiraoka, Takuya Adachi, Yasuyuki Shimomura, Hiroshi Matsushita, Tien Thi Thuy Nguyen, Kazuko Koike, Airi Ikeda, Shiho Takashima, Yasushi Yamasaki, Toshihiro Inokuchi, Hideaki Kinugasa, Yusaku Sugihara, Keita Harada, Shingo Eikawa, Hidetoshi Morita, Heiichiro Udono, Hiroyuki Okada

    Scientific Reports   9 ( 1 )   2019年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Springer Science and Business Media LLC  

    DOI: 10.1038/s41598-019-48331-w

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    その他リンク: http://www.nature.com/articles/s41598-019-48331-w

  • Metformin Prevents Peritoneal Dissemination via Immune-suppressive Cells in the Tumor Microenvironment 査読 国際誌

    TAKANORI HIRAYAMA, YASUHIRO NAGATA, MIKAKO NISHIDA, MITSUTOSHI MATSUO, SHINICHIRO KOBAYASHI, AKIRA YONEDA, KENGO KANETAKA, HEIICHIRO UDONO, SUSUMU EGUCHI

    Anticancer Research   39 ( 9 )   4699 - 4709   2019年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Anticancer Research USA Inc.  

    BACKGROUND/AIM: Metformin, a drug for type 2 diabetes, also exerts anticancer effects. This study addressed the immunological effects of metformin on peritoneal dissemination. MATERIALS AND METHODS: We developed a mouse model of peritoneal dissemination via intraperitoneal injection of RLmale1, an X-ray-induced leukemia cell line, into BALB/c mice. Cell-surface markers, cytokine production, and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) were examined in cells from spleen and peritoneal lavage fluid. RESULTS: Metformin-treated mice exhibited suppressed intraperitoneal tumor growth and extended survival, and these effects were lost in mice with severe combined immunodeficiency. MDSCs induction was inhibited in metformin-treated mice. Although MDSC mobilization into the peritoneal cavity was correlated with suppression of interferon-γ production by tumor-infiltrating lymphocytes, the T-helper 1 ability of these lymphocytes was preserved in metformin-treated mice. CONCLUSION: Our findings demonstrate the action of metformin on both intraperitoneal tumors and immune-suppressive cells and might contribute to the development of immunotherapy against peritoneal dissemination.

    DOI: 10.21873/anticanres.13652

    PubMed

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  • Metformin induces CD11b+-cell-mediated growth inhibition of an osteosarcoma: implications for metabolic reprogramming of myeloid cells and anti-tumor effects. 査読 国際誌

    Takenori Uehara, Shingo Eikawa, Mikako Nishida, Yuki Kunisada, Aki Yoshida, Tomohiro Fujiwara, Toshiyuki Kunisada, Toshifumi Ozaki, Heiichiro Udono

    International immunology   31 ( 4 )   187 - 198   2019年3月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    CD11b+ myeloid subpopulations, including myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) and tumor-associated macrophages (TAMs), play crucial roles in the suppression of T-cell-mediated anti-tumor immunity. Regulation of these cell types is a primary goal for achieving efficient cancer immunotherapy. We found that metformin (Met) induces CD11b+-cell-mediated growth inhibition of a K7M2neo osteosarcoma independent of T cells, as growth inhibition of K7M2neo was still observed in wild-type (WT) mice depleted of T cells by antibodies and in SCID; this contrasted with the effect of Met on Meth A fibrosarcoma, which was entirely T-cell-dependent. Moreover, the inhibitory effect seen in SCID was abrogated by anti-CD11b antibody injection. PMN-MDSCs were significantly reduced in both spleens and tumors following Met treatment. In TAMs, production of IL-12 and TNF-α, but not IL-10, became apparent, and elevation of MHC class II with reduction of CD206 was observed, indicating a shift from an M2- to M1-like phenotype via Met administration. Metabolically, Met treatment decreased basal respiration and the oxygen consumption rate (OCR)/extracellular acidification rate (ECAR) ratio of CD11b+ cells in tumors, but not in the spleen. In addition, decreased reactive oxygen species (ROS) production and proton leakage in MDSCs and TAMs were consistently observed in tumors. Uptake of both 2-deoxy-2-d-glucose (2-NBDG) and BODIPY® decreased in MDSCs, but only BODIPY® incorporation was decreased in TAMs. Overall, our results suggest that Met redirects the metabolism of CD11b+ cells to lower oxidative phosphorylation (OXPHOS) while elevating glycolysis, thereby pushing the microenvironment to a state that inhibits the growth of certain tumors.

    DOI: 10.1093/intimm/dxy079

    PubMed

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  • Metformin Promotes the Protection of Mice Infected With Plasmodium yoelii Independently of gamma delta T Cell Expansion 査読

    Miyakoda Mana, Bayarsaikhan Ganchimeg, Kimura Daisuke, Akbari Masoud, Udono Heiichiro, Yui Katsuyuki

    FRONTIERS IN IMMUNOLOGY   9   2942   2018年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.3389/fimmu.2018.02942

    Web of Science

    PubMed

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  • Study Protocol: Phase-Ib Trial of Nivolumab Combined With Metformin for Refractory/Recurrent Solid Tumors. 査読 国際誌

    Toshio Kubo, Takashi Ninomiya, Katsuyuki Hotta, Toshiyuki Kozuki, Shinichi Toyooka, Hiroyuki Okada, Toshiyoshi Fujiwara, Heiichiro Udono, Katsuyuki Kiura

    Clinical lung cancer   19 ( 6 )   e861-e864   2018年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Although immune checkpoint inhibitors have shown significant survival benefits in the treatment of several cancers, optimal outcomes have been limited to certain subsets of patients. In a previous study, we found that the addition of metformin to nivolumab, an anti-programmed cell death protein 1 (PD-1) antibody, yielded substantial tumor regression in mouse models. Further analysis revealed that the number of tumor-infiltrating CD8 T cells had increased markedly. Based on this result, we have launched an investigator-initiated open-label phase-Ib clinical trial. The objectives of this trial are to investigate the safety, efficacy, and pharmacokinetics of a metformin-nivolumab combination treatment. This study consists of 2 parts. The recommended dose of metformin combined with nivolumab is determined in part 1. The safety and efficacy of the optimal dose of metformin to be delivered in conjunction with nivolumab are examined in part 2. Patient eligibility is based on the following criteria: pathologic diagnosis of refractory/recurrent solid tumor (part 1), and non-small-cell lung cancer or pancreatic cancer refractory to standard primary treatment (part 2); no prior use of immune checkpoint inhibitor; performance status 0 or 1; age ≥ 20 years; and adequate organ function. The primary endpoints are safety in part 1 and safety and pharmacokinetics in part 2. The maximum tolerated dose and recommended dose are determined in part 1 by the 3 + 3 cohort method, and the dose-limiting toxicity evaluation period for each patient is 4 weeks from the start of administration. In part 2, metformin is administered at the optimal dose determined in part 1. Total enrollment is 9 to 18 patients for part 1 and 30 patients for part 2. Enrollment began in 2017, and will be completed by 2019. The University Hospital Medical Information Network registration number for this study is 000028405.

    DOI: 10.1016/j.cllc.2018.07.010

    PubMed

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  • Extracellular and Non-Chaperone Function of Heat Shock Protein−90α Is Required for Skin Wound Healing 査読

    Ayesha Bhatia, Kathryn O’Brien, Jiacong Guo, Vadim Lincoln, Chiaki Kajiwara, Mei Chen, David T. Woodley, Heiichiro Udono, Wei Li

    Journal of Investigative Dermatology   138 ( 2 )   423 - 433   2018年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Elsevier BV  

    DOI: 10.1016/j.jid.2017.08.043

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  • Metformin Mediates Protection against Legionella Pneumonia through Activation of AMPK and Mitochondrial Reactive Oxygen Species 査読

    Chiaki Kajiwara, Yu Kusaka, Soichiro Kimura, Tetsuo Yamaguchi, Yuta Nanjo, Yoshikazu Ishii, Heiichiro Udono, Theodore J. Standiford, Kazuhiro Tateda

    Journal of Immunology   200 ( 2 )   623 - 631   2018年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:American Association of Immunologists  

    In Legionella pneumophila infection, macrophages play a critical role in the host defense response. Metformin, an oral drug for type 2 diabetes, is attracting attention as a new supportive therapy against a variety of diseases, such as cancer and infectious diseases. The novel mechanisms for metformin actions include modulation of the effector functions of macrophages and other host immune cells. In this study, we have examined the effects of metformin on L. pneumophila infection in vitro and in vivo. Metformin treatment suppressed growth of L. pneumophila in a time- and concentration-dependent fashion in bone marrow-derived mac-rophages, RAW cells (mouse), and U937 cells (human). Metformin induced phosphorylation of AMP-activated protein kinase (AMPK) in L. pneumophila-infected bone marrow-derived macrophages, and the AMPK inhibitor Compound C negated metformin-mediated growth suppression. Also, metformin induced mitochondrial reactive oxygen species but not phagosomal NADPH oxidase-derived reactive oxygen species. Metformin-mediated growth suppression was mitigated in the presence of the reactive oxygen species scavenger glutathione. In a murine L. pneumophila pneumonia model, metformin treatment improved survival of mice, which was associated with a significant reduction in bacterial number in the lung. Similar to in vitro observations, induction of AMPK phosphorylation and mitochondrial ROS was demonstrated in the infected lungs of mice treated with metformin. Finally, glutathione treatment abolished metformin effects on lung bacterial clearance. Collectively, these data suggest that metformin promotes mitochondrial ROS production and AMPK signaling and enhances the bactericidal activity of macro-phages, which may contribute to improved survival in L. pneumophila pneumonia.

    DOI: 10.4049/jimmunol.1700474

    Scopus

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  • Attenuation of CD4+ CD25+ Regulatory T Cells in the Tumor Microenvironment by Metformin, a Type 2 Diabetes Drug 査読

    Yuki Kunisada, Shingo Eikawa, Nahoko Tomonobu, Shohei Domae, Takenori Uehara, Shohei Hori, Yukihiro Furusawa, Koji Hase, Akira Sasaki, Heiichiro Udono

    EBioMedicine   25   154 - 164   2017年11月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    CD4+ CD25+ regulatory T cells (Treg), an essential subset for preventing autoimmune diseases, is implicated as a negative regulator in anti-tumor immunity. We found that metformin (Met) reduced tumor-infiltrating Treg (Ti-Treg), particularly the terminally-differentiated CD103+ KLRG1+ population, and also decreased effector molecules such as CTLA4 and IL-10. Met inhibits the differentiation of naïve CD4+ T cells into inducible Treg (iTreg) by reducing forkhead box P3 (Foxp3) protein, caused by mTORC1 activation that was determined by the elevation of phosphorylated S6 (pS6), a downstream molecule of mTORC1. Rapamycin and compound C, an inhibitor of AMP-activated protein kinase (AMPK) restored the iTreg generation, further indicating the involvement of mTORC1 and AMPK. The metabolic profile of iTreg, increased Glut1-expression, and reduced mitochondrial membrane-potential and ROS production of Ti-Treg aided in identifying enhanced glycolysis upon Met-treatment. The negative impact of Met on Ti-Treg may help generation of the sustained antitumor immunity.

    DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.10.009

    Scopus

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  • Mapping the Interactome of a Major Mammalian Endoplasmic Reticulum Heat Shock Protein 90 査読

    Feng Hong, Saleh Mohammad Rachidi, Debbie Lundgren, David Han, Xiu Huang, Hongyu Zhao, Yayoi Kimura, Hisashi Hirano, Osamu Ohara, Heichiiro Udono, Songdong Meng, Bei Liu, Zihai Li

    PLOS ONE   12 ( 1 )   e0169260 - e0169260   2017年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Public Library of Science (PLoS)  

    DOI: 10.1371/journal.pone.0169260

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  • Study about the Efficacy of Metformin to Immune Function in Cancer Patients 査読

    Watanabe Mototsugu, Yamamoto Hiromasa, Eikawa Shingo, Shien Kazuhiko, Shien Tadahiko, Soh Junichi, Hotta Katsuyuki, Wada Jun, Hinotsu Shiro, Fujiwara Toshiyoshi, Kiura Katsuyuki, Doihara Hiroyoshi, Miyoshi Shinichiro, Udono Heiichiro, Toyooka Shinichi

    Acta Medica Okayama   70 ( 4 )   327 - 330   2016年8月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Okayama University Medical School  

    A study to evaluate the effect of metformin on the immune system was commenced in July 2014. Metformin is one of the most commonly prescribed drugs for type 2 diabetes, and previous studies have reported that metformin has an anti-tumor effect. The aim of this study is to evaluate the efficacy of metformin on the immune system in human cancer patients in vivo. The primary outcome parameter will be the rate change in the population of CD8+ T cells, which produce multiple cytokines.

    DOI: 10.18926/AMO/54514

    CiNii Article

    CiNii Books

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  • The induction of antigen-specific CTL by in situ Ad-REIC gene therapy 査読

    2016年2月

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    記述言語:英語  

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  • Hsp90 and ECM29 Are Important to Maintain the Integrity of Mammalian 26S Proteasome 査読

    2015年12月

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    記述言語:英語  

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  • Phase Ia Study of FoxP3(+) CD4 Treg Depletion by Infusion of a Humanized Anti-CCR4 Antibody, KW-0761, in Cancer Patients 査読

    Koji Kurose, Yoshihiro Ohue, Hisashi Wada, Shinsuke Iida, Takashi Ishida, Takashi Kojima, Toshihiko Doi, Susumu Suzuki, Midori Isobe, Takeru Funakoshi, Kazuhiro Kakimi, Hiroyoshi Nishikawa, Heiichiro Udono, Mikio Oka, Ryuzo Ueda, Eiichi Nakayama

    CLINICAL CANCER RESEARCH   21 ( 19 )   4327 - 4336   2015年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER ASSOC CANCER RESEARCH  

    Purpose: FoxP3(+) Tregs inhibit immune responses against tumors. KW-0761 is a humanized anti-human CCR4 monoclonal antibody (mAb) that has antibody-dependent cellular cytotoxicity activity. Depletion of CCR4-expressing FoxP3(+) CD4 Tregs by KW-0761 infusion was investigated in solid cancer patients.
    Experimental Design: We conducted a phase Ia clinical trial of KW-0761 infusion in 7 lung and 3 esophageal cancer patients. Toxicity, clinical efficacy, changes in lymphocyte subpopulations, including Tregs, and induction of immune responses were analyzed.
    Results: The results showed that KW-0761 infusion in a dose range between0.1mg/kg and 1.0mg/kgwas safe andwell tolerated. Nodose-limiting toxicitywas observed. Four of 10 patients showed stable disease during treatment and were long survivors. The monitoring of FoxP3(+) Tregs in the peripheral blood mononuclear cells during treatment indicated efficient depletion of those cells, even at the lowest dose of 0.1 mg/kg used. The reduction in Th 1 CD4 T cells and CD8 T cells was limited, whereas a significant reduction was observed with Th 2 and Th 17 CD4 T cells. Immune responses to cancer/testis (CT) antigens and an autoantibody response to thyroid peroxidase were observed in some patients.
    Conclusions: The findings showed Tregs depletion and the possible occurrence of an immune response following KW-0761 infusion. Combined use of KW-0761 to deplete FoxP3(+) Tregs with other immunotherapies, such as cancer vaccines or checkpoint inhibitors, is a promising approach to augment immune responses. (C) 2015 AACR.

    DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0357

    Web of Science

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  • Detection and Tracking of NY-ESO-1-Specific CD8+ T Cells by High-Throughput T Cell Receptor β (TCRB) Gene Rearrangements Sequencing in a Peptide-Vaccinated Patient 査読

    Manami Miyai, Shingo Eikawa, Akihiro Hosoi, Tamaki Iino, Hirokazu Matsushita, Midori Isobe, Akiko Uenaka, Heiichiro Udono, Jun Nakajima, Eiichi Nakayama, Kazuhiro Kakimi

    PLOS ONE   10 ( 8 )   e0136086 - e0136086   2015年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Public Library of Science (PLoS)  

    DOI: 10.1371/journal.pone.0136086

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  • Immune-mediated antitumor effect by type 2 diabetes drug, metformin 査読

    Shingo Eikawa, Mikako Nishida, Shusaku Mizukami, Chihiro Yamazaki, Eiichi Nakayama, Heiichiro Udono

    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America   112 ( 6 )   1809 - 1814   2015年2月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Metformin, a prescribed drug for type 2 diabetes, has been reported to have anti-cancer effects; however, the underlying mechanism is poorly understood. Here we show that this mechanism may be immune-mediated. Metformin enabled normal but not T-cell-deficient SCID mice to reject solid tumors. In addition, it increased the number of CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) and protected them from apoptosis and exhaustion characterized by decreased production of IL-2, TNFα, and IFNγ. CD8+ TILs capable of producing multiple cytokines were mainly PD-1-Tim-3+, an effector memory subset responsible for tumor rejection. Combined use of metformin and cancer vaccine improved CD8+ TIL multifunctionality. The adoptive transfer of antigen-specific CD8+ T cells treated with metformin concentrations as low as 10 μM showed efficient migration into tumors while maintaining multifunctionality in a manner sensitive to the AMP-activated protein kinase (AMPK) inhibitor compound C. Therefore, a direct effect of metformin on CD8+ T cells is critical for protection against the inevitable functional exhaustion in the tumor microenvironment.

    DOI: 10.1073/pnas.1417636112

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  • Immunotherapy for Bone and Soft Tissue Sarcomas 査読

    Takenori Uehara, Tomohiro Fujiwara, Ken Takeda, Toshiyuki Kunisada, Toshifumi Ozaki, Heiichiro Udono

    BIOMED RESEARCH INTERNATIONAL   2015   2015年

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   出版者・発行元:HINDAWI LTD  

    Although multimodal therapies including surgery, chemotherapy, and radiotherapy have improved clinical outcomes of patients with bone and soft tissue sarcomas, the prognosis of patients has plateaued over these 20 years. Immunotherapies have shown the effectiveness for several types of advanced tumors. Immunotherapies, such as cytokine therapies, vaccinations, and adoptive cell transfers, have also been investigated for bone and soft tissue sarcomas. Cytokine therapies with interleukin-2 or interferons have limited efficacy because of their cytotoxicities. Liposomal muramyl tripeptide phosphatidylethanolamine (L-MTP-PE), an activator of the innate immune system, has been approved as adjuvant therapeutics in combination with conventional chemotherapy in Europe, which has improved the 5-year overall survival of patients. Vaccinations and transfer of T cells transduced to express chimeric antigen receptors have shown some efficacy for sarcomas. Ipilimumab and nivolumab are monoclonal antibodies designed to inhibit immune checkpoint mechanisms. These antibodies have recently been shown to be effective for patients with melanoma and also investigated for patients with sarcomas. In this review, we provide an overview of various trials of immunotherapies for bone and soft tissue sarcomas, and discuss their potential as adjuvant therapies in combination with conventional therapies.

    DOI: 10.1155/2015/820813

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  • HSP90α plays an important role in piRNA biogenesis and retrotransposon repression in mouse 査読 国際誌

    Tomoko Ichiyanagi, Kenji Ichiyanagi, Ayako Ogawa, Satomi Kuramochi-Miyagawa, Toru Nakano, Shinichiro Chuma, Hiroyuki Sasaki, Heiichiro Udono

    Nucleic Acids Research   42 ( 19 )   11903 - 11911   2014年10月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Oxford University Press (OUP)  

    HSP90, found in all kingdoms of life, is a major chaperone protein regulating many client proteins. We demonstrated that HSP90α, one of two paralogs duplicated in vertebrates, plays an important role in the biogenesis of fetal PIWI-interacting RNAs (piRNA), which act against the transposon activities, in mouse male germ cells. The knockout mutation of Hsp90α resulted in a large reduction in the expression of primary and secondary piRNAs and mislocalization of MIWI2, a PIWI homolog. Whereas the mutation in Fkbp6 encoding a co-chaperone reduced piRNAs of 28-32 nucleotides in length, the Hsp90α mutation reduced piRNAs of 24-32 nucleotides, suggesting the presence of both FKBP6-dependent and -independent actions of HSP90α. Although DNA methylation and mRNA levels of L1 retrotransposon were largely unchanged in the Hsp90α mutant testes, the L1-encoded protein was increased, suggesting the presence of post-transcriptional regulation. This study revealed the specialized function of the HSP90α isofom in the piRNA biogenesis and repression of retrotransposons during the development of male germ cells in mammals.

    DOI: 10.1093/nar/gku881

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  • Vaccination With NY- ESO-1 Overlapping Peptides Mixed With Picibanil OK-432 and Montanide ISA-51 in Patients With Cancers Expressing the NY- ESO-1 Antigen 査読

    Hisashi Wada, Midori Isobe, Kazuhiro Kakimi, Yu Mizote, Shingo Eikawa, Eiichi Sato, Nagio Takigawa, Katsuyuki Kiura, Kazuhide Tsuji, Keiji Iwatsuki, Makoto Yamasaki, Hiroshi Miyata, Hirokazu Matsushita, Heiichiro Udono, Yasuyuki Seto, Kazuhiro Yamada, Hiroyoshi Nishikawa, Linda Pan, Ralph Venhaus, Mikio Oka, Yuichiro Doki, Eiichi Nakayama

    JOURNAL OF IMMUNOTHERAPY   37 ( 2 )   84 - 92   2014年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS  

    We conducted a clinical trial of an NY-ESO-1 cancer vaccine using 4 synthetic overlapping long peptides (OLP; peptides #1, 79-108; #2, 100-129; #3, 121-150; and #4, 142-173) that include a highly immunogenic region of the NY-ESO-1 molecule. Nine patients were immunized with 0.25 mg each of three 30-mer and a 32-mer long NY-ESO-1 OLP mixed with 0.2 KE Picibanil OK-432 and 1.25 mL Montanide ISA-51. The primary endpoints of this study were safety and NY-ESO-1 immune responses. Five to 18 injections of the NY-ESO-1 OLP vaccine were well tolerated. Vaccine-related adverse events observed were fever and injection site reaction (grade 1 and 2). Two patients showed stable disease after vaccination. An NY-ESO-1-specific humoral immune response was observed in all patients and an antibody against peptide #3 (121-150) was detected firstly and strongly after vaccination. NY-ESO-1 CD4 and CD8 T-cell responses were elicited in these patients and their epitopes were identified. Using a multifunctional cytokine assay, the number of single or double cytokine-producing cells was increased in NY-ESO-1-specific CD4 and CD8 T cells after vaccination. Multiple cytokine-producing cells were observed in PD-1 (-) and PD-1 (+) CD4 T cells. In conclusion, our study indicated that the NY-ESO-1 OLP vaccine mixed with Picibanil OK-432 and Montanide ISA-51 was well tolerated and elicited NY-ESO-1-specific humoral and CD4 and CD8 T-cell responses in immunized patients.

    DOI: 10.1097/CJI.0000000000000017

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  • Monitoring multifunctionality of immune-exhausted CD8 T cells in cancer patients. 招待 査読 国際誌

    Shingo Eikawa, Shusaku Mizukami, Heiichiro Udono

    Methods in molecular biology (Clifton, N.J.)   1142   11 - 7   2014年

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    CD8 T cells play a critical role in the host defense against cancers and infectious diseases. However, the presence of antigen-specific CD8 T cells does not always imply that cancers and/or pathogens are efficiently eliminated in the body. Concerning this point, the recent studies suggest the concept of immune exhaustion of CD8 T cells, characterized by their decreased production of IL-2, TNFα, and IFNγ even after antigen stimulation. Thus, continuous stimulation of CD8 T cells by the persistent antigens results in immune exhaustion, which eventually causes immune tolerance against cancers and chronic infections. The identification of immune effector and/or exhausted CD8 T cells by monitoring multiple parameters including T cell exhaustion markers such as PD-1 and Tim-3 and intracellular cytokines is, therefore, crucial to understand the real-time, ongoing immune status. For this purpose, polychromatic flow cytometry is the most common and reliable tool to monitor T cell functions. We describe here the method for detection of immune-exhaustion status of CD8 T cells from human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). By stimulation of PBMCs with PMA/ionomycin for 6 h, more than 1-2 % of total CD8 T cells are identified as positive in terms of multifunctionality, thus producing multiple cytokines--IL-2, TNFα, and IFNγ--at single-cell level in case of all healthy donors. By contrast, CD8 T cells from certain populations of cancer patients are significantly less effective; less than 0.5 % of CD8 T cells are positive in producing such multiple cytokines. The cutoff value around 0.5 % of CD8 T cells might distinguish patients who would receive beneficial effect by cancer vaccine from those who would not respond to the vaccine. Thus, the remaining capacity to produce multiple cytokines of CD8 T cells might be a critical parameter determining the outcome of cancer patients who receive various kinds of cancer vaccines. The method to monitor the state of multifunctionality of CD8 T cells, as described here, would become more important to understand the immune statues in cancers and chronic infectious diseases such as AIDS and malaria infections.

    DOI: 10.1007/978-1-4939-0404-4_2

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  • Induction of CD8 T-cell responses restricted to multiple HLA class I alleles in a cancer patient by immunization with a 20-mer NY-ESO-1f (NY-ESO-1 91-110) peptide 査読

    Shingo Eikawa, Kazuhiro Kakimi, Midori Isobe, Kiyotaka Kuzushima, Immanuel Luescher, Yoshihiro Ohue, Kazuhiro Ikeuchi, Akiko Uenaka, Hiroyoshi Nishikawa, Heiichiro Udono, Mikio Oka, Eiichi Nakayama

    INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER   132 ( 2 )   345 - 354   2013年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:WILEY-BLACKWELL  

    Immunogenicity of a long 20-mer NY-ESO-1f peptide vaccine was evaluated in a lung cancer patient TK-f01, immunized with the peptide with Picibanil OK-432 and Montanide ISA-51. We showed that internalization of the peptide was necessary to present CD8 T-cell epitopes on APC, contrasting with the direct presentation of the short epitope. CD8 T-cell responses restricted to all five HLA class I alleles were induced in the patient after the peptide vaccination. Clonal analysis showed that B*35:01 and B*52:01-restricted CD8 T-cell responses were the two dominant responses. The minimal epitopes recognized by A*24:02, B*35:01, B*52:01 and C*12:02-restricted CD8 T-cell clones were defined and peptide/HLA tetramers were produced. NY-ESO-1 91-101 on A*24:02, NY-ESO-1 92-102 on B*35:01, NY-ESO-1 96-104 on B*52:01 and NY-ESO-1 96-104 on C*12:02 were new epitopes first defined in this study. Identification of the A*24:02 epitope is highly relevant for studying the Japanese population because of its high expression frequency (60%). High affinity CD8 T-cells recognizing tumor cells naturally expressing the epitopes and matched HLA were induced at a significant level. The findings suggest the usefulness of a long 20-mer NY-ESO-1f peptide harboring multiple CD8 T-cell epitopes as an NY-ESO-1 vaccine. Characterization of CD8 T-cell responses in immunomonitoring using peptide/HLA tetramers revealed that multiple CD8 T-cell responses comprised the dominant response.

    DOI: 10.1002/ijc.27682

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  • HSP90α deficiency does not affect immunoglobulin gene hypermutation and class switch but causes enhanced MHC class II antigen presentation. 査読

    Li Y, Li S, Hoshino M, Ishikawa R, Kajiwara C, Gao X, Zhao Y, Ishido S, Udono H, Wang JY

    International immunology   24 ( 12 )   751 - 758   2012年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1093/intimm/dxs076

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  • Phenotypic analysis of monocyte-derived dendritic cells loaded with tumor antigen with heat-shock cognate protein-70 査読

    Shinichiro Ito, Yasuhiro Nagata, Seiya Susumu, Akira Yoneda, Mitsutoshi Matsuo, Katsuyuki Yui, Heiichiro Udono, Susumu Eguchi, Takashi Kanematsu

    Anticancer Research   32   4897 - 4904   2012年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Background/Aim: The cross-presentation system of tumor antigen by monocyte-derived dendritic cells (mo-DCs) has been observed under appropriate conditions. Both CD14- negative and CD1a-positive phenotypes were critical in our previous study. This study compared the phenotype of mo-DCs and identified the conditions that favored T helper-1 (Th1) cytokine production after stimulation with the hsc70 and NY-ESO- 1 p157-165 epitope fusion protein (hsc70/ESO p157- 165). Materials and Methods: The mo-DCs were induced from healthy donors. Their surface markers and cytokine production were examined after stimulation with hsc70/ESO p157-165. Results: CD1a+ and CD1a- mo-DCs were generated in half of the healthy donors. The concentration of fetal calf serum in the culture medium was critical for the induction of CD1a+ DCs, which were able to produce interleukin-12 (IL-12), but not IL-10. Neutralizing IL-6 and IL-6R antibodies affected the expression of CD1a. Conclusion: Anti IL-6 analogs may be effective adjuvants for the development of mo-DC-based cancer vaccine.

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  • Spermatogenesis arrest caused by conditional deletion of Hsp90α in adult mice 査読

    Chiaki Kajiwara, Shiho Kondo, Shizuha Uda, Lei Dai, Tomoko Ichiyanagi, Tomoki Chiba, Satoshi Ishido, Takehiko Koji, Heiichiro Udono

    Biology Open   1 ( 10 )   977 - 982   2012年10月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:The Company of Biologists  

    <title>Summary</title>
    It is controversial whether a functional androgen receptor (AR) on germ cells, including spermatogonia, is essential for their development into sperm and, thus, initiation and maintenance of spermatogenesis. It was recently shown that many spermatocytes underwent apoptosis in the testes of Hsp90α KO mice. We had generated Hsp90α KO mice independently and confirmed this phenotype. However, the important question of whether Hsp90α is required to maintain spermatogenesis in adult mice in which testicular maturation is already completed could not be addressed using these conventional KO mice. To answer this question, we generated a tamoxifen-inducible deletion mutant of Hsp90α and found that conditional deletion of Hsp90α in adult mice caused even more severe apoptosis in germ cells beyond the pachytene stage, leading to complete arrest of spermatogenesis and testicular atrophy. Importantly, immunohistochemical analysis revealed that AR expression in WT testis was more evident in spermatogonia than in spermatocytes, whereas its expression was aberrant and ectopic in Hsp90α KO testis, raising the possibility that an AR abnormality in primordial germ cells is involved in spermatogenesis arrest in the Hsp90α KO mice. Our results suggest that the AR, specifically chaperoned by Hsp90α in spermatogonia, is critical for maintenance of established spermatogenesis and for survival of spermatocytes in adult testis, in addition to setting the first wave of spermatogenesis before puberty.

    DOI: 10.1242/bio.2012646

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  • [Heat shock protein and antigen cross-presentation].

    Heiichiro Udono

    Seikagaku. The Journal of Japanese Biochemical Society   84 ( 10 )   829 - 39   2012年10月

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

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  • Differential MyD88/IRAK4 requirements for cross-priming and tumor rejection induced by heat shock protein 70-model antigen fusion protein. 国際誌

    Shusaku Mizukami, Chiaki Kajiwara, Masato Tanaka, Tsuneyasu Kaisho, Heiichiro Udono

    Cancer science   103 ( 5 )   851 - 9   2012年5月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Priming of CD8(+) T cells requires two signals, one produced by T-cell receptor recognition of antigen, and a second that is often provided by the innate immune response. In this context, antigens non-covalently or covalently associated with heat shock proteins (HSP) are internalized and processed in antigen-presenting cells (APC) to be presented by MHC I molecules to CD8(+) T cells, thus, signal 1 has been well characterized in this pathway of cross-presentation. Signal 2 is not fully understood, although there are reports that Toll-like receptors (TLRs) interact with HSP and activate APC. The ability of HSP to activate APC through TLRs is, however, controversial because of the possibility of endotoxin contamination. Using a variety of TLR KO mice, we present evidence that TLRs (TLR2, 3, 4, 7, and 9) and their adaptor molecules MyD88 and IRAK4 are dispensable in cross-priming by a mycobacterial HSP70-antigen (ovalbumin as a model antigen) fusion protein; in contrast, MyD88/IRAK4, but not TLRs, are required for tumor rejection induced by the same reagent. Our results indicate that HSP-mediated cross-priming uses a second signal produced by mechanisms other than TLR cascades. We hypothesize that efficient cross-priming by HSP70 alone is insufficient for tumor rejection and that MyD88/IRAK4-dependent inflammatory stimulation, which might contribute to maintenance of the initially primed effector cells, is required to eradicate tumor burden.

    DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02233.x

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  • Heat Shock Protein Magic in Antigen Trafficking within Dendritic Cells:Implications in Antigen Cross-presentation in Immunity 招待 査読

    Acta Medica Okayama   66 ( 1 )   1 - 6   2012年2月

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:英語   出版者・発行元:Okayama University Medical School  

    Dendritic cells (DCs) take up soluble- or cell-associated antigens and digest them, delivering fragments to the MHC class I pathway to display antigenic peptides to CD8+ T cells, a process known as cross-presentation. The pathway requires that, in order to be degraded by proteosomes, the extracellular antigens must have access to the cytosol across the endosomal membranes. Although the cross-presentation phenomena was first identified in the 1970s, the molecular mechanism responsible for the translocation is still not fully understood. In this context, we have recently found that cytosolic heat shock protein (HSP)90 translocates internalized antigen to the cytosol in DCs. Our results revealed the important role that cytosolic HSP90 plays in cross-presentation by pulling out endosomal antigen to the cytosol.

    DOI: 10.18926/AMO/48075

    CiNii Article

    CiNii Books

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  • HSP70 and HSP90 Differentially Regulate Translocation of Extracellular Antigen to the Cytosol for Cross-Presentation. 国際誌

    Yu Kato, Chiaki Kajiwara, Ikuo Ishige, Shusaku Mizukami, Chihiro Yamazaki, Shingo Eikawa, Kazuhiro Kakimi, Heiichiro Udono

    Autoimmune diseases   2012   745962 - 745962   2012年

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Hindawi Limited  

    Antigens (Ag) from cancer or virus-infected cells must be internalized by dendritic cells (DCs) to be presented to CD8(+) T cells, which eventually differentiate into Ag-specific cytotoxic T lymphocytes (CTLs) that destroy cancer cells and infected cells. This pathway is termed cross-presentation and is also implicated as an essential step in triggering autoimmune diseases such as Type I diabetes. Internalized Ag locates within endosomes, followed by translocation through a putative pore structure spanning endosomal membranes into the cytosol, where it is degraded by the proteasome to generate antigen peptides. During translocation, Ag is believed to be unfolded since the pore size is too narrow to accept native Ag structure. Here, we show that paraformaldehyde-fixed, structurally inflexible Ag is less efficient in cross-presentation because of diminished translocation into the cytosol, supporting the "unfolded Ag" theory. We also show that HSP70 inhibitors block both endogenous and cross-presentation. ImageStream analysis revealed that the inhibition in cross-presentation is not due to blocking of Ag translocation because a HSP70 inhibitor rather facilitates the translocation, which is in marked contrast to the effect of an HSP90 inhibitor that blocks Ag translocation. Our results indicate that Ag translocation to the cytosol in cross-presentation is differentially regulated by HSP70 and HSP90.

    DOI: 10.1155/2012/745962

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    その他リンク: http://downloads.hindawi.com/journals/ad/2012/745962.xml

  • Heat shock protein 90 (HSP90) contributes to cytosolic translocation of extracellular antigen for cross-presentation by dendritic cells 査読 国際誌

    IMAI Takashi, KATO Yu, KAJIWARA Chiaki, MIZUKAMI Shusaku, ISHIGE Ikuo, ICHIYANAGI Tomoko, HIKIDA Masaki, WANG Ji‐Yang, UDONO Heiichiro

    Proc Natl Acad Sci USA   108 ( 39 )   16363 - 16368   2011年9月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1073/pnas.1108372108

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    J-GLOBAL

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    その他リンク: http://orcid.org/0000-0001-9049-8102

  • Essential Role of Endogenous Heat Shock Protein 90 of Dendritic Cells in Antigen Cross-Presentation 査読 国際誌

    Ichiyanagi Tomoko, Imai Takashi, Kajiwara Chiaki, Mizukami Shusaku, Nakai Akira, Nakayama Toshinori, Udono Heiichiro

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY   185 ( 5 )   2693 - 2700   2010年9月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.4049/jimmunol.1000821

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  • Targeted inhibition of IL-10-secreting CD25- Treg via p38 MAPK suppression in cancer immunotherapy. 査読 国際誌

    Kozo Ohkusu-Tsukada, Masahiro Toda, Heiichiro Udono, Yutaka Kawakami, Kimimasa Takahashi

    European journal of immunology   40 ( 4 )   1011 - 21   2010年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Cancer-induced immunotolerance mediated by inducible Treg (iTreg) is a major obstacle to cancer immunotherapy. In a basic study of immunotolerance, injection of an endogenous superantigen, i.e. the minor lymphocyte stimulatory (Mls)-1(a), into specific TCR Vbeta8.1-Tg mice enabled generation of anergic CD25(-) iTreg, the immunosuppressive function of which was maintained by IL-10 production via p38-MAPK activation. Interestingly, although p38-chemical inhibitor (p38-inhibitor) is capable of breaking CD25(-) iTreg-induced immunotolerance, the p38-inhibitor had hardly any immunotolerance breaking effect when CD25(+) Treg were present, suggesting that depletion of CD25(+) Treg is necessary for p38-inhibitor to be effective. Peptide OVA(323-339) iv.-injection into its specific TCR-Tg (OT-II) mice also induced adaptive tolerance by iTreg. Peptide immunotherapy with p38-inhibitor after CD25(+) Treg-depletion was performed in an OVA-expressing lymphoma E.G7-bearing tolerant model established by adoptive transfer of OT-II CD25(-) iTreg, which resulted in suppression of tumor growth. Similarly, the antitumor immunity induced by peptide immunotherapy in colon carcinoma CT26-bearing mice, in which the number of IL-10-secreting iTreg is increased, was augmented by treatment with p38-inhibitor after CD25(+) Treg-depletion and resulted in inhibition of tumor progression. These results suggest that simultaneous inhibition of two distinct Treg-functions may be important to the success of cancer immunotherapy.

    DOI: 10.1002/eji.200939513

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  • Heat shock proteins in antigen trafficking--implications on antigen presentation to T cells. 招待 査読 国際誌

    Heiichiro Udono, Tomoko Ichiyanagi, Shusaku Mizukami, Takashi Imai

    International journal of hyperthermia : the official journal of European Society for Hyperthermic Oncology, North American Hyperthermia Group   25 ( 8 )   617 - 25   2009年12月

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Heat shock proteins (HSP) are molecular chaperones implicated in facilitation of protein folding and translocation between distinct compartments, and hence in preventing protein from aggregation. In terms of proteolysis, HSP act as a double-edged sword, stimulating proteasome-dependent proteolysis while preventing the degradation of the same proteins, even though in both cases association of unfolded proteins with HSP is the initial step. The proteasomal degradation products are utilised as ligands of major histocompatibility complex (MHC) class I molecules to be recognised by CD8(+) T cells, leading to activation of cytotoxic T cell immunity indispensable in fighting virus infections and cancers. In this context, HSP-mediated antigen traffic towards proteasomal degradation is coupled with acquired T cell immunity. In addition, exogenous antigens internalised by dendritic cells (DC) are also forwarded to the proteasome, possibly through the ER-associated degradation (ERAD) system, based on the fusion of the ER-membrane to the endosome containing the antigens. Thus, antigens within endosomes might be translocated to the cytosol, possibly through the Sec61 complex recruited from ER and degraded by the proteasome, rendering their peptides presentable by MHC class I molecules, a process known as cross-presentation. Since binding protein (Bip) facilitates degradation of most ER luminal soluble proteins in yeast, it is possible that endosomal HSP in DC, mimicking the action of Bip, facilitate the degradation of internalised soluble antigens. This may explain why the HSP-peptide/protein complex is extremely efficient in terms of cross-presentation ability. In this review, we discuss how HSP are linked to the ubiquitin-dependent proteasome system to generate peptides presentable by MHC molecules.

    DOI: 10.3109/02656730902902183

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  • Hsp90-mediated assembly of the 26 S proteasome is involved in major histocompatibility complex class I antigen processing. 査読 国際誌

    Yamano T, Mizukami S, Murata S, Chiba T, Tanaka K, Udono H

    The Journal of biological chemistry   283 ( 42 )   28060 - 28065   2008年10月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1074/jbc.M803077200

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  • Allele-selective effect of PA28 in MHC class I antigen processing., 査読 国際誌

    Yamano, T, Sugahara, H, Mizukami, S, Murata, S, Chiba, T, Tanaka, K, Yui, K, Udono, H

    J. Immunol.,   181 ( 3 )   1655 - 1664   2008年8月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    PA28 is an IFN-γ-inducible proteasome activator and its genetic ablation causes complete loss of processing of certain Ags, but not all of them. The reason why this occurs and how PA28 influences the formation of peptide repertoires for MHC class I molecules remains unknown. In this study, we show the allele-specific role of PA28 in Ag processing. Retrovirus-transduced overexpression of PA28α decreased expression of Kd (D d) while it increased Kb and Ld on the cell surface. By contrast, overexpression of PA28αΔC5, a mutant carrying a deletion of its five C-terminal residues and capable of attenuating the activity of endogenous PA28, produced the opposite effect on expression of those MHC class I molecules. Moreover, knockdown of both PA28α and β by small-interfering RNA profoundly augmented expression of Kd and Dd, but not of Ld, on the cell surface. Finally, we found that PA28-associated proteasome preferentially digested within epitopic sequences of Kd, although correct C-terminal flankings were removed, which in turn hampered production of Kd ligands. Our results indicate that whereas PA28 negatively influences processing of Kd (Dd) ligands, thereby, down-regulating Ag presentation by those MHC class I molecules, it also efficiently produces Kb (Ld) epitopes, leading to up-regulation of the MHC molecules. Copyright © 2008 by The American Association of Immunologists, Inc.

    DOI: 10.4049/jimmunol.181.3.1655

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  • Both CD4+ and CD8+ T cell epitopes fused to heat shock cognate protein 70 (hsc70) can function to eradicate tumors. 査読 国際誌

    Mizukami S, Kajiwara C, Ishikawa H, Katayama I, Yui K, Udono H

    Cancer science   99 ( 5 )   1008 - 1015   2008年5月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1111/j.1349-7006.2008.00788.x

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  • Cross-presentation of NY-ESO-1 cytotoxic T lymphocyte epitope fused to human heat shock cognate protein 70 by dendritic cells. 査読

    Susumu S, Nagata Y, Ito S, Matsuo M, Valmori D, Yui K, Udono H, Kanematsu T

    長崎大学   99 ( 1 )   107 - 112   2008年1月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1111/j.1349-7006.2007.00654.x

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  • Interferon regulatory factor 4 negatively regulates the production of proinflammatory cytokines by macrophages in response to LPS. 査読 国際誌

    Honma K, Udono H, Kohno T, Yamamoto K, Ogawa A, Takemori T, Kumatori A, Suzuki S, Matsuyama T, Yui K

    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America   102 ( 44 )   16001 - 16006   2005年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:44  

    DOI: 10.1073/pnas.0504226102

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  • Erratum: Regulation of the maintenance of peripheral T-cell anergy by TAB1-mediated p38α activation (Molecular and Cellular Biology (2004) 24, 16 (6957-6966)) 査読

    Kozo Ohkusu-Tsukada, Norio Tominaga, Heiichiro Udono, Katsuyuki Yui

    Molecular and Cellular Biology   25   8763   2005年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1128/MCB.25.19.8763.2005

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  • Regulation of the maintenance of peripheral T-cell anergy by TAB1-mediated p38 activation 査読

    K. Ohkusu-Tsukada, N. Tominaga, H. Udono, K. Yui

    Moll. Cell. Biol.   24 ( 16 )   6957 - 6966   2004年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    In anergic T cells, T-cell receptor (TCR)-mediated responses are functionally inactivated by negative regulatory signals whose mechanisms are poorly understood. Here, we show that CD4+ T cells anergized in vivo by superantigen Mls-1a express a scaffolding protein, transforming growth factor β-activated protein kinase 1-binding protein 1 (TAB1), that negatively regulates TCR signaling through the activation of mitogen-activated protein kinase p38α. TAB1 was not expressed in naive and activated CD4+ T cells. Inhibition of p38 activity in anergic T cells by a chemical inhibitor resulted in the recovery of interleukin 2 (IL-2) and the inhibition of IL-10 secretion. T-cell hybridoma 2B4 cells transduced with TAB1-containing retrovirus (TAB1-2B4 cells) showed activated p38α, inhibited extracellular signal-regulated kinase (ERK) activity, culminating in reduced IL-2 levels and increased IL-10 production. The use of a p38 inhibitor or cotransfection of a dominant-negative form of p38 in TAB1-2B4 cells resulted in the recovery of ERK activity and IL-2 production. These results imply that TAB1-mediated activation of p38α in anergic T cells regulates the maintenance of T-cell unresponsiveness both by inhibiting IL-2 production and by promoting IL-10 production.

    DOI: 10.1128/MCB.24.16.6957-6966.2004

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  • A pitfall in diagnosis of human prion diseases using detection of protease-resistant prion protein in urine: Contamination with bacterial outer membrane proteins 査読

    Hisako Furukawa, Katsumi Doh-Ura, Ryo Okuwaki, Susumu Shirabe, Kazuo Yamamoto, Heiichiro Udono, Takashi Ito, Shigeru Katamine, Masami Niwa

    Journal of Biological Chemistry   279 ( 22 )   23661 - 23667   2004年5月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Because a definite diagnosis of prion diseases relies on the detection of the abnormal isoform of prion protein (PrPSc), it has been urgently necessary to establish a non-invasive diagnostic test to detect PrP Sc in human prion diseases. To evaluate diagnostic usefulness and reliability of the detection of protease-resistant prion protein in urine, we extensively analyzed proteinase K (PK)-resistant proteins in patients affected with prion diseases and control subjects by Western blot, a coupled liquid chromatography and mass spectrometry analysis, and N-terminal sequence analysis. The PK-resistant signal migrating around 32 kDa previously reported by Shaked et al. (Shaked, G. M., Shaked, Y., Kariv-Inbal, Z., Halimi, M., Avraham, I., and Gabizon, R. (2001) J. Biol. Chem. 276, 31479-31482) was not observed in this study. Instead, discrete protein bands with an apparent molecular mass of ∼37 kDa were detected in the urine of many patients affected with prion diseases and two diseased controls. Although these proteins also gave strong signals in the Western blot using a variety of anti-PrP antibodies as a primary antibody, we found that the signals were still detectable by incubation of secondary antibodies alone, i.e. in the absence of the primary anti-PrP antibodies. Mass spectrometry and N-terminal protein sequencing analysis revealed that the majority of the PK-resistant 37-kDa proteins in the urine of patients were outer membrane proteins (OMPs) of the Enterobacterial species. OMPs isolated from these bacteria were resistant to PK and the PK-resistant OMPs from the Enterobacterial species migrated around 37 kDa on SDS-PAGE. Furthermore, nonspecific binding of OMPs to antibodies could be mistaken for PrPSc. These findings caution that bacterial contamination can affect the immunological detection of prion protein. Therefore, the presence of Enterobacterial species should be excluded in the immunological tests for PrPSc in clinical samples, in particular, urine.

    DOI: 10.1074/jbc.M400187200

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  • Hsp-antigen fusion and their use for immunization 査読

    H Udono, T Saito, M Ogawa, Y Yui

    METHODS   32 ( 1 )   21 - 24   2004年1月

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ACADEMIC PRESS INC ELSEVIER SCIENCE  

    Immunization with antigenic peptide non-covalently associated with HSP elicits the peptide specific CD8(+)T cell response. The evidence encourages us to test the vaccination effect of recombinant HSP to which antigenic peptides are genetically fused. In the fusion protein, there should be no empty HSP molecules that failed to associate with the peptide of interest, like in vitro reconstitution method, therefore, promising effect may be easily obtained. Recombinant proteins expressed in Escherichia coli often form inclusion bodies and are thereby obtained as insoluble proteins or as proteins lacking their original functions. We describe here a simple and rapid refolding method of histidine-tagged recombinant hsp70/hsp70-peptide complex using a Ni2+-agarose column chromatography, without taking a process of dialysis to remove denaturants. The hsp70(hsp70-peptide complex) expressed in E coli as a form of inclusion body was solubilized in 8 M urea containing buffer and applied to a Ni2+,agarose column. The bound hsp70 was refolded on the column by quick removal of urea with urea-free buffer and eluted with a denaturant-free and imidazole-containing buffer. The purified hsp70 was homogeneous and soluble. In addition, it had a very high ATPase activity and strong CTL inducing activity, whereas hsp70 prepared by conventional dialysis method had a negligible ATPase activity. This simple and rapid refolding method may provide a general method for a restoration of function (and/or immunization effect) and solubility of histidine-tagged recombinant HSP. (C) 2003 Elsevier Science (USA). All rights reserved.

    DOI: 10.1016/S1046-2023(03)00182-8

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  • Development of Th1 and not Th2 immune responses in mice lacking Interferon Regulatory Factor-4 査読

    N. Tominaga, K. Ohkusu-Tsukada, H. Uddono, R. Abe, T. Matsuyama, K. Yui

    International Immunology   15 ( 1 )   1 - 10   2003年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    IFN-regulatory factor (IRF)-4 is a member of the IRF family of transcription factors expressed in lymphocytes and macrophages. The previous studies using mice deficient in the IRF-4 gene showed profound defects in function of both B and T cells. To further investigate the role of IRF-4 in CD4+ T cell function, IRF-4-/- mice were challenged with the intracellular pathogen Leishmania major. The mice were protected against L. major during the early phase of the infection and CD4+ T cells of the infected mice produced IFN-γ in response to L. major antigen. However, during the late phase of infection, lymphocyte numbers were dramatically reduced in the draining lymph nodes, resulting in the deterioration of the lesion, indicating that IRF-4 was required for sustained immune responses against L. major infection. The function of CD4+ T cells was further investigated using TCR transgenic mice lacking the IRF-4 gene. CD4+ T cells from IRF-4-/- mice produced IFN-γ and expressed T-bet after culture under Th1-skewing conditions in vitro. However, Th2 cell development was not observed after culture under Th2-polarizing conditions. Proliferation of CD4+ T cells to IL-4 was reduced in IRF-4-/- mice, suggesting the defects in the responsiveness to IL-4. Furthermore, stimulation of the IRF-4-/- CD4+ T cells with IL-4-induced activation of signal transducer and activator of transcription 6, but not expression of growth factor independent-1. Thus, development of CD4+ T cell subsets differentially depends on IRF-4; induction of Th1 response does not depend on IRF-4, while Th2 response depends entirely on IRF-4.

    DOI: 10.1093/intimm/dxg001

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  • Merozoite surface protein 1-specific immune response is protective against exoerythrocytic forms of Plasmodium yoelii 査読

    Y Kawabata, H Udono, K Honma, M Ueda, H Mukae, J Kadota, S Kohno, K Yui

    INFECTION AND IMMUNITY   70 ( 11 )   6075 - 6082   2002年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER SOC MICROBIOLOGY  

    One of the difficulties in developing an effective malaria vaccine is the antigenic change of the parasite during the life cycle. It is desirable that vaccine-induced protective immunity be effective at different stages of parasite development. Merozoite surface protein 1 (MSP1) is a candidate vaccine antigen against blood-stage malaria, but it is also expressed in the exoerythrocytic forms. It was not known, however, whether the anti-MSP1 immune response is effective against the liver-stage malaria parasite. We generated a recombinant protein of MSP1 fused to heat-shock cognate protein 70 (hsc70) and studied its vaccination effect. When C57BL/6 mice were immunized with the fusion protein prior to challenge infection with Plasmodium yoelii sporozoites, the onset of parasitemia was delayed or no parasitemia was observed. To determine whether this was due to the protective immunity against liver-stage parasites, P. yoelii-specific rRNA in the infected liver was quantitated by real-time reverse transcription-PCR analysis. The level of parasite-specific rRNA was reduced in mice immunized with the fusion protein of MSP1 and hsc70 but not with hsc70 alone, indicating that MSP1-specific immunity can be protective against the exoerythrocytic form of the parasite. Furthermore, the adoptive transfer experiments of immune lymphocytes and serum into naive mice suggested that the protective immunity was dependent on cellular and not Immoral immunity. Finally, the vaccine-induced protection was also observed in A/J, C3H, and BALB/c mice, suggesting that MSP1-specific protective immunity at the exoerythrocytic stage can be induced in animals over a wide range of genetic backgrounds.

    DOI: 10.1128/IAI.70.11.6075-6082.2002

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  • Two distinct pathways mediated by PA28 and hsp90 in major histocompatibility complex class I antigen processing 査読

    T Yamano, S Murata, N Shimbara, N Tanaka, T Chiba, K Tanaka, K Yui, H Udono

    JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE   196 ( 2 )   185 - 196   2002年7月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ROCKEFELLER UNIV PRESS  

    Major histocompatibility complex (MHC) class I ligands are mainly produced by the proteasome. Herein, we show that the processing of antigens is regulated by two distinct pathways. one requiring PA28 and the other hsp90. Both hsp90 and PA28 enhanced the antigen processing of ovalbumin (OVA). Geldanamycin, an inhibitor of hsp90, almost completely suppressed OVA antigen presentation in PA28alpha(-/-)/beta(-/-) lipopolysaccharide blasts, but not in wild-type cells, indicating that hsp90 compensates for the loss of PA28 and is essential in the PA28-independent pathway. In contrast, treatment of cells with interferon (IFN)-gamma, which induces PA28 expression, abrogated the requirement of hsp90, suggesting that IFN-gamma enhances the PA28-dependent path Nay, whereas it diminishes hsp90-dependent pathway. Importantly, IFN-gamma did not induce MHC class I expressions in PA28-deficient cells, indicating a prominent role for PA28 in IFN-gamma-stiniulated peptide supply. Thus, these two pathways operate either redundantly or specifically, depending on antigen species and cell type.

    DOI: 10.1084/jem.20011922

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  • Immunoproteasome assembly and antigen presentation in mice lacking both PA28alpha and PA28beta 査読

    Shigeo Murata, Heiichiro Udono, Nobuyuki Tanahashi, Nobuyuki Hamada, Ken Watanabe, Kei Adachi, Taketoshi Yamano, Katsuyuki Yui, Nobuyuki Kobayashi, Masanori Kasahara, Keiji Tanaka, Tomoki Chiba

    The EMBO Journal   20 ( 21 )   5898 - 5907   2001年11月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Wiley  

    DOI: 10.1093/emboj/20.21.5898

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  • Generation of cytotoxic T lymphocytes by MHC class I ligands fused to heat shock cognate protein 70 査読

    H Udono, T Yamano, Y Kawabata, M Ueda, K Yui

    INTERNATIONAL IMMUNOLOGY   13 ( 10 )   1233 - 1242   2001年10月

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:OXFORD UNIV PRESS  

    Immunization with gp96 and heat shock cognate protein 70 (hsc70) purified with in vivo bound naturally occurring peptides or bound to synthetic peptides by in vitro reconstitution has been shown to induce peptide-specific cytotoxic T lymphocytes (CTL). In addition, mycobacterial heat shock protein 70 covalently fused to ovalbumin (OVA)-derived fragments has been shown to generate MHC class I-restricted CTL responses. Here, we genetically fused five different CTL epitopes, including peptides derived from Plasmodium yoelli circumsporozoite protein, tumor antigens, HY antigen and OVA, to either the N- or C-terminus of murine hsc70 and expressed the resulting proteins in Escherichia coli. Vaccination with all five fusion proteins induced peptide-specific CTL, indicating that no cognate flanking regions of CTL epitopes are necessary for the immune response. The point of injection was crucial for CTL induction. CD4(+) T cells were not required for the priming of CD8(+) T cells and vaccination with bone marrow-derived dendritic cells pulsed with hsc70 fusion proteins also elicited CTL responses. Furthermore, by using deletion mutants of hsc70, we identified amino acid residues 280-385 of hsc70 as the region most critical for inducing the CTL response.

    DOI: 10.1093/intimm/13.10.1233

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  • Identification of a tumor-associated contact-dependent activity which reversibly downregulates cytolytic function of CD8+ T cells 査読

    Daniel L. Levey, Heiichiro Udono, Michael Heike, Pramod K. Srivastava

    Cancer Immunity   1   1 - 14   2001年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Academy of Cancer Immunology  

    Tumors elicit an immune response in hosts and yet, paradoxically, often grow progressively with fatal consequences. This phenomenon has been attributed to the possible expression by tumor cells of immunomodulatory factors that overcome the anti-tumor effector functions of both specific and non-specific immune cells. This study reports on the ability of the methylcholanthrene- induced fibrosarcoma, Meth A, as well as other tumors of varied histological origins to downregulate the lytic activity of CD8+ T cells. The suppressive activity is contact-dependent and reversible. As tumor-bearing hosts are rarely immunosuppressed systemically, these findings may explain how local events within the tumor bed subvert the specific anti-tumor immune response.

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  • Prolonged survival of rat cardiac allograft with proinflammatory cytokine inhibitor 査読

    Isao Sano, Takao Takahashi, Takehiko Koji, Heiiciro Udono, Katuyuki Yui, Hiroyoshi Ayabe

    Journal of Heart and Lung Transplantation   20 ( 5 )   583 - 589   2001年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Background: Proinflammatory cytokines, such as tumor necrosis factor (TNF-α) and interleukin-1 (IL-1), play important roles in acute allograft rejection. FR167653 is an inhibitor of these cytokines that acts through inhibition of the mitogen-activated protein kinase p38 pathway. We examined the effect of FR167653 on allograft rejection. Methods: We used Brown-Norway and Lewis rats as donors and recipients, respectively. We performed heterotopic cardiac transplantation. The control group consisted of untreated rats. In the experimental groups, recipients were intraperitoneally injected with FR167653 just after operation, followed by daily injection of the drug from Day 1 to 10. We divided 20 rats into 5 groups, which received varying doses of FR167653, ranging from 75 to 300 mg/kg/day. Results: In the control group, the mean graft survival was 6.8 ± 0.3 days. FR167653 at 150 mg/kg/day significantly prolonged the survival period (up to 12.1 ± 1.5 days, p = 0.002). Histologically, FR167653 markedly suppressed cellular infiltration on Day 5 post-transplantation. The serum level of TNF-α in the control group was persistently elevated from 9.3 ± 3.9 pg/ml to 11.3 ± 3.8 pg/ml, whereas FR167653 significantly suppressed the level to &lt
    1.4 ± 1.4 pg/ml.ConclusionsFR167653 prolonged rat cardiac allograft survival by suppressing the action of proinflammatory cytokines. Copyright © 2001 International Society for Heart and Lung Transplantation.

    DOI: 10.1016/S1053-2498(00)00324-7

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  • Heat shock protein 70 (hsp70) as a major target of the antibody response in patients with pulmonary cryptococcosis 査読

    H Kakeya, H Udono, S Maesaki, E Sasaki, S Kawamura, MA Hossain, Y Yamamoto, T Sawai, M Fukuda, K Mitsutake, Y Miyazaki, K Tomono, T Tashiro, E Nakayama, S Kohno

    CLINICAL AND EXPERIMENTAL IMMUNOLOGY   115 ( 3 )   485 - 490   1999年3月

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    担当区分:責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:BLACKWELL SCIENCE LTD  

    Cryptococcus neoformans causes infection in individuals with defective T cell function, such as AIDS, as well as without underlying disease. It has been suggested that humoral as well as cellular immunity might play an important role in the immune response to C. neoformans infection. We have recently shown, using immunoblotting, that the 70-kD hsp family of C. neoformans was the major target molecule of the humoral response in murine pulmonary cryptococcosis. In this study we also used immunoblotting to define the antibody responses in the sera of 24 patients with pulmonary cryptococcosis: 21 proven and three suspected diagnoses. Anti-C. neoformans hsp70 antibody was detected in 16 of 24 (66.7%) patients with pulmonary cryptococcosis. Fourteen of 17 (82.3%) patients with high antigen titres (greater than or equal to 1:8) and two of seven (28.6%) patients with low titres (less than or equal to 1:4) had detectable levels of anti-hsp70 antibody. Sera from patients positive for anti-hsp70 antibody showed high titres in the Eiken latex agglutination test for the detection of serum cryptococcal antigen. Our results indicate that the 70-kD hsp family from C. neoformans appears to be a major target molecule of the humoral response, not only in murine pulmonary cryptococcosis, but also in human patients with pulmonary cryptococcosis.

    DOI: 10.1046/j.1365-2249.1999.00821.x

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  • Isolation of MHC Class I-Restricted Tumor Antigen Peptide and Its Precursors Associated with Heat Shock Proteins hsp70, hsp90, and gp96 査読

    T Ishii, H Udono, T Yamano, H Ohta, A Uenaka, T Ono, A Hizuta, N Tanaka, PK Srivastava, E Nakayama

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY   162 ( 3 )   1303 - 1309   1999年2月

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    担当区分:責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER ASSOC IMMUNOLOGISTS  

    We have previously demonstrated that vaccination with heat shock proteins hsp70, hsp90, and gp96 elicits specific immunity against the tumor from which the hsps were purified. Although the association of tumor Ag peptides with these hsps have been suggested, the identification of the peptides or their precursors stripped from the hsps remained to be resolved. We show in this report that an L-d-restricted cytotoxic T lymphocyte epitope of a mouse leukemia RL male 1 and its precursors are associated with the chaperones hsp90 and hsp70 in the cytosol and gp96 in the lumen of the endoplasmic reticulum, Hsp70 was associated,vith only final sized octamer, while hsp90 was found to associate with the octamer and two distinct precursor peptides, The gp96,vas associated with the octamer and one of the two precursors. Thus, each of the hsps bound a distinct set of peptides, Our results have demonstrated for the first time that the hsps associate not only with final sized tumor Ag peptide but also with its precursors. The implication of this evidence is also discussed in terms of the roles of hsps in MHC class I Ag processing/presentation.

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  • Variable expression on lung cancer cell lines of HLA-A2-binding MAGE-3 peptide recognized by cytotoxic T lymphocytes 査読

    T Takaki, A Hiraki, A Uenaka, S Gomi, K Itoh, H Udono, A Shibuya, T Tsuji, S Sekiguchi, E Nakayama

    INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY   12 ( 5 )   1103 - 1109   1998年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PROFESSOR D A SPANDIDOS  

    Cytotoxic T lymphocytes (CTL) specific for HLA-A2-binding MAGE-3 peptide (FLWGPRALV) were generated by repetitive stimulation of PBMC with the peptide in the presence of EBV-transformed B blasts and IL-2. Using these CTL, we investigated the expression of the HLA-A2-binding MAGE-3 peptide on lung cancer cell lines. Of 14 cell lines investigated, 1-87, PC-9, OU-LC-KI, 11-18 and LK87 were derived from HLA-A2 positive patients. But cytofluorometry analysis showed that 1-87, PC-9 and OU-LC-KI, but not 11-18 or LK87 expressed the HLA-A2 antigen. All five cell lines expressed MAGE-3 gene mRNA. Twelve of thirteen CTL lines from two HLA-A2 positive donors showed no cytotoxicity against any of the 14 lung cancer cell lines. CTL line TI-1 showed cytotoxicity against 1-87 but not against any of the other cell lines. Treatment of 1-87 with IFN-gamma greatly augmented the cytotoxicity of TI-1 and induced it in the other 12 CTL lines, confirming the expression of the peptide on 1-87. No cytotoxicity was induced by IFN- gamma treatment of PC-9 or OU-LC-KI. However, PC-9 and OU-LC-KI pulsed with the peptide were killed efficiently by all of the CTL lines, suggesting no expression of the peptide on those cells. A low level of cytotoxicity was induced on 11-18 but not LK87 by IFN-gamma treatment, although expression of the HLA-A2 antigen was not observed by cytofluorometry. These findings showed that expression of the HLA-A2-binding MAGE-3 peptide recognized by CTL was variable on lung cancer cell lines.

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  • Heat Shock Protein–Peptide Complexes, Reconstituted In Vitro, Elicit Peptide-specific Cytotoxic T Lymphocyte Response and Tumor Immunity 査読

    Nathalie E. Blachere, Zihai Li, Rajiv Y. Chandawarkar, Ryuichiro Suto, Navdeep S. Jaikaria, Sreyashi Basu, Heiichiro Udono, Pramod K. Srivastava

    Journal of Experimental Medicine   186 ( 8 )   1315 - 1322   1997年10月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Rockefeller University Press  

    Heat shock protein (HSP) preparations derived from cancer cells and virus-infected cells have been shown previously to elicit cancer-specific or virus-specific immunity. The immunogenicity of HSP preparations has been attributed to peptides associated with the HSPs. The studies reported here demonstrate that immunogenic HSP–peptide complexes can also be reconstituted in vitro. The studies show that (a) complexes of hsp70 or gp96 HSP molecules with a variety of synthetic peptides can be generated in vitro; (b) the binding of HSPs with peptides is specific in that a number of other proteins tested do not bind synthetic peptides under the conditions in which gp96 molecules do; (c) HSP–peptide complexes reconstituted in vitro are immunologically active, as tested by their ability to elicit antitumor immunity and specific CD8+ cytolytic T lymphocyte response; and (d) synthetic peptides reconstituted in vitro with gp96 are capable of being taken up and re-presented by macrophage in the same manner as gp96– peptides complexes generated in vivo. These observations demonstrate that HSPs are CD8+ T cell response–eliciting adjuvants.

    DOI: 10.1084/jem.186.8.1315

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  • Comparison of tumor-specific immunogenicities of stress-induced proteins gp96, hsp90, and hsp70. 査読

    H Udono, P K Srivastava

    1994年6月

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    担当区分:筆頭著者  

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  • Cellular requirements for tumor-specific immunity elicited by heat shock proteins: tumor rejection antigen gp96 primes CD8+ T cells in vivo. 査読

    H. Udono, D. L. Levey, P. K. Srivastava

    Proceedings of the National Academy of Sciences   91 ( 8 )   3077 - 3081   1994年4月

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    担当区分:筆頭著者   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Proceedings of the National Academy of Sciences  

    DOI: 10.1073/pnas.91.8.3077

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  • Heat shock proteins transfer peptides during antigen processing and CTL priming 査読

    Srivastava PK1, Udono H, Blachere NE, Li Z

    1994年1月

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  • Heat shock protein 70-associated peptides elicit specific cancer immunity. 査読

    H Udono, P K Srivastava

    Journal of Experimental Medicine   178 ( 4 )   1391 - 1396   1993年10月

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    担当区分:筆頭著者   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Rockefeller University Press  

    Vaccination of mice with heat shock protein 70 (hsp70) preparations derived from the Meth A sarcoma, but not from normal tissues, renders the mice immune to a substantial challenge with Meth A sarcoma. The immunogenicity is dose dependent and tumor specific. Treatment of an antigenically active hsp70 preparation with ATP followed by removal of low-molecular weight material leaves hsp70 intact, as judged by SDS-PAGE but results in loss of antigenicity, as judged by tumor rejection assays. Separation of this low-molecular weight material on a C18 reverse-phase column shows a diverse array of peptides with molecular mass between 1,000 and 5,000 daltons. Our data indicate that antigenicity of hsp70 preparations derives, not from hsp70 per se, but from associated peptides. These observations may suggest a novel method of using the peptide-binding property of hsp70 for specific vaccination against cancer and infectious diseases.

    DOI: 10.1084/jem.178.4.1391

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  • PARTICIPATION OF A DOMINANT CYTOTOXIC T-CELL POPULATION DEFINED BY A MONOCLONAL-ANTIBODY IN SYNGENEIC ANTITUMOR RESPONSES 査読

    Y MATSUBAYASHI, T HIRAMA, A MORIOKA, M IWASHIRO, T MASUDA, H UCHINO, S TAKESHITA, H YAMAGISHI, H UDONO, M MIENO, E NAKAYAMA, H SHIKU, A UENAKA, K KURIBAYASHI

    EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY   20 ( 9 )   2095 - 2103   1990年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:VCH PUBLISHERS INC  

    DOI: 10.1002/eji.1830200931

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  • ROLES OF CD4+ AND CD8+ CELLS, AND THE EFFECT OF ADMINISTRATION OF RECOMBINANT MURINE INTERFERON-GAMMA IN LISTERIAL INFECTION 査読

    T SASAKI, M MIENO, H UDONO, K YAMAGUCHI, T USUI, K HARA, H SHIKU, E NAKAYAMA

    JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE   171 ( 4 )   1141 - 1154   1990年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ROCKEFELLER UNIV PRESS  

    DOI: 10.1084/jem.171.4.1141

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  • BLOCKING OF CYTO-TOXIC T-CELL FUNCTION OF MOLF/EI MICE BY ANTI-LY 35.1 MONOCLONAL-ANTIBODY 査読

    M MIENO, H UDONO, S IKEGAMI, N TADA, H SHIKU, E NAKAYAMA

    IMMUNOLOGY   68 ( 3 )   431 - 433   1989年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:BLACKWELL SCIENCE LTD  

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  • THE ROLES OF CD8+ AND CD4+ CELLS IN TUMOR REJECTION 査読

    Jpn J Cancer Res   80 ( 7 )   649 - 654   1989年7月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語  

    DOI: 10.1111/j.1349-7006.1989.tb01692.x

    Web of Science

    CiNii Article

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  • PROLIFERATIVE RESPONSE OF CLONED CTL LINE 10B-5 UPON STIMULATION WITH SOLUBLE CLONOTYPIC MONOCLONAL-ANTIBODY AND ITS BLOCKING BY ANTI-LYT-2 ANTIBODY

    H UDONO, K KURIBAYASHI, T FUJITA, M MIENO, H SHIKU, E NAKAYAMA

    IMMUNOBIOLOGY   178 ( 4-5 )   390 - 400   1989年2月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:GUSTAV FISCHER VERLAG  

    DOI: 10.1016/s0171-2985(89)80061-0

    Web of Science

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  • ANTI-IDIOTYPIC ANTIBODIES AGAINST UV-INDUCED TUMOR-SPECIFIC CTL CLONES - PREPARATION IN SYNGENEIC COMBINATION 査読

    K KURIBAYASHI, C TANAKA, Y MATSUBAYASHI, T MASUDA, H UDONO, M ABE, E NAKAYAMA, H SHIKU

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY   141 ( 11 )   4074 - 4080   1988年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER ASSOC IMMUNOLOGISTS  

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MISC

  • 代謝の視点で読み解く腫瘍微小環境と免疫治療戦略 招待

    鵜殿平一郎, 西田充香子, 工藤生

    リンパ学   44 ( Supplement )   2021年

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    担当区分:筆頭著者  

    J-GLOBAL

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  • メトホルミンと抗PD-1抗体併用によるCD8T細胞依存性の腫瘍血管正常化

    工藤 生, Zhang Xingda, 西田 充香子, 鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   25回   117 - 117   2021年5月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • 『がん免疫療法実用化の時代』〜あなたが抱く基礎・臨床の課題を皆で考える2021〜 がん免疫療法実用化の時代 腫瘍微小環境の"3低"を標的にできるか?

    鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   25回   48 - 48   2021年5月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • 肺腺癌マウスのEP-4阻害剤と抗PD-1抗体の併用療法の解析

    徳増 美穂, 西田 充香子, 川口 高正, 吉田 隆雄, 工藤 生, 鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   25回   114 - 114   2021年5月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • Egfr改変肺癌マウスモデルを用いたEGFR-TKI、抗VEGFR-2抗体と抗PD-1抗体併用療法の検討

    西井 和也, 大橋 圭明, 中須賀 崇匡, 平生 敦子, 大川 祥, 渡邉 洋美, 狩野 裕久, 原 尚史, 安東 千裕, 二宮 貴一朗, 加藤 有加, 二宮 崇, 久保 寿夫, 頼 冠名, 市原 英基, 堀田 勝幸, 田端 雅弘, 鵜殿 平一郎, 前田 嘉信, 木浦 勝行

    肺癌   60 ( 6 )   531 - 531   2020年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本肺癌学会  

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  • メトホルミンによる糖代謝バランスの改善と腫瘍微小環境の変化に関する組織学的解析

    工藤 生, 西田 充香子, 鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   24回   99 - 99   2020年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • ROS依存的なNrf2/mTORC1経路の活性化はメトホルミンと抗PD-1抗体の併用効果を誘導する

    西田 充香子, 山下 奈穂子, 鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   24回   150 - 150   2020年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • 2型糖尿病に対するメトホルミンの抗腫瘍効果

    野島 一郎, 榮川 伸吾, 梶谷 展生, 勅使川原 早苗, 宮本 聡, 利根 淳仁, 内田 治仁, 中司 敦子, 江口 潤, 四方 賢一, 鵜殿 平一郎, 和田 淳

    糖尿病   63 ( Suppl.1 )   S - 111   2020年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本糖尿病学会  

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  • 古くて新しい薬「メトホルミン」〜基礎研究から見えてきた多面的作用〜 メトホルミン誘導性ミトコンドリア活性酸素によるがん免疫再起動

    鵜殿 平一郎, 西田 充香子, 工藤 生

    糖尿病   63 ( Suppl.1 )   S - 47   2020年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本糖尿病学会  

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  • 免疫代謝リプログラミング 腫瘍微小環境の代謝制御による腫瘍免疫の向上

    西田充香子, 鵜殿平一郎

    医学のあゆみ   275 ( 1 )   2020年

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  • イムノメタボリズムとT細胞の疲弊・老化 腫瘍微小環境の代謝制御によるT細胞疲弊の解除

    西田充香子, 鵜殿平一郎

    実験医学   38 ( 19 )   2020年

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  • 2型糖尿病に対するメトホルミンの抗腫瘍効果

    野島一郎, 榮川伸吾, 梶谷展生, 勅使川原早苗, 宮本聡, 利根淳仁, 内田治仁, 中司敦子, 江口潤, 四方賢一, 鵜殿平一郎, 和田淳

    糖尿病(Web)   63 ( Suppl )   2020年

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  • 腫瘍免疫と微小環境 遺伝子改変EGFR変異肺癌マウスモデルの腫瘍免疫回避経路の検討

    西井 和也, 大橋 圭明, 槇本 剛, 渡邉 洋美, 狩野 裕久, 原 尚史, 中須賀 崇匡, 安東 千裕, 二宮 貴一朗, 加藤 有加, 二宮 崇, 久保 寿夫, 頼 冠名, 市原 英基, 堀田 勝幸, 田端 雅弘, 鵜殿 平一郎, 木浦 勝行

    肺癌   59 ( 6 )   567 - 567   2019年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本肺癌学会  

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  • 肺腺がん細胞のCOX-2欠損はその固形腫瘍形成と増殖を抑制する(COX-2 deficiency in lung adenocarcinoma cells suppresses solid tumor formation and slow down the growth in vivo)

    徳増 美穂, 山崎 千尋, 西田 充香子, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   78回   P - 2275   2019年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • MUSCAT-Assay法での自己抗体モニタリングによる腫瘍免疫応答評価

    二見 淳一郎, 本莊 知子, 吉岡 実咲, 勝河 祐希, Ahmadi Hannaneh, 尾崎 龍之介, 木下 理恵, 鵜殿 平一郎, 垣見 和宏

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   23回   141 - 141   2019年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • がん、糖尿病の合併症 メトホルミンによる腫瘍微小環境の代謝改変と抗腫瘍免疫応答

    鵜殿 平一郎

    糖尿病合併症   33 ( 2 )   274 - 278   2019年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本糖尿病合併症学会  

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  • メトホルミンによる糖代謝バランスの改善と腫瘍微小環境の変化に関する組織学的解析

    工藤 生, 西田 充香子, 鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   23回   98 - 98   2019年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • 代謝から読み解く腫瘍免疫研究

    鵜殿 平一郎

    日本医学会総会会誌   30回   柱1 - 2   2019年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本医学会  

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  • レジオネラをめぐる新展開 レジオネラ感染における宿主免疫応答

    梶原 千晶, 鵜殿 平一郎, 石井 良和, 舘田 一博

    日本細菌学雑誌   74 ( 1 )   30 - 30   2019年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本細菌学会  

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  • 癌と免疫の対峙を代謝で読み解く腫瘍免疫学 メトホルミンによる癌治療への異次元戦略

    鵜殿 平一郎

    中部大学生命健康科学研究所紀要   15   1 - 17   2019年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:中部大学生命健康科学研究所  

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  • 【糖尿病とがん】メトホルミンと発がんリスク

    野島 一郎, 和田 淳, 鵜殿 平一郎

    医薬ジャーナル   55 ( 1 )   103 - 106   2019年1月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)医薬ジャーナル社  

    <文献概要>糖尿病により,がん罹患リスクが上昇することはよく知られている。だが,現在のところ血糖コントロールを厳密にすることでがん罹患率が減少するといった良質なエビデンスは存在しない。しかし,メトホルミン内服によりがん罹患率,がん死亡率が低下することは,メタアナリシスから示唆されている。In vivo,in vitroの実験からメトホルミンの抗腫瘍効果のメカニズムは徐々に解明されつつあるが,近年免疫細胞を介して抗腫瘍効果を発現しているとの報告があり,注目を浴びている。メトホルミンはUKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study)の報告以降「古くて新しい薬」と言われているが,現在でもさまざまな薬理作用が研究されていることから,今でも「古くて新しい薬」である。

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    その他リンク: https://search.jamas.or.jp/index.php?module=Default&action=Link&pub_year=2019&ichushi_jid=J00065&link_issn=&doc_id=20190116150015&doc_link_id=10.20837%2F1201901103&url=https%3A%2F%2Fdoi.org%2F10.20837%2F1201901103&type=%88%E3%8F%91.jp_%83I%81%5B%83%8B%83A%83N%83Z%83X&icon=https%3A%2F%2Fjk04.jamas.or.jp%2Ficon%2F00024_2.gif

  • 腫瘍免疫応答の正負の調節機構 11.腫瘍微小環境の代謝改変による腫瘍免疫の向上-代謝で読み解く免疫細胞と腫瘍細胞の攻防

    西田充香子, 鵜殿平一郎

    実験医学   37 ( 15 )   2019年

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  • バイオマーカー 4)【食道癌】CD8+T細胞,CD204+マクロファージを中心に

    宮本学, 宮本学, 鵜殿平一郎

    がん免疫療法   3 ( 2 )   2019年

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  • 免疫の基礎・トランスレーショナルリサーチ 腫瘍内CD8T細胞の代謝制御による免疫疲弊解除

    鵜殿 平一郎, 渡邉 元嗣, 西田 充香子

    肺癌   58 ( 6 )   437 - 437   2018年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本肺癌学会  

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  • がん、糖尿病の合併症 メトホルミンによる腫瘍微小環境の代謝改変と抗腫瘍免疫応答

    鵜殿 平一郎

    糖尿病合併症   32 ( Suppl.1 )   158 - 158   2018年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本糖尿病合併症学会  

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  • 食道癌術前化学療法患者における末梢血CD8 T細胞の多能性の解析(Multifunctionality of Peripheral Blood CD8 T Cells in Esophageal Cancer Patients with Preoperative Chemotherapy)

    宮本 学, 榮川 伸吾, 鵜殿 平一郎, 藤原 俊義

    日本癌学会総会記事   77回   1384 - 1384   2018年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 肥満モデルマウスに対するメトホルミンの抗腫瘍効果

    野島 一郎, 榮川 伸吾, 鵜殿 平一郎, 和田 淳

    肥満研究   24 ( Suppl. )   242 - 242   2018年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本肥満学会  

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  • 腫瘍免疫の制御によるがん治療の展開 腫瘍微小環境の代謝改変は免疫を介して腫瘍増殖を抑制する(Regulation of tumor immunity and evolution of cancer treatments Metabolic reprogramming of tumor microenvironment leads to immune-mediated tumor growth inhibition)

    鵜殿 平一郎, 西田 充香子, 榮川 伸吾, 國定 勇希, 上原 健敬

    日本癌学会総会記事   77回   887 - 887   2018年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 糖代謝:疾患の発症と進展のスイートスポット 腫瘍微小環境の代謝改変によるがん免疫治療研究

    鵜殿 平一郎, 西田 充香子

    日本生化学会大会プログラム・講演要旨集   91回   [2S07a - 01]   2018年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本生化学会  

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  • ストレスが拓く腫瘍微小環境の代謝改変とがん免疫治療への応用

    鵜殿 平一郎

    Thermal Medicine   34 ( Suppl. )   70 - 70   2018年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本ハイパーサーミア学会  

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  • 代謝とがん免疫 メトホルミンと抗PD-1抗体併用療法における相乗効果の分子メカニズム

    西田 充香子, 鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   22回   55 - 55   2018年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • 難治性/再発性固形腫瘍に対するメトホルミンと併用したニボルマブ療法の第Ib相試験(Phase Ib trial of nivolumab combined with metformin for refractory/recurrent solid tumors)

    久保 寿夫, 堀田 勝幸, 二宮 崇, 加藤 博也, 堀口 繁, 高本 篤, 上月 稔幸, 野上 尚之, 石井 浩, 仁科 智裕, 原田 大二郎, 豊岡 伸一, 岡田 裕之, 藤原 俊義, 鵜殿 平一郎, 木浦 勝行

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   22回   141 - 141   2018年7月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • 抗酸化ストレス応答はメトホルミンによる抗腫瘍効果を誘導する

    西田 充香子, 山下 奈穂子, 鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   22回   81 - 81   2018年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • 悪性黒色腫に対する抗PD-1抗体による末梢血多機能性CD8陽性T細胞と臨床的有効性の解析

    眞部 恵子, 加持 達弥, 山崎 修, 岩月 啓氏, 榮川 伸吾, 木村 裕司, 鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   22回   137 - 137   2018年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • メトホルミンは腫瘍内骨髄球系細胞の代謝を制御し骨肉腫増殖を抑制する

    上原 健敬, 榮川 伸吾, 吉田 晶, 長谷井 嬢, 中田 英二, 国定 俊之, 尾崎 敏文, 鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   22回   155 - 155   2018年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • 腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を含んだ腫瘍解離細胞(DTC)の保存

    渡邊 元嗣, 高橋 優太, 冨田 秀太, 宗 淳一, 松原 岳大, 難波 圭, 佐藤 博紀, 森田 瑞樹, 枝園 和彦, 山本 寛斉, 鵜殿 平一郎, 豊岡 伸一

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   22回   161 - 161   2018年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • 腫瘍細胞におけるHsp90αおよびHsp90βアイソフォームの機能解析

    山崎 千尋, 趙 維洋, 西田 充香子, 鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   22回   66 - 66   2018年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • 2型糖尿病治療薬メトホルミンのヒト末梢血CD8T細胞に対する影響の検討

    渡邉 元嗣, 榮川 伸吾, 豊岡 伸一, 鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   22回   74 - 74   2018年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • メトホルミン研究から学んだこと

    鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   22回   35 - 35   2018年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • 2型糖尿病末梢血CD8陽性T細胞における糖代謝異常と免疫疲弊

    野島 一郎, 榮川 伸吾, 樋口 千草, 勅使川原 早苗, 宮本 聡, 利根 淳仁, 中司 敦子, 江口 潤, 小川 大輔, 四方 賢一, 鵜殿 平一郎, 和田 淳

    糖尿病   61 ( 5 )   330 - 330   2018年5月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本糖尿病学会  

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  • 代謝破綻と疾患 腫瘍微小環境の代謝改変とがん免疫治療への応用

    鵜殿 平一郎, 榮川 伸吾, 國定 勇希, 西田 充香子, 上原 健敬

    日本栄養・食糧学会大会講演要旨集   72回   174 - 174   2018年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本栄養・食糧学会  

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  • 2型糖尿病末梢血CD8陽性T細胞における免疫疲弊とメトホルミンの効果

    野島 一郎, 榮川 伸吾, 樋口 千草, 勅使川原 早苗, 宮本 聡, 利根 淳仁, 中司 敦子, 江口 潤, 小川 大輔, 四方 賢一, 鵜殿 平一郎, 和田 淳

    糖尿病   61 ( Suppl.1 )   S - 211   2018年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本糖尿病学会  

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  • 【がん免疫療法の新たな展開】代謝と抗腫瘍エフェクターT細胞

    木村 裕司, 榮川 伸吾, 鵜殿 平一郎

    最新医学   73 ( 2 )   224 - 229   2018年2月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)最新医学社  

    近年、T細胞のエフェクター機能について、細胞内代謝の視点からアプローチした研究報告が散見されている。特にT細胞受容体(TCR)シグナルの下流では、解糖系の亢進が種々の機序によってT細胞のエフェクター機能につながっていることが明らかになってきた。さらには、アミノ酸代謝やエネルギーセンサー分子であるAMPKの活性化がそれらに深くかかわっていることも報告されている。CD8陽性T細胞の代謝を調節し、そのエフェクター機能を高めることで抗腫瘍効果をもたらすがん免疫療法のさらなる進歩に期待したい。(著者抄録)

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    その他リンク: https://search.jamas.or.jp/index.php?module=Default&action=Link&pub_year=2018&ichushi_jid=J00516&link_issn=&doc_id=20180213110008&doc_link_id=%2Fap7saisa%2F2018%2F007302%2F009%2F0224-0229%26dl%3D0&url=https%3A%2F%2Fwww.medicalonline.jp%2Fjamas.php%3FGoodsID%3D%2Fap7saisa%2F2018%2F007302%2F009%2F0224-0229%26dl%3D0&type=MedicalOnline&icon=https%3A%2F%2Fjk04.jamas.or.jp%2Ficon%2F00004_2.gif

  • 2型糖尿病末梢血CD8陽性T細胞における免疫疲弊とメトホルミンの効果

    野島一郎, 榮川伸吾, 樋口千草, 勅使川原早苗, 宮本聡, 利根淳仁, 中司敦子, 江口潤, 小川大輔, 四方賢一, 鵜殿平一郎, 和田淳

    糖尿病(Web)   61 ( Suppl )   2018年

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  • ホルミシスネオバイオロジー 腫瘍微小環境の代謝改変によるがん免疫リブート

    鵜殿 平一郎

    生命科学系学会合同年次大会   2017年度   [2AW23 - 1]   2017年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:生命科学系学会合同年次大会運営事務局  

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  • 【腫瘍免疫と癌免疫療法】メトホルミンによるCD8+TILの代謝改変におけるreactive oxygen species(ROS)の関与

    西田 充香子, 鵜殿 平一郎

    臨床免疫・アレルギー科   68 ( 6 )   583 - 588   2017年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(有)科学評論社  

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  • 抗酸化ストレス応答はメトホルミンによる抗腫瘍効果を誘導する

    西田 充香子, 山下 菜穂子, 鵜殿 平一郎

    生命科学系学会合同年次大会   2017年度   [1P - 1021]   2017年12月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:生命科学系学会合同年次大会運営事務局  

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  • 【がん局所微小環境と免疫療法】がん微小環境における代謝競合

    榮川 伸吾, 鵜殿 平一郎

    癌と化学療法   44 ( 11 )   972 - 976   2017年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)癌と化学療法社  

    代謝はT細胞応答に密接に関与しており、感染やがんなどの生体防御においても重要である。特に解糖系(糖代謝)はエフェクターT細胞機能に不可欠な代謝経路である。近年、がん微小環境下は低酸素/低栄養状態であり、このような環境下ではエフェクターT細胞は本来の機能が発揮し難いことが明らかにされている。このような環境におけるT細胞の機能を制御するために、様々な代謝薬を用いたがん免疫療法に関する研究が展開されつつある。本稿では、がん微小環境における"代謝競合"とそれに伴う腫瘍浸潤T細胞の機能低下について言及する。(著者抄録)

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    その他リンク: https://search.jamas.or.jp/index.php?module=Default&action=Link&pub_year=2017&ichushi_jid=J00296&link_issn=&doc_id=20171124560003&doc_link_id=%2Fab8gtkrc%2F2017%2F004411%2F003%2F0972-0976%26dl%3D0&url=https%3A%2F%2Fwww.medicalonline.jp%2Fjamas.php%3FGoodsID%3D%2Fab8gtkrc%2F2017%2F004411%2F003%2F0972-0976%26dl%3D0&type=MedicalOnline&icon=https%3A%2F%2Fjk04.jamas.or.jp%2Ficon%2F00004_2.gif

  • 2型糖尿病薬メトホルミンによる腫瘍内制御性T細胞の機能抑制

    國定 勇希, 榮川 伸吾, 友信 奈保子, 銅前 昇平, 上原 健敬, 堀 昌平, 古澤 之裕, 長谷 耕二, 佐々木 朗, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   76回   J - 1090   2017年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • がん免疫療法の一段の進化へむけて 腫瘍浸潤免疫細胞の代謝は抗腫瘍免疫応答を制御する

    鵜殿 平一郎, 榮川 伸吾, 國定 勇希, 上原 健敬, 渡邉 元嗣, 木村 裕司, 佐々木 朗, 尾崎 敏文, 豊岡 伸一, 藤原 俊義

    日本癌学会総会記事   76回   S10 - 5   2017年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 癌性腹膜炎における抗腫瘍免疫応答を介したメトホルミンの効果

    平山 昂仙, 永田 康浩, 西田 充香子, 小林 慎一郎, 米田 晃, 金高 賢悟, 松尾 光敏, 鵜殿 平一郎, 江口 晋

    日本癌学会総会記事   76回   P - 1217   2017年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 胃癌患者における末梢血中CD8T細胞の多機能性と代謝の解析

    木村 裕司, 榮川 伸吾, 鵜殿 平一郎, 藤原 俊義

    日本癌学会総会記事   76回   P - 1243   2017年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • メトホルミンはアミノ酸代謝を介してCD8T細胞の好気的解糖を促進する

    榮川 伸吾, 友信 奈保子, 山下 菜穂子, 野島 一郎, 木村 裕司, 宮本 学, 福田 真嗣, 長谷 耕二, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   76回   J - 1032   2017年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 胃癌患者末梢血中CD8T細胞の多機能性と代謝の解析

    木村 裕司, 榮川 伸吾, 藤原 俊義, 鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   21回   97 - 97   2017年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • 胃癌患者末梢血中CD8T細胞の多機能性と代謝の解析

    木村 裕司, 榮川 伸吾, 野島 一郎, 藤原 俊義, 鵜殿 平一郎

    Cytometry Research   27 ( Suppl. )   53 - 53   2017年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本サイトメトリー学会  

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  • 2型糖尿病患者CD8陽性T細胞におけるメトホルミンの影響

    野島 一郎, 榮川 伸吾, 友信 奈保子, 木村 裕司, 渡邉 元嗣, 鵜殿 平一郎

    Cytometry Research   27 ( Suppl. )   55 - 55   2017年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本サイトメトリー学会  

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  • CTLs revisited 疾患発症・病態制御におけるCTLについての再考察 がん微小環境におけるT細胞の代謝疲弊

    榮川 伸吾, 鵜殿 平一郎

    Cytometry Research   27 ( Suppl. )   39 - 39   2017年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本サイトメトリー学会  

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  • 【がん代謝 ワールブルグを超えて全容解明に挑む トリガーとなる分子、腸内細菌や免疫細胞の関与、標的治療の展望】(第3章)がんの代謝を制御する因子 免疫細胞の代謝とがん

    鵜殿 平一郎

    実験医学   35 ( 10 )   1672 - 1677   2017年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)羊土社  

    T細胞は、その分化・成熟および抗原刺激に続くclonal expansion、さらには記憶T細胞への移行において、刻々と代謝システムを変化させている。これは、T細胞抗原受容体シグナルにはしまる各種転写因子の活性化と制御による。一方、薬剤等で強制的に代謝を改変した場合、逆にT細分の分化・増殖と機能を変化させうることが徐々に明らかになってきた。すなわち、代謝改変は免疫細胞のあり方を変化させることのできる新たな免疫調節法を提示する。とりわけ、がんに対する免疫応答を改善できる可能性がある。(著者抄録)

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  • 悪性黒色腫に対する免疫チェックポイント阻害薬による多機能性T細胞解析

    山崎 修, 眞部 恵子, 加持 達弥, 梅村 啓史, 岩月 啓氏, 榮川 伸吾, 木村 裕司, 鵜殿 平一郎

    日本皮膚悪性腫瘍学会学術大会プログラム・抄録集   33回   142 - 142   2017年5月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本皮膚悪性腫瘍学会  

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  • 2型糖尿病におけるメトホルミンの免疫機能への影響

    野島 一郎, 榮川 伸吾, 宮本 聡, 勅使川原 早苗, 利根 淳仁, 中司 敦子, 江口 潤, 四方 賢一, 鵜殿 平一郎, 和田 淳

    糖尿病   60 ( Suppl.1 )   S - 259   2017年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本糖尿病学会  

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  • がん免疫療法の今後

    上田 龍三, 鵜殿 平一郎, 河上 裕, 鳥越 俊彦, 西川 博嘉

    がん免疫療法   1 ( 1 )   10 - 18   2017年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)メディカルレビュー社  

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  • 2型糖尿病治療薬メトホルミンのレジオネラ感染に及ぼす影響

    梶原 千晶, 鵜殿 平一郎, 石井 良和, 舘田 一博

    日本細菌学雑誌   72 ( 1 )   150 - 150   2017年2月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本細菌学会  

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  • 【がん免疫療法-がん完治に向けての新たな治療法の探索-】メトホルミンによる代謝改変と抗腫瘍免疫応答

    友信 奈保子, 榮川 伸吾, 鵜殿 平一郎

    日本臨床   75 ( 2 )   323 - 328   2017年2月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)日本臨床社  

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  • 腫瘍微小環境における代謝とがんに対する免疫監視 がんの免疫監視機構

    鵜殿平一郎

    がん免疫療法   1 ( 1 )   2017年

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  • がん免疫療法-What’s now and what’s next?-第4章 次世代がん免疫療法へのチャレンジ 9.代謝制御によるT細胞機能調節

    榮川伸吾, 鵜殿平一郎

    遺伝子医学MOOK   ( 31 )   2017年

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  • 2型糖尿病におけるメトホルミンの免疫機能への影響

    野島一郎, 榮川伸吾, 宮本聡, 勅使川原早苗, 利根淳仁, 中司敦子, 江口潤, 四方賢一, 鵜殿平一郎, 和田淳

    糖尿病(Web)   60 ( Suppl )   2017年

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  • 免疫チェックポイントとがん免疫治療 6.代謝免疫から見るがん免疫治療の新展開

    榮川伸吾, 鵜殿平一郎

    血液フロンティア   27 ( 11 )   2017年

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  • 2型糖尿病薬メトホルミンはCD8T細胞のアミノ酸代謝および好気的解糖を促進し抗腫瘍作用を示す

    榮川 伸吾, 友信 奈保子, 山下 奈穂子, 渡邉 元嗣, 木村 裕司, 國定 勇希, 上原 健敬, 山崎 千尋, 福田 真嗣, 長谷 耕二, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   75回   J - 3066   2016年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 抗PD-1抗体治療後BRAF阻害療法中の進行期メラノーマ患者に生じた原田病 抗PD-1投与前後の免疫応答を含めて

    岩月 啓氏, 山崎 修, 加持 達弥, 濱田 利久, 森実 真, 立川 聖子, 松尾 俊彦, 栄川 伸吾, 鵜殿 平一郎

    西日本皮膚科   78 ( 5 )   554 - 554   2016年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本皮膚科学会-西部支部  

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  • 抗PD-1抗体'ニボルマブ'治療を受けた悪性黒色腫患者における末梢血CD8T細胞の多機能性解析

    木村 裕司, 榮川 伸吾, 友信 奈保子, 渡邉 元嗣, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   75回   P - 3216   2016年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 骨肉腫における腫瘍浸潤骨髄球型細胞を介したメトホルミンの抗腫瘍効果

    上原 健敬, 榮川 伸吾, 國定 勇希, 渡邉 元嗣, 友信 奈保子, 吉田 晶, 藤原 智洋, 国定 俊之, 尾崎 敏文, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   75回   P - 3220   2016年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 癌患者由来末梢血CD8+T細胞における糖代謝の障害

    渡邉 元嗣, 榮川 伸吾, 友信 奈保子, 木村 裕司, 上原 健敬, 國定 勇希, 豊岡 伸一, 三好 新一郎, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   75回   P - 1161   2016年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • メトホルミンは腫瘍局所で多機能性エフェクターT細胞を維持させるためにグルコースを必要とする

    友信 奈保子, 榮川 伸吾, 賀 芳, 山下 奈穂子, 渡邉 基嗣, 木村 裕司, 國定 勇希, 上原 健敬, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   75回   P - 1162   2016年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • Metforminは腫瘍内骨髄球系細胞の代謝を制御し骨肉腫形成を抑制する

    上原 健敬, 榮川 伸吾, 小松原 将, 森田 卓也, 杉生 和久, 魚谷 弘二, 大森 敏規, 吉田 晶, 藤原 智洋, 武田 健, 国定 俊之, 鵜殿 平一郎, 尾崎 敏文

    日本整形外科学会雑誌   90 ( 8 )   S1555 - S1555   2016年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本整形外科学会  

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  • メトホルミンの骨肉腫に対する免疫を介した抗腫瘍効果

    上原 健敬, 榮川 伸吾, 小松原 将, 森田 卓也, 杉生 和久, 魚谷 弘二, 吉田 晶, 藤原 智洋, 武田 健, 国定 俊之, 鵜殿 平一郎, 尾崎 敏文

    日本整形外科学会雑誌   90 ( 6 )   S1259 - S1259   2016年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本整形外科学会  

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  • 抗PD-1抗体とメトホルミン併用による抗腫瘍効果の検討

    西田 充香子, 周 悦, 榮川 伸吾, 山崎 千尋, 一柳 朋子, 鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   20回   160 - 160   2016年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • 2型糖尿病薬メトホルミンはCD8T細胞のアミノ酸代謝および好気的解糖を促進し抗腫瘍作用を示す

    榮川 伸吾, 友信 奈保子, 賀 芳, 山下 奈穂子, 渡邉 元嗣, 木村 裕司, 野島 一郎, 國定 勇希, 上原 健敬, 山崎 千尋, 長谷 耕二, 鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   20回   148 - 148   2016年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • 2型糖尿病治療薬メトホルミンのヒト末梢血CD8T細胞への影響

    渡邉 元嗣, 榮川 伸吾, 友信 奈保子, 野島 一郎, 木村 裕司, 上原 健敬, 國定 勇希, 豊岡 伸一, 鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   20回   150 - 150   2016年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • がんの細胞生物学とケミカルバイオロジー T細胞代謝制御によるがん免疫療法

    榮川 伸吾, 友信 奈保子, 賀 芳, 國定 勇希, 上原 健敬, 渡邉 元嗣, 野島 一郎, 木村 裕司, 鵜殿 平一郎

    日本細胞生物学会大会講演要旨集   68回   37 - 37   2016年5月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本細胞生物学会  

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  • 【最新のがん免疫療法】メトホルミンによる抗腫瘍効果

    榮川 伸吾, 鵜殿 平一郎

    医薬ジャーナル   52 ( 4 )   1065 - 1070   2016年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)医薬ジャーナル社  

    近年、2型糖尿病薬メトホルミンは抗腫瘍作用があるとの報告があり、岡山大学ではマウス腫瘍移植モデルにおいて、その抗腫瘍作用は免疫系、特にCD8 T細胞の機能を介した作用であることを報告している。腫瘍内でCD8 T細胞の多くはアポトーシスを起こし、機能も低下しているが、メトホルミン投与によりアポトーシスが抑制され、高機能なエフェクターメモリー型のCD8 T細胞が誘導される。その作用機序としては、AMPK(AMP活性化プロテインキナーゼ)の活性化を介した解糖系(糖代謝)の制御が重要ではないかと考えられる。現在、代謝と免疫応答の関係は非常に注目されたトピックスであり、効果的ながん免疫治療を考える上でも代謝の観点からのアプローチは必要であろう。本邦では、糖尿病薬メトホルミンについて、またその抗腫瘍作用の機序、糖代謝とT細胞応答、T細胞疲弊の関係について言及したい。(著者抄録)

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  • 複合がん免疫療法の時代来る【メトホルミンによる腫瘍微小環境の代謝改変】

    鵜殿平一郎

    月刊細胞   48 ( 13 )   2016年

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  • がん免疫療法 腫瘍免疫学の最新知見から治療法のアップデートまで 第I部 腫瘍免疫応答の基本とその制御メカニズム 第1章 腫瘍免疫における免疫細胞と免疫分子 1.腫瘍免疫におけるT細胞-免疫疲弊とその代謝制御を中心に

    西田充香子, 榮川伸吾, 鵜殿平一郎

    実験医学   34 ( 12 )   2016年

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  • 酸化ストレスはメトホルミンによる抗腫瘍効果を誘導する

    西田充香子, 周悦, 山崎千尋, 榮川伸吾, 鵜殿平一郎

    臨床ストレス応答学会大会抄録集   11th   2016年

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  • メトホルミン服用における健常人および肺癌患者のCD8T細胞の多機能性調査

    鵜殿平一郎, 豊岡伸一, 榮川伸吾

    大和証券ヘルス財団研究業績集   39   2016年

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  • 肺がんの免疫治療

    鵜殿 平一郎

    呼吸器内科   28 ( 6 )   488 - 493   2015年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(有)科学評論社  

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  • プロテオスタシス制御と疾患 メトホルミンは腫瘍局所浸潤CD8T細胞の解糖を促進する

    鵜殿 平一郎

    日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集   88回・38回   [1W16 - 5]   2015年12月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(公社)日本生化学会  

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  • 腫瘍局所のmyeloid-derived suppressor cells(MDSCs)に与えるメトホルミン投与の効果

    上原 健敬, 榮川 伸吾, 國定 勇希, 渡邉 元嗣, 一柳 朋子, 山崎 千尋, 尾崎 敏文, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   74回   P - 2109   2015年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 免疫疲弊T細胞に対するメトホルミンによる機能改善の検討

    渡邉 元嗣, 榮川 慎吾, Zhang Feifei, 野島 一郎, 國定 勇希, 上原 健敬, 豊岡 伸一, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   74回   P - 1257   2015年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • メトホルミンは腫瘍局所における制御性T細胞の細胞死と抑制能を調節する

    國定 勇希, 榮川 伸吾, 銅前 昇平, 上原 健敬, 渡邉 元嗣, 山崎 千尋, 一柳 朋子, 佐々木 朗, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   74回   P - 2114   2015年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • メトホルミンは腫瘍環境下においてCD8陽性エフェクターメモリー細胞の解糖系を亢進する

    榮川 伸吾, 庄 緋菲, 山下 奈穂子, 國定 勇希, 上原 健敬, 渡邉 元嗣, 小西 宏武, 近藤 智子, 西田 充香子, 一柳 朋子, 山崎 千尋, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   74回   J - 1165   2015年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 骨肉腫におけるmyeloid derived suppressor cell(MDSC)に対するmetforminの作用の検討

    上原 健敬, 榮川 伸吾, 藤原 智洋, 杉生 和久, 魚谷 弘二, 大森 敏規, 吉田 晶, 武田 健, 国定 俊之, 鵜殿 平一郎, 尾崎 敏文

    日本整形外科学会雑誌   89 ( 8 )   S1670 - S1670   2015年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本整形外科学会  

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  • マウス骨肉腫におけるmyeloid derived suppressor cellsとmetforminの作用

    上原 健敬, 榮川 伸吾, 杉生 和久, 魚谷 弘二, 大森 敏規, 山川 泰明, 吉田 晶, 藤原 智洋, 武田 健, 国定 俊之, 鵜殿 平一郎, 尾崎 敏文

    日本整形外科学会雑誌   89 ( 6 )   S1238 - S1238   2015年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本整形外科学会  

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  • これからのがん免疫療法と今後の展望

    清原 祥夫, 山崎 直也, 宇原 久, 福島 聡, 山口 研成, 室 圭, 山本 信之, 里内 美弥子, 瀬戸 貴司, 井上 彰, 後藤 功一, 鵜殿 平一郎, 西川 博嘉, 山中 竹春

    Immuno-Oncology Frontier   1 ( 1 )   14 - 21   2015年1月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)メディカルレビュー社  

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  • がんと免疫

    鵜殿 平一郎

    Immuno-Oncology Frontier   1 ( 1 )   6 - 9   2015年1月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)メディカルレビュー社  

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  • 免疫チェックポイントの基礎と臨床 T細胞の免疫疲弊と免疫チェックポイント分子

    榮川伸吾, 鵜殿平一郎

    最新医学   70 ( 3 )   2015年

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  • がんの免疫療法 メトホルミンは腫瘍微小環境のCD8T細胞の免疫疲弊を解除する(Cancer immunotherapy Metformin-induced reversion of exhausted CD8T cells in tumor microenvironment)

    鵜殿 平一郎, 榮川 伸吾

    日本癌学会総会記事   73回   CS5 - 3   2014年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • メトホルミンは腫瘍浸潤CD8T細胞においてエフェクターメモリー細胞を誘導し、多機能性を付与する(Metformin induced tumor infiltrating CD8 T-cells with effector memory phenotype and multi-functional reversion)

    榮川 伸吾, 根川 真実, 國定 勇希, 上原 健敬, 一柳 朋子, 山崎 千尋, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   73回   P - 1250   2014年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 【がん免疫抑制・免疫疲弊と新規治療】T細胞の免疫疲弊制御とがん免疫治療

    榮川 伸吾, 鵜殿 平一郎

    癌と化学療法   41 ( 9 )   1066 - 1070   2014年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)癌と化学療法社  

    感染症やがんでは、CD8T細胞は繰り返す抗原刺激により疲弊(exhaustion)する。疲弊の過程で抗原特異的なCD8T細胞はしだいにサイトカイン産生能を消失し、最終的にはアポトーシスにより死滅する。また、CD8T細胞は持続的な抗原刺激により、疲弊分子PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3を発現する。これら疲弊分子とそのリガンドとの結合により発生する負のシグナルによりCD8T細胞はより機能を消失する。2013年、抗PD-1、抗CTLA-4抗体により悪性黒色腫患者で劇的な腫瘍縮小効果が報告された。このようなCD8T細胞疲弊の制御は、今後のがん治療に新たな展開をもたらすと考えられる。(著者抄録)

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    その他リンク: https://search.jamas.or.jp/index.php?module=Default&action=Link&pub_year=2014&ichushi_jid=J00296&link_issn=&doc_id=20140924420004&doc_link_id=%2Fab8gtkrc%2F2014%2F004109%2F004%2F1066-1070%26dl%3D0&url=https%3A%2F%2Fwww.medicalonline.jp%2Fjamas.php%3FGoodsID%3D%2Fab8gtkrc%2F2014%2F004109%2F004%2F1066-1070%26dl%3D0&type=MedicalOnline&icon=https%3A%2F%2Fjk04.jamas.or.jp%2Ficon%2F00004_2.gif

  • マウス骨肉腫・軟骨肉腫における免疫抑制細胞MDSCに対するmetforminの作用

    上原 健敬, 榮川 伸吾, 大森 敏規, 山川 泰明, 武田 健, 国定 俊之, 尾崎 敏文, 鵜殿 平一郎

    日本整形外科学会雑誌   88 ( 8 )   S1739 - S1739   2014年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本整形外科学会  

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  • クロスプレゼンテーションとストレス応答蛋白Hsp

    山崎 千尋, 鵜殿 平一郎

    臨床免疫・アレルギー科   62 ( 1 )   105 - 110   2014年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(有)科学評論社  

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  • 制御性T細胞解析方法の標準化に向けた多施設共同研究

    長瀬 博次, 和田 尚, 西川 博嘉, 鈴木 進, 平家 勇司, 小嶋 隆嗣, 垣見 和宏, 舩越 建, 飯田 真介, 石田 高司, 佐藤 永一, 鵜殿 平一郎, 岡 三喜男, 中山 睿一, 土岐 祐一郎, 上田 龍三

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   18回   97 - 97   2014年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • TCRディープシーケンスによるNY-ESO-1特異的T細胞のモニタリング

    垣見 和宏, 榮川 伸吾, 磯辺 みどり, 松下 博和, 宮井 まなみ, 細井 亮宏, 藤枝 奈緒, 鵜殿 平一郎, 上中 明子, 中山 睿一

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   18回   91 - 91   2014年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • メトホルミンによる腫瘍局所の免疫疲弊解除

    鵜殿平一郎, 榮川伸吾

    日本生化学会大会(Web)   87th   2014年

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  • 腫瘍浸潤CD8T細胞の免疫疲弊解除における活性化AMPKの役割

    榮川伸吾, 根川真実, 國定勇希, 國定勇希, 上原健敬, 上原健敬, 一柳朋子, 山崎千尋, 鵜殿平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   18th   2014年

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  • 小胞体ストレスにより癌細胞アポトーシスを誘導するREIC/Dkk-3遺伝子治療が抗腫瘍免疫に及ぼす影響の検討

    有吉勇一, 有吉勇一, 定平卓也, 定平卓也, 渡部昌実, 那須保友, 榮川伸吾, 山崎千尋, 一柳朋子, 鵜殿平一郎, 公文裕巳

    臨床ストレス応答学会大会抄録集   9th   2014年

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  • NY-ESO-1f(NY-ESO-1 91-110)ペプチドワクチンによる抗体・CD4・CD8T細胞免疫応答の誘導(Induction of humoral, CD4 and CD8 T cell responses by immunization with a 20-mer NY-ESO-1f(NY-ESO-1 91-110) peptide)

    榮川 伸吾, 垣見 和宏, 磯辺 みどり, 和田 尚, 上中 明子, 葛島 清隆, 西川 博嘉, 鵜殿 平一郎, 岡 三喜男, 中山 睿一

    日本癌学会総会記事   72回   154 - 154   2013年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • Hsp70阻害剤が内在性抗原提示に与える影響とそのメカニズム(The effects of Hsp70 inhibitors on endogenous antigen presentation and its molecular mechanisms)

    山崎 千尋, 水上 修作, 榮川 伸吾, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   72回   369 - 369   2013年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 抗原提示細胞膜表面HSP90を標的としたmAbを用いたワクチン開発の基盤的研究(Newly vaccine strategy with mAbs against heat shock protein 90(HSP90) on surface of antigen presenting cell(APC))

    水上 修作, 岡山 容子, 山崎 千尋, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   72回   356 - 356   2013年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 腫瘍局所における免疫疲弊CD8+T細胞の機能回復を介したメトホルミンの抗腫瘍効果(Reversion of immune-exhausted tumor infiltrating CD8+T lymphocytes by metformin causes effective anti-tumor immunity)

    西田 充香子, 榮川 伸吾, 水上 修作, 山崎 千尋, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   72回   362 - 362   2013年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 腫瘍局所における免疫疲弊とその解除による抗腫瘍免疫応答

    鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   17回   36 - 36   2013年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • 抗原提示細胞膜表面HSP90を標的としたmAbを用いたワクチン開発の基盤的研究

    水上 修作, 山崎 千尋, 岡山 容子, 鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   17回   125 - 125   2013年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • 免疫チェックポイント制御とがん免疫治療

    鵜殿 平一郎

    岡山医学会雑誌   125 ( 1 )   13 - 18   2013年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:岡山医学会  

    がんワクチンによる免疫治療では,如何にCD8T細胞を感作(プライミング)しその数を増やすか(免疫増強)という点に多大の努力が払われて来た.樹状細胞への抗原デリバリーと抗原プロセシング/提示,Toll様受容体などの刺激,即ち自然免疫系の活性化の併用などはそれに該当する.しかし十分に活性化されたT細胞をもってしても癌の拒絶は容易ではない.それには癌組織という特殊な環境が禍している.T細胞は癌塊内に入り込み莫大な数の癌細胞と遭遇する.癌組織内での繰り返す抗原認識の過程でT細胞は疲弊し,次第に本来あるべき機能を喪失していく.この疲弊(exhaustion)と呼ばれる現象は,T細胞に発現する複数の免疫抑制性分子-免疫チェックポイント分子-と腫瘍に発現するそのリガンドの結合によってもたらされる.代表的なチェックポイント分子の機能を抑制し,エフェクターT細胞が疲弊することなくその機能を長く維持できれば,これからのがん免疫治療に飛躍的な進展がみられるかもしれない.(著者抄録)

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    その他リンク: https://search.jamas.or.jp/index.php?module=Default&action=Link&pub_year=2013&ichushi_jid=J00175&link_issn=&doc_id=20130412300004&doc_link_id=10.4044%2Fjoma.125.13&url=https%3A%2F%2Fdoi.org%2F10.4044%2Fjoma.125.13&type=J-STAGE&icon=https%3A%2F%2Fjk04.jamas.or.jp%2Ficon%2F00007_3.gif

  • Heat shock protein阻害剤が内在性抗原提示に与える影響

    山崎千尋, 山下奈穂子, 梶原千晶, 加藤悠, 松本彩, 水上修作, 榮川伸吾, 鵜殿平一郎

    臨床ストレス応答学会大会抄録集   8th   2013年

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  • 腫瘍局所における免疫疲弊CD8T細胞の機能回復を介したメトホルミンの抗腫瘍効果

    榮川伸吾, 西田充香子, 水上修作, 山崎千尋, 國定勇希, 上原健敬, 有吉勇一, 鵜殿平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   17th   2013年

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  • Heat shock protein阻害剤が内在性抗原提示に与える影響

    山崎千尋, 山下奈穂子, 松本彩, 水上修作, 榮川伸吾, 鵜殿平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   17th   2013年

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  • 遺伝子改変マウスを用いた個体レベルのHsp90研究

    鵜殿平一郎, 榮川伸吾, 山崎千尋, 一柳朋子, 水上修作, 一柳健司

    日本生化学会大会(Web)   86th   2013年

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  • 熱ショックタンパク質と交差抗原提示機構

    鵜殿 平一郎

    生化学   84 ( 10 )   829 - 839   2012年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本生化学会  

    これまでの熱ショックタンパク質(HSP)研究の主流は生化学的手法によるものあるいは特定の細胞株を用いた実験系が大多数であったが、遺伝子改変マウスの作製が進むにつれその意義が生体レベルでも明らかにされるようになってきた。HSPは細胞をストレスから防御する、ということがその第一義的な役割だが、免疫系においてはがん抗原やウイルス抗原の抗原プロセシングひいては主要組織適合抗原(MHC)による抗原提示に重要な役割をもつことが示唆されている。凝集性を帯び始めたタンパク質はHSPに認識され、抗原プロセシングの過程に組み込まれる。Hsp90αKOマウス作製とそれを用いた研究により、これまでの「HSPと免疫研究」に確信と前進がもたらされた。遺伝子改変マウスを用いた実験結果と生化学的解析さらには分子イメージングから得られるHSPの免疫系、特に交差抗原提示機構における役割について最新の知見を論述・考察したい。(著者抄録)

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    その他リンク: https://search.jamas.or.jp/index.php?module=Default&action=Link&pub_year=2012&ichushi_jid=J00725&link_issn=&doc_id=20121102180001&doc_link_id=10031122389&url=https%3A%2F%2Fci.nii.ac.jp%2Fnaid%2F10031122389&type=CiNii&icon=https%3A%2F%2Fjk04.jamas.or.jp%2Ficon%2F00003_1.gif

  • 樹状細胞膜表面に存在するHsp90はシャペロン複合体を構成し、抗Hsp90抗体の迅速な取り込みに関与する(Hsp90 existing on DC surface forms a chaperone complex and is involved in internalization of an antibody to Hsp90)

    山崎 千尋, 水上 修作, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   71回   113 - 113   2012年8月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 【樹状細胞の機能と免疫応答】樹状細胞による交差抗原提示とHSP

    山崎 千尋, 鵜殿 平一郎

    臨床免疫・アレルギー科   58 ( 2 )   143 - 147   2012年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(有)科学評論社  

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  • 抗原提示細胞膜表面hsp90を標的としたmAbを用いたワクチン開発の基盤的研究(Newly vaccine strategy with mAbs against heat shock protein 90 (hsp90) on surface of antigen presenting cell (APC))

    水上 修作, 山崎 千尋, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   71回   100 - 100   2012年8月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • グルタミン酸-ロイシン-アルギニンモチーフ結合ペプチドによる制御性T細胞の遊走阻害(Inhibition of regulatory T-cell migration by ELR motif-binding peptide)

    榮川 伸吾, 黒瀬 浩史, 松本 博文, 磯辺 みどり, 上中 明子, 水上 修作, 山崎 千尋, 大植 祥弘, 岡 三喜男, 鵜殿 平一郎, 中山 睿一

    日本癌学会総会記事   71回   428 - 428   2012年8月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 抗原提示細胞膜表面hsp90を標的としたmAbを用いたワクチン開発の基盤的研究

    水上 修作, 山崎 千尋, 鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   16回   76 - 76   2012年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • がん免疫の新しい仕組みを探る がんワクチン投与患者における抗原特異的CD8 T細胞の免疫応答の解析

    榮川 伸吾, 水上 修作, 山崎 千尋, 垣見 和宏, 中山 睿一, 鵜殿 平一郎

    Cytometry Research   22 ( Suppl. )   36 - 36   2012年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本サイトメトリー学会  

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  • HSP70とHSP90がクロスプレゼンテーションに与える影響は異なる

    山崎千尋, 水上修作, 榮川伸吾, 鵜殿平一郎

    臨床ストレス応答学会大会抄録集   7th   2012年

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  • FcRγ依存性に発現する樹状細胞膜表面シャペロン複合体

    鵜殿平一郎, 水上修作, 山崎千尋, 榮川伸吾

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   16th   2012年

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  • 造血・免疫系形成 胸腺上皮細胞株におけるbeta5サブユニットの発現プロファイル(Expression profiles of beta5 subunits in thymic epithelial cell lines)

    笠井 道之, 鵜殿 平一郎, 高浜 洋介

    日本免疫学会総会・学術集会記録   40   216 - 216   2011年11月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • mAbを用いた抗原提示細胞膜表面HSP90の解析とワクチンの可能性検討(mAbs against Heat Shock Protein 90 (HSP90) on surface of antigen presenting cell)

    水上 修作, 松浦 貴志, 梶原 千晶, 宇田 静葉, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   70回   393 - 393   2011年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • クロスプレゼンテーションには細胞質トランスロケーターとしてのHSP90が必須である(Dendritic cells require HSP90 as a cytosolic translocator of extracellular antigen for cross-presentation)

    加藤 悠, 今井 孝, 梶原 千晶, 水上 修作, 石下 郁夫, 一柳 朋子, 疋田 正喜, 王 継揚, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   70回   218 - 218   2011年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 生物の「生き残り」を担う戦略分子HSPと免疫防御

    鵜殿 平一郎

    岡山医学会雑誌   123 ( 2 )   175 - 175   2011年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:岡山医学会  

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  • クロスプレゼンテーションには細胞質トランスロケーターとしてのHSP90が必須である

    加藤 悠, 今井 孝, 梶原 千晶, 水上 修作, 石下 郁夫, 一柳 朋子, 引田 正喜, 王 継揚, 鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   15回   71 - 71   2011年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • mAbを用いた抗原提示細胞膜表面HSP90の解析とワクチンの可能性検討

    水上 修作, 松浦 貴志, 梶原 千晶, 宇田 静葉, 鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   15回   69 - 69   2011年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • 抗原提示細胞の細胞膜表面HSP90を標的とするモノクローナル抗体を用いたクロスプレゼンテーション及び細胞性免疫の誘導(mAb-mediated targeting of surface HSP90 on APCs enables efficient cross-presentation and cytotoxic T cell immunity)

    水上 修作, 菅原 英俊, 梶原 千晶, 宇田 静葉, 今井 孝, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   69回   398 - 398   2010年8月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 抗原提示細胞膜表面Hsp90に対するmAbワクチンの可能性検討

    水上 修作, 菅原 英俊, 梶原 千晶, 宇田 静葉, 今井 孝, 鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   14回   76 - 76   2010年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • ヒト26Sプロテアソームのリン酸化による機能調節

    木村 弥生, 永田 佳代子, 菅原 英俊, 井野 洋子, 野村 文子, 小原 收, 鵜殿 平一郎, 平野 久

    生物物理化学   54 ( Suppl. )   31 - 31   2010年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本電気泳動学会  

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  • メラノーマ抗原TRP2産生における、PA28-20S、26Sプロテアソームの関与(Processing of melanoma antigen TRP2 is determined by a net-balance between activities of PA28-20S and 26S proteasome)

    菅原 英俊, 水上 修作, 今井 孝, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   68回   292 - 292   2009年8月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 熱ショックタンパク質90 クロスプレゼンテーションに於いてエンドソーム内の外来性抗原を細胞質に引き出す駆動力(Heat shock protein 90: a driving force that pulls endosomal exogenous antigen to cytosol in cross-presentation)

    今井 孝, 一柳 朋子, 梶原 千晶, 水上 修作, 菅原 英俊, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   68回   290 - 290   2009年8月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 各種特異的抗体を用いた樹状細胞表面の熱ショック蛋白質(HSP)90の解析(Analysis of surface Heat Shock Protein(HSP) 90 on dendritic cells with several types of specific antibodies)

    水上 修作, 今井 孝, 菅原 英俊, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   68回   291 - 291   2009年8月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 腫瘍抗原 メラノーマ抗原TRP2産生における、PA28-20S、26Sプロテアソームの関与

    菅原 英俊, 水上 修作, 鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   13回   77 - 77   2009年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • 樹状細胞 新たに作成した抗体を用いた細胞膜表面Hsp90の解析

    水上 修作, 今井 孝, 菅原 英俊, 梶原 千晶, 鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   13回   50 - 50   2009年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • 樹状細胞 クロスプレゼンテーションにおけるHsp90の関与

    今井 孝, 一柳 朋子, 梶原 千晶, 水上 修作, 菅原 英俊, 鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集   13回   51 - 51   2009年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • 【腫瘍の免疫回避機構と抗腫瘍免疫の誘導】熱ショックタンパク質を用いた抗原のクロスプレゼンテーション

    水上 修作, 鵜殿 平一郎

    臨床免疫・アレルギー科   50 ( 4 )   394 - 399   2008年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(有)科学評論社  

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  • 2タイプの制御性T細胞の解除による癌免疫寛容の克服と腫瘍拒絶

    塚田 晃三, 戸田 正博, 鵜殿 平一郎, 河上 裕, 高橋 公正, 道下 正貴, 由井 克之

    日本獣医学会学術集会講演要旨集   146回   251 - 251   2008年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本獣医学会  

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  • TLR-MyD88を介さない結核菌hsc70依存性T細胞クロスプライミング(MyD88-TLR independent cross-priming of CD8+ T cells by Mycobacterium hsp 70)

    水上 修作, 梶原 千晶, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   67回   492 - 492   2008年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • TLR-MyD88を介さないHSP依存性T細胞クロスプレゼンテーション

    水上 修作, 梶原 千晶, 鵜殿 平一郎

    基盤的癌免疫研究会総会抄録   12回   48 - 48   2008年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • 腫瘍免疫、移植免疫 HSP介在性クロスプライミングにおけるMyD88分子の役割

    水上 修作, 鵜殿 平一郎

    Annual Review免疫   2008   210 - 216   2007年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)中外医学社  

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  • HspによるMyD88非依存性クロスプレゼンテーション(HSP-mediated MyD88 independent cross-priming)

    水上 修作, 山野 武寿, 改正 恒康, 由井 克之, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   66回   158 - 158   2007年8月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • IL-18はPA28-20Sプロテアソーム依存性にアポトーシスを誘導する

    山野 武寿, 鵜殿 平一郎

    基盤的癌免疫研究会総会抄録   11回   57 - 57   2007年5月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • 【抗原提示の機序をめぐって】Hspによる抗原提示能の増強とその機序

    山野 武寿, 鵜殿 平一郎

    臨床免疫・アレルギー科   47 ( 2 )   149 - 156   2007年2月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(有)科学評論社  

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  • MHC、抗原細胞提示機構 IFNγによるMHCクラスI発現機構の調節

    山野 武寿, 鵜殿 平一郎

    Annual Review免疫   2007   36 - 44   2006年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)中外医学社  

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  • 腫瘍抗原融合heat shock protein(hsp)による抗腫瘍効果の検討

    水上 修作, 梶原 千晶, 山野 武寿, 三宅 靖延, 田中 正人, 改正 恒康, 由井 克之, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   65回   238 - 238   2006年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 熱ショック蛋白hsp90によるプロテアソームを介するMHCクラスI抗原提示制御システムの解析

    山野 武寿, 一柳 朋子, 水上 修作, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   65回   316 - 316   2006年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 癌ワクチンNY-ESO-1 p157-175/HSP70融合蛋白が誘導するTh1/Th2バランス

    伊藤 信一郎, 永田 康浩, 進 誠也, 松尾 光敏, 鵜殿 平一郎, 兼松 隆之

    日本癌学会総会記事   65回   318 - 318   2006年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 癌免疫療法におけるアジュバントの新知見 Heat Shock Proteinをアジュバントに用いたワクチンの有用性

    水上 修作, 山野 武寿, 鵜殿 平一郎

    Surgery Frontier   13 ( 3 )   294 - 296   2006年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)メディカルレビュー社  

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  • 腫瘍抗原融合heat shock proteinによる抗腫瘍効果の検討

    水上 修作, 梶原 千晶, 山野 武寿, 三宅 靖延, 田中 正人, 改正 恒康, 由井 克之, 鵜殿 平一郎

    基盤的癌免疫研究会総会抄録   10回   36 - 36   2006年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • 熱ショック蛋白hsp90によるプロテアソームを介するMHCクラスI抗原提示制御システムの解析

    山野 武寿, 一柳 朋子, 水上 修作, 鵜殿 平一郎

    基盤的癌免疫研究会総会抄録   10回   34 - 34   2006年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • NY-ESO-1 p157-165/HSP70融合蛋白による癌ワクチン臨床応用のための樹状細胞誘導法の確立

    伊藤 信一郎, 永田 康浩, 進 誠也, 松尾 光敏, 鵜殿 平一郎, 兼松 隆之

    日本外科学会雑誌   107 ( 臨増2 )   604 - 604   2006年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本外科学会  

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  • Heat shock protein結合ペプチドワクチンのVivoにおける有効性の検討

    水上 修作, 山野 武寿, 由井 克之, 鵜殿 平一郎

    日本免疫学会総会・学術集会記録   35   263 - 263   2005年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • 熱ショック蛋白Hsp90はプロテアソームの構築及びそのペプチド切断活性を制御する

    山野 武寿, 水上 修作, 鵜殿 平一郎

    日本免疫学会総会・学術集会記録   35   264 - 264   2005年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • 熱ショック蛋白Hsp90はプロテアソームの構築及びそのペプチド切断活性を制御する

    山野 武寿, 水上 修作, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   64回   354 - 354   2005年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • キャップ分子の異なるプロテアソーム複合体の構造機能解析

    水上 修作, 山野 武寿, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   64回   352 - 352   2005年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 樹状細胞における融合蛋白NY-ESO-1 epitope157-165/hsc70の取り込みと免疫学的解析

    伊藤 信一郎, 永田 康浩, 進 誠也, 松尾 光敏, 鵜殿 平一郎, 兼松 隆之

    日本癌学会総会記事   64回   485 - 485   2005年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 新時代のがん免疫研究 プロテアソームとストレス蛋白の相互作用による抗原プロセシング

    鵜殿 平一郎, 水上 修作, 山野 武寿

    日本癌学会総会記事   64回   508 - 508   2005年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 熱ショック蛋白Hsp90はプロテアソームの構築及びそのペプチド切断活性を抑制する

    山野 武寿, 水上 修作, 鵜殿 平一郎

    基盤的癌免疫研究会総会抄録   9回   64 - 64   2005年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • Heat shock protein結合ペプチドワクチンのVivoにおける有効性の検討

    水上 修作, 梶原 千晶, 山野 武寿, 鵜殿 平一郎

    基盤的癌免疫研究会総会抄録   9回   63 - 63   2005年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • ヒト癌・精巣抗原エピトープとストレス蛋白hsc70の融合蛋白の樹状細胞における抗原提示経路の解明

    進 誠也, 永田 康浩, 伊藤 信一郎, 松尾 光敏, 鵜殿 平一郎, 由井 克之, 兼松 隆之

    日本外科学会雑誌   106 ( 臨増 )   358 - 358   2005年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本外科学会  

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  • 【免疫2005】抗原認識 タンパク質のプロセシングにおけるプロテアソームと分子シャペロンの相互作用

    鵜殿 平一郎

    Molecular Medicine   41 ( 臨増 )   90 - 97   2004年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)中山書店  

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  • プロテアソーム活性化分子PA28遺伝子導入によるMHCクラスI分子の発現修飾と細胞死誘導

    山野 武寿, 水上 修作, 吉田 由紀, 鵜殿 平一郎

    日本免疫学会総会・学術集会記録   34   182 - 182   2004年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • 抗腫瘍免疫におけるトレランス解除の新しい治療プログラム

    塚田 晃三[大楠], 本間 季里, 鵜殿 平一郎, 由井 克之

    日本免疫学会総会・学術集会記録   34   142 - 142   2004年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • Hsp70はプロテアソームに作用しMHCクラスI抗原提示を制御する

    水上 修作, 山野 武寿, 吉田 由紀, 鵜殿 平一郎

    日本免疫学会総会・学術集会記録   34   181 - 181   2004年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • LPS応答性におけるinterferon regulatory factor-4(IRF-4)の機能解析 LPS刺激によるJNK活性化におけるIRF-4の役割

    本間 季里, 塚田 晃三[大楠], 都田 真奈, 鵜殿 平一郎, 鈴木 章一, 熊取 厚志, 松山 俊文, 由井 克之

    日本免疫学会総会・学術集会記録   34   53 - 53   2004年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • 分子シャペロンhsp70はhsp40と共にプロテアソーム機能を制御する

    吉田 由紀, 山野 武寿, 水上 修作, 鵜殿 平一郎

    日本免疫学会総会・学術集会記録   34   181 - 181   2004年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • プロテアソーム活性化分子PA28遺伝子導入による腫瘍細胞死の誘導,及びそのメカニズム解析

    山野 武寿, 水上 修作, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   63回   513 - 513   2004年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 尿中プロテアーゼ抵抗性蛋白質検出によるプリオン病早期診断の試み(続報)

    古川 ひさ子, 堂浦 克美, 調 漸, 山本 一男, 鵜殿 平一郎, 伊藤 敬, 片峰 茂, 丹羽 正美

    Dementia Japan   18 ( 2 )   139 - 139   2004年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本認知症学会  

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  • スギ花粉症特異的ワクチン療法 ストレス蛋白とスギ花粉抗原の複合体を用いたワクチン作製

    清水(吉田) 由紀, 鵜殿 平一郎

    臨床免疫   42 ( 2 )   245 - 249   2004年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(有)科学評論社  

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  • プロテアソーム活性化分子PA28遺伝子導入による腫瘍細胞死の誘導,及びそのメカニズム解析

    山野 武寿, 水上 修作, 鵜殿 平一郎

    基盤的癌免疫研究会総会抄録   8回   37 - 37   2004年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • ヒト癌・精巣抗原エピトープとストレス蛋白hsc70の融合蛋白による癌ワクチン作製と臨床応用

    進 誠也, 永田 康浩, 伊藤 信一郎, 松尾 光敏, 鵜殿 平一郎, 由井 克之, 兼松 隆之

    日本外科学会雑誌   105 ( 臨増 )   589 - 589   2004年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本外科学会  

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  • 【免疫2004】抗原認識 シャペロン分子(HSPs)と抗原プロセッシング

    鵜殿 平一郎, 水上 修作, 山野 武寿

    Molecular Medicine   40 ( 臨増 )   57 - 64   2003年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)中山書店  

    細胞は内在性抗原と外来性抗原を分解するために,各々ユビキチン-プロテアソーム系とライソゾーム系を具備している.しかし,抗原側からみるとこの両者は隔絶されたものではなく,互いに行きかうことが可能であり,独特の連続した分解システムを構築している.de novo合成されたMHCクラスI分子だけではなく,細胞膜に存在するMHCクラスI分子でもリサイクルシステムにより内在性及び外来性抗原とアクセスできるようである.シャペロン分子(HSPs)は,この2つの分解系にタンパク質を輸送する役割を担い,MHCクラスI,II抗原提示経路に予想を上回るダイナミズムを与えている

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  • プロテアソーム活性化分子PA28遺伝子導入による腫瘍細胞死の誘導,及びそのメカニズム解析

    山野 武寿, 水上 修作, 由井 克之, 鵜殿 平一郎

    日本免疫学会総会・学術集会記録   33   118 - 118   2003年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • LPS応答性におけるinterferon regulatory factor-4(IRF-4)の機能解析

    本間 季里, 鵜殿 平一郎, 河野 友子, 竹森 利忠, 鈴木 章一, 熊取 厚志, 松山 俊文, 由井 克之

    日本免疫学会総会・学術集会記録   33   125 - 125   2003年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • p38α scaffold分子TAB1によるT細胞アナジーの維持機構

    塚田 晃三[大楠], 冨永 典男, 鵜殿 平一郎, 由井 克之

    日本免疫学会総会・学術集会記録   33   45 - 45   2003年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • プロテアソーム活性化分子PA28遺伝子導入による腫瘍細胞死の誘導,及びそのメカニズム解析

    山野 武寿, 水上 修作, 由井 克之, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   62回   195 - 195   2003年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • ヒト癌・精巣抗原NY-ESO-1由来抗原エピトープとhsc70の融合蛋白の作製と樹状細胞による抗原エピトープの提示

    進 誠也, 永田 康浩, 鵜殿 平一郎, 兼松 隆之

    日本癌学会総会記事   62回   173 - 173   2003年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • プロテアソーム活性化分子PA28遺伝子導入による腫瘍細胞死の誘導,及びそのメカニズム解析

    山野 武寿, 水上 修作, 由井 克之, 鵜殿 平一郎

    基盤的癌免疫研究会総会抄録   7回   35 - 35   2003年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本がん免疫学会  

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  • MHCクラスI結合ペプチドの処理におけるPA28とhsp90

    山野 武寿, 由井 克之, 鵜殿 平一郎

    臨床免疫   39 ( 4 )   464 - 469   2003年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(有)科学評論社  

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  • 内在性抗原のプロセシング機構 PA28,hsp90はいかに機能するのか?

    鵜殿 平一郎, 山野 武寿, 由井 克之

    細胞工学   22 ( 1 )   70 - 74   2002年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)学研メディカル秀潤社  

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  • 侵襲と生体反応 MHCクラスI分子とクロスプレゼンテーション

    由井 克之, 本間 季里, 鵜殿 平一郎

    Surgery Frontier   9 ( 4 )   345 - 348   2002年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)メディカルレビュー社  

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  • Hsc70-エピトープ融合蛋白によるクロスプレゼンテーション-hsc70の抗原提示細胞への取り込み様式

    本間 季里, 鵜殿 平一郎, 由井 克之

    日本免疫学会総会・学術集会記録   32   56 - 56   2002年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • CD4+T細胞のアナジー維持シグナルの解除;p38キナーゼの抑制によるERKの活性化

    塚田 晃三[大楠], 冨永 典男, 鵜殿 平一郎, 由井 克之

    日本免疫学会総会・学術集会記録   32   257 - 257   2002年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • MHCクラスI抗原提示におけるPA28の効果にはハプロタイプにより正の効果と負の効果が存在する

    山野 武寿, 村田 茂穂, 新原 直樹, 田中 紀章, 千葉 智樹, 田中 啓二, 由井 克之, 鵜殿 平一郎

    日本免疫学会総会・学術集会記録   32   215 - 215   2002年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • CD4 T細胞の活性化・機能分化におけるIRF-4の役割

    冨永 典男, 塚田 晃三[大楠], 鵜殿 平一郎, 松山 俊文, 由井 克之

    日本免疫学会総会・学術集会記録   32   232 - 232   2002年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • インターフェロンγ処理時のクラスI Kd(Dd)の発現低下はPA28を介する

    山野 武寿, 村田 茂穂, 新原 直樹, 田中 紀章, 千葉 智樹, 田中 啓二, 由井 克之, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   61回   129 - 129   2002年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • MHV感染による研究障害例 : マラリア原虫感染実験例

    川畑 優子, 本間 季里, 鵜殿 平一郎, 上田 正勝, 由井 克之

    実験動物と環境 = Laboratory animal and environment   10 ( 1 )   12 - 17   2002年4月

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    記述言語:日本語  

    CiNii Article

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  • 外来性抗原のMHCクラスI分子へのクロスプレゼーション

    臨床免疫   37(2), 138-142   2002年

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  • 外来性抗原のクロスプレゼンテーションとHSP

    Ann. Rev. 免疫 2003   32, 40-49   2002年

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  • IL-10産生in vivoT細胞アナジーとp38MAPキナーゼの制御

    塚田 晃三[大楠], 冨永 典男, 鵜殿 平一郎, 由井 克之

    日本免疫学会総会・学術集会記録   31   246 - 246   2001年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • MSP1/hsc70融合蛋白の抗マラリアワクチン効果

    川畑 優子, 本間 季里, 鵜殿 平一郎, 上田 正勝, 迎 寛, 河野 茂, 由井 克之

    日本免疫学会総会・学術集会記録   31   122 - 122   2001年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • Hsc70-エピトープ融合蛋白によるクロスプレゼンテーション TAP非依存性抗原提示経路の解析

    本間 季里, 鵜殿 平一郎, 由井 克之

    日本免疫学会総会・学術集会記録   31   199 - 199   2001年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • プロテアソーム調節分子PA28及びそのドミナントネガティブ分子によるMHC class I抗原提示の機能解析

    山野 武寿, 新原 直樹, 田中 紀章, 田中 啓二, 由井 克之, 鵜殿 平一郎

    日本免疫学会総会・学術集会記録   31   167 - 167   2001年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • CD4 T細胞の活性化・機能分化におけるIRF-4の役割

    冨永 典男, 塚田 晃三[大楠], 鵜殿 平一郎, 松山 俊文, 由井 克之

    日本免疫学会総会・学術集会記録   31   52 - 52   2001年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • CD4+T細胞認識癌抗原ペプチドの抗腫瘍効果に及ぼす影響について:hsc70との融合分子を用いた解析

    石川 博士, 山野 武寿, 片山 一朗, 由井 克之, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   60回   606 - 606   2001年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • プロテアソーム調節分子PA28及びそのドミナントネガティブ分子によるMHC class I抗原提示の機能解析

    山野 武寿, 新原 直樹, 田中 紀章, 田中 啓二, 由井 克之, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   60回   191 - 191   2001年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • hsc70-癌抗原ペプチド融合蛋白を用いたマウス腫瘍免疫学的治療モデルの検討

    石川 博士, 山野 武寿, 鵜殿 平一郎, 由井 克之, 片山 一朗

    日本研究皮膚科学会年次学術大会・総会プログラム   26回   104 - 104   2001年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本研究皮膚科学会  

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  • MSP1/hsc70融合蛋白ワクチンによるPlasmodium yoelii原虫感染に対する防御免疫の誘導

    川畑 優子, 門田 淳一, 河野 茂, 鵜殿 平一郎, 上田 正勝, 由井 克之

    感染症学雑誌   75 ( 7 )   618 - 618   2001年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本感染症学会  

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  • MSP1/hsc70融合蛋白ワクチンによるPlasmodium yoelii原虫感染に対する防御免疫の誘導

    川畑 優子, 門田 淳一, 河野 茂, 鵜殿 平一郎, 上田 正勝, 由井 克之

    感染症学雑誌   75 ( 臨増 )   90 - 90   2001年2月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本感染症学会  

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  • P183 MSP1/hsc70 融合ワクチンによる Plasmodium yoelii 原虫感染に対する防御免疫の誘導

    川畑 優子, 鵜殿 平一郎, 上田 正勝, 門田 順一, 河野 茂, 由井 克之

    衛生動物   52 ( 0 )   2001年

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    記述言語:英語   出版者・発行元:日本衛生動物学会  

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  • マラリア制圧の分子論的展開とフィールドスタディー・研究集会報告 1 Msp1/hsc70融合蛋白の抗マラリアワクチン効果

    川畑 優子, 本間 季里, 鵜殿 平一郎, 上田 正勝, 由井 克之

    長崎大学熱帯医学研究所共同研究報告集   13   2001年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:長崎大学  

    CiNii Article

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  • Hsc70-エピトープ融合蛋白によるクロスプレゼンテーション

    本間 季里, 鵜殿 平一郎, 小阪 博, 由井 克之

    日本免疫学会総会・学術集会記録   30   313 - 313   2000年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • マラリア原虫抗原Msp1/マウスhsc70融合蛋白のワクチン効果の解析

    川畑 優子, 鵜殿 平一郎, 上田 正勝, 門田 淳一, 河野 茂, 由井 克之

    日本免疫学会総会・学術集会記録   30   297 - 297   2000年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • Hsc70によるCTL誘導について

    鵜殿 平一郎, 吉村 篤利, 由井 克之

    日本免疫学会総会・学術集会記録   30   167 - 167   2000年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • MHCクラスI前駆ペプチドプロセシングにおけるストレス蛋白hsp90及びPA28の役割検討

    山野 武寿, 新原 直樹, 田中 紀章, 田中 啓二, 由井 克之, 鵜殿 平一郎

    日本免疫学会総会・学術集会記録   30   312 - 312   2000年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • CD4+T細胞のアナジー維持におけるp38MAPキナーゼの役割

    塚田 晃三[大楠], 富永 典男, 鵜殿 平一郎, 由井 克之

    日本免疫学会総会・学術集会記録   30   92 - 92   2000年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • Hsc70-癌抗原ペプチド融合蛋白を用いたマウス腫瘍免疫学的治療モデルの検討

    石川 博士, 鵜殿 平一郎, 山野 武寿, 片山 一朗, 由井 克之

    日本免疫学会総会・学術集会記録   30   151 - 151   2000年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • MHCクラスI前駆ペプチドプロセシングにおけるストレス蛋白hsp90及びPA28の役割検討

    山野 武寿, 新原 直樹, 田中 紀章, 田中 啓二, 由井 克之, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   59回   452 - 453   2000年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • Hsc-70-癌抗原ペプチド融合蛋白を用いたマウス腫瘍免疫学的治療モデルの検討

    石川 博士, 片山 一朗, 由井 克之, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   59回   356 - 356   2000年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 抗腫瘍免疫とHSP

    現代医療   32 ( 5 )   79   2000年

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  • マラリアCS蛋白由来CTLエピトープとHsc70の融合分子によるワクチン効果

    鵜殿 平一郎, 上田 正勝, 川畑 優子, 由井 克之

    日本免疫学会総会・学術集会記録   29   256 - 256   1999年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • MHCクラスI前駆ペプチドプロセシングにおける熱ショック蛋白質hsp90及びPA28の役割検討

    山野 武寿, 石井 辰明, 新原 直樹, 日伝 晶夫, 田中 紀章, 田中 啓二, 由井 克之, 鵜殿 平一郎

    日本免疫学会総会・学術集会記録   29   106 - 106   1999年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • ナイーブ及びアナジーT細胞の活性化と細胞分裂におけるCD4/CD8細胞の相違

    塚田 晃三[大楠], 鵜殿 平一郎, 安部 良, 由井 克之

    日本免疫学会総会・学術集会記録   29   328 - 328   1999年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • 肝細胞期に発現されるマラリア原虫抗原の同定とその免疫効果の解析

    川畑 優子, 鵜殿 平一郎, 上田 正勝, 門田 淳一, 河野 茂, 由井 克之

    日本免疫学会総会・学術集会記録   29   253 - 253   1999年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • 自己腫瘍由来熱ショック蛋白質の腫瘍ワクチンと12の可能性

    13   41 - 43   1999年

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  • MHCクラスI抗原提示におけるストレス蛋白hsp70の役割解析

    山野 武寿, 鵜殿 平一郎, 石井 辰明, 日伝 晶夫, 田中 紀章, 中山 睿一, 由井 克之

    日本臨床免疫学会会誌   ( 26回抄録集 )   210 - 210   1998年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本臨床免疫学会  

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  • トキソプラズマ原虫抗原の血清学的同定,分子クローニングと宿主免疫応答の解析

    川畑 優子, 鵜殿 平一郎, 上田 正勝, 門田 淳一, 河野 茂, 由井 克之

    日本臨床免疫学会会誌   ( 26回抄録集 )   333 - 333   1998年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本臨床免疫学会  

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  • 【免疫系はがん細胞を拒絶できるか】抗原提示認識を利用した免疫治療 がん抗原プロセッシングにおけるhspの役割とがんワクチンへの応用

    鵜殿 平一郎

    細胞工学   17 ( 8 )   1245 - 1250   1998年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)学研メディカル秀潤社  

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  • 自己血清により軟骨肉腫で検出された56kDa分子の解析

    藤原 一夫, 鵜殿 平一郎, 国定 俊之, 川井 章, 井上 一, 難波 正義, 中山 睿一

    日本整形外科学会雑誌   72 ( 8 )   s1633 - s1633   1998年8月

  • 癌抗原プロセッシングにおけるhspの役割と免疫療法への応用

    細胞工学   8   1245 - 1250   1998年

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  • 抗原ペプチド転送とTAP

    臨床免疫   30 ( 9 )   1284 - 1290   1998年

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  • 杭原ペプチドのMHC クラスIへの転送分子

    Annual Review免疫97   147 - 153   1997年

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  • 腫瘍由来ストレス蛋白結合性ペプチドの解析

    鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   55回   108 - 108   1996年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • ストレス蛋白(Heat Shock Protein:hsp)と癌免疫

    Biotherapy   10   1286 - 1292   1996年

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  • 熱ショック蛋白と癌免疫

    血液・免疫・腫瘍 BIC Forum   1 ( 1 )   36 - 40   1996年

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  • 腫瘍由来熱ショック蛋白結合性ペプチドの解析

    鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   54回   319 - 319   1995年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 腫瘍細胞熱ショック蛋白の抗腫瘍効果における役割-腫瘍拒絶抗原としての熱ショック蛋白

    別冊・医学のあゆみ 免疫疾患-state of aots   239 - 242   1995年

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  • 腫瘍細胞由来熱ショック蛋白による抗腫瘍効果

    鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   53回   408 - 408   1994年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • T細胞が認識する癌抗原ペプチド

    臨床免疫   26 ( 6 )   617 - 621   1994年

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  • 抗CD3mAbのBALBRL♂1白血病に対する増殖抑制効果

    鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   50回   247 - 247   1991年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • BALBRL♂1のin vitro及びin vivo増殖に及ぼす抗CD3mAbの抑制効果

    鵜殿 平一郎

    日本免疫学会総会・学術集会記録   20   338 - 338   1990年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • ラット肝移植における長期生着の機構 肝生着ラットにおける細胞傷害性T細胞(OTL)の誘導とその抑制

    山口 淳三, 寺田 正純, 小原 則博, 田中 公朗, 元島 幸一, 角田 司, 三重野 政広, 鵜殿 平一郎, 野口 雄司, 珠玖 洋, 中山 睿一

    移植   25 ( 臨時 )   337 - 337   1990年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本移植学会  

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  • 移植免疫 拒絶反応とT細胞

    鵜殿 平一郎, 中山 睿一

    日本臨床   48 ( 増刊 臨床免疫(下) )   28 - 33   1990年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)日本臨床社  

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  • 抗CD4及び抗CD8mAbのin vivo投与に対する腫瘍特異的二次反応の抵抗性

    鵜殿 平一郎

    日本免疫学会総会・学術集会記録   19   175 - 175   1989年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • CAPD療法中にIgA型骨髄腫による多発骨折をきたし,肝不全にて死亡した一症例

    安森 亮吉, 鵜殿 平一郎, 迎 寛

    日本透析療法学会雑誌   21 ( 10 )   945 - 950   1988年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本透析医学会  

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  • 2次腫瘍拒絶反応の細胞機構

    鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   47回   450 - 450   1988年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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  • 抗クロノタイプモノクローナル抗体によるCTL株10B-5の増殖反応とLyt-2抗体によるその抑制

    鵜殿 平一郎

    日本免疫学会総会・学術集会記録   17   281 - 281   1987年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本免疫学会  

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  • 腫瘍特異的拒絶反応の細胞機構

    鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事   46回   297 - 297   1987年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

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講演・口頭発表等

  • がん免疫療法実用化の時代~腫瘍微小環境の“3低”を標的にできるか?~

    鵜殿平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集  2021年 

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    開催年月日: 2021年

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  • メトホルミンはROS依存的にNrf2/mTORC1経路を活性化しCD8TILsを賦活する

    西田充香子, 鵜殿平一郎

    日本癌学会学術総会抄録集(Web)  2021年 

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    開催年月日: 2021年

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  • がん免疫療法における代謝介入

    鵜殿平一郎

    日本癌学会学術総会抄録集(Web)  2021年 

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    開催年月日: 2021年

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  • 肺腺癌マウスのEP-4阻害剤と抗PD-1抗体の併用療法の解析

    徳増美穂, 西田充香子, 川口高正, 吉田隆雄, 工藤生, 鵜殿平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集  2021年 

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    開催年月日: 2021年

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  • メトホルミンと抗PD-1抗体併用によるCD8T細胞依存性の腫瘍血管正常化

    工藤生, ZHANG Xingda, 西田充香子, 鵜殿平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集  2021年 

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    開催年月日: 2021年

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  • 古くて新しい薬「メトホルミン」〜基礎研究から見えてきた多面的作用〜 メトホルミン誘導性ミトコンドリア活性酸素によるがん免疫再起動

    鵜殿 平一郎, 西田 充香子, 工藤 生

    糖尿病  2020年8月  (一社)日本糖尿病学会

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    開催年月日: 2020年8月

    記述言語:日本語  

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  • メトホルミン誘導性ミトコンドリア活性酸素によるがん免疫再起動

    鵜殿平一郎, 西田充香子, 工藤生

    糖尿病(Web)  2020年 

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    開催年月日: 2020年

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  • メトホルミンによる糖代謝バランスの改善と腫瘍微小環境の変化に関する組織学的解析

    工藤生, 西田充香子, 鵜殿平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集  2020年 

     詳細を見る

    開催年月日: 2020年

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  • ROS依存的なNrf2/mTORC1経路の活性化はメトホルミンと抗PD-1抗体の併用効果を誘導する

    西田充香子, 山下奈穂子, 鵜殿平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集  2020年 

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    開催年月日: 2020年

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  • Egfr改変肺癌マウスモデルを用いたEGFR-TKI,抗VEGFR-2抗体と抗PD-1抗体併用療法の検討

    西井和也, 大橋圭明, 中須賀崇匡, 平生敦子, 大川祥, 渡邉洋美, 狩野裕久, 原尚史, 安東千裕, 二宮貴一朗, 加藤有加, 二宮崇, 久保寿夫, 頼冠名, 市原英基, 堀田勝幸, 田端雅弘, 鵜殿平一郎, 前田嘉信, 木浦勝行

    日本肺癌学会総会号  2020年 

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    開催年月日: 2020年

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  • 2型糖尿病に対するメトホルミンの抗腫瘍効果

    野島一郎, 榮川伸吾, 梶谷展生, 勅使川原早苗, 宮本聡, 利根淳仁, 内田治仁, 中司敦子, 江口潤, 四方賢一, 鵜殿平一郎, 和田淳

    糖尿病(Web)  2020年 

     詳細を見る

    開催年月日: 2020年

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  • 糖尿尿薬メトホルミンによる腫瘍微小環境の代謝改変と抗腫瘍免疫応答の誘導

    鵜殿平一郎, 西田充香子

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)  2020年 

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    開催年月日: 2020年

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  • 肺腺がん細胞のCOX-2欠損はその固形腫瘍形成と増殖を抑制する(COX-2 deficiency in lung adenocarcinoma cells suppresses solid tumor formation and slow down the growth in vivo)

    徳増 美穂, 山崎 千尋, 西田 充香子, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事  2019年9月  (一社)日本癌学会

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    開催年月日: 2019年9月

    記述言語:英語  

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  • Tumor immunoediting in a lung cancer mouse model harboring EGFR mutations

    Kazuya Nishii, Kadoaki Ohashi, Kiichiro Ninomiya, Go Makimoto, Hiromi Watanabe, Hirohisa Kano, Naofumi Hara, Heiichiro Udono, Katsuyuki Kiura

    CANCER RESEARCH  2019年7月  AMER ASSOC CANCER RESEARCH

     詳細を見る

    開催年月日: 2019年7月

    記述言語:英語  

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  • メトホルミンによる糖代謝バランスの改善と腫瘍微小環境の変化に関する組織学的解析

    工藤生, 西田充香子, 鵜殿平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集  2019年 

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    開催年月日: 2019年

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  • レジオネラ感染における宿主免疫応答

    梶原千晶, 鵜殿平一郎, 石井良和, 舘田一博

    日本細菌学雑誌(Web)  2019年 

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    開催年月日: 2019年

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  • 遺伝子改変EGFR変異肺癌マウスモデルの腫瘍免疫回避経路の検討

    西井和也, 大橋圭明, 槇本剛, 渡邉洋美, 狩野裕久, 原尚史, 中須賀崇匡, 安東千裕, 二宮貴一朗, 加藤有加, 二宮崇, 久保寿夫, 頼冠名, 市原英基, 堀田勝幸, 田端雅弘, 鵜殿平一郎, 木浦勝行

    日本肺癌学会総会号  2019年 

     詳細を見る

    開催年月日: 2019年

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  • 代謝から読み解く腫瘍免疫研究

    鵜殿平一郎

    日本医学会総会総会会誌  2019年 

     詳細を見る

    開催年月日: 2019年

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  • メトホルミンによる腫瘍微小環境の代謝改変と抗腫瘍免疫応答

    鵜殿平一郎

    糖尿病合併症  2019年 

     詳細を見る

    開催年月日: 2019年

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  • Metabolic reprogramming of tumor microenvironment leads to immune-mediated tumor growth inhibition

    Heiichiro Udono, Mikako Nishida, Shingo Eikawa, Yuuki Kunisada, Takenori Uehara

    CANCER SCIENCE  2018年12月  WILEY

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    開催年月日: 2018年12月

    記述言語:英語  

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  • 悪性黒色腫に対する抗PD-1抗体による末梢血多機能性CD8陽性T細胞と臨床的有効性の解析

    眞部 恵子, 加持 達弥, 山崎 修, 岩月 啓氏, 榮川 伸吾, 木村 裕司, 鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集  2018年7月  日本がん免疫学会

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    開催年月日: 2018年7月

    記述言語:日本語  

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  • 抗酸化ストレス応答はメトホルミンによる抗腫瘍効果を誘導する

    西田 充香子, 山下 奈穂子, 鵜殿 平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集  2018年7月  日本がん免疫学会

     詳細を見る

    開催年月日: 2018年7月

    記述言語:日本語  

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  • メトホルミンによる腫瘍微小環境の代謝改変と抗腫瘍免疫応答

    鵜殿平一郎

    糖尿病合併症  2018年 

     詳細を見る

    開催年月日: 2018年

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  • ストレスが拓く腫瘍微小環境の代謝改変とがん免疫治療研究への応用

    鵜殿平一郎, 西田充香子

    臨床ストレス応答学会大会抄録集  2018年 

     詳細を見る

    開催年月日: 2018年

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  • 腫瘍微小環境の代謝改変によるがん免疫治療研究

    鵜殿平一郎, 西田充香子

    日本生化学会大会(Web)  2018年 

     詳細を見る

    開催年月日: 2018年

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  • 腫瘍微小環境の代謝改変とがん免疫治療への応用

    鵜殿平一郎, 榮川伸吾, 國定勇希, 西田充香子, 上原健敬

    日本栄養・食糧学会大会講演要旨集  2018年 

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    開催年月日: 2018年

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  • 2型糖尿病におけるメトホルミンの免疫機能への影響

    野島一郎, 榮川伸吾, 宮本聡, 勅使川原早苗, 利根淳仁, 中司敦子, 江口潤, 四方賢一, 鵜殿平一郎, 和田淳

    糖尿病(Web)  2017年 

     詳細を見る

    開催年月日: 2017年

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  • マラリア感染症に対するメトホルミン仲介性防御免疫反応の増強機序

    MIYAKODA Mana, KIMURA Daisuke, BAYARSAIKHAN Ganchimeg, KIMURA Kazumi, UDONO Heiichiro, YUI Katsuyuki

    日本免疫学会総会・学術集会記録(CD-ROM)  2017年 

     詳細を見る

    開催年月日: 2017年

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  • メトホルミンによるマラリア原虫排除亢進メカニズムの解明

    都田真奈, BAYARSAIKHAN Ganchimeg, 木村大輔, AKBARI Masoud, 木村一美, 鵜殿平一郎, 由井克之

    日本寄生虫学会大会プログラム・抄録集  2017年 

     詳細を見る

    開催年月日: 2017年

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  • 腫瘍微小環境の代謝改変によるがん免疫リブート

    鵜殿平一郎

    日本生化学会大会(Web)  2017年 

     詳細を見る

    開催年月日: 2017年

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  • 腫瘍微小環境における代謝とがんに対する免疫監視 がんの免疫監視機構

    鵜殿平一郎

    がん免疫療法  2017年 

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    開催年月日: 2017年

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  • 腫瘍微小環境の代謝改変によるがん免疫治療研究

    鵜殿平一郎, 榮川伸吾, 西田充香子

    がんと代謝研究会プログラム&抄録集  2017年 

     詳細を見る

    開催年月日: 2017年

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  • 代謝調節薬を利用したマラリア原虫感染に対する防御免疫機構の解明

    都田真奈, BAYARSAIKHAN Ganchimeg, 木村大輔, AKBARI Masoud, 木村一美, 鵜殿平一郎, 由井克之

    日本寄生虫学会大会プログラム・抄録集  2016年 

     詳細を見る

    開催年月日: 2016年

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  • メトホルミンによるマラリア原虫感染に対する防御免疫亢進機構の解明

    都田真奈, BAYARSAIKHAN Ganchimeg, 木村大輔, AKBARI Masoud, 木村一美, 鵜殿平一郎, 由井克之

    日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会抄録集  2016年 

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    開催年月日: 2016年

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  • 腫瘍局所のmyeloid-derived suppressor cells(MDSCs)に与えるメトホルミン投与の効果

    上原 健敬, 榮川 伸吾, 國定 勇希, 渡邉 元嗣, 一柳 朋子, 山崎 千尋, 尾崎 敏文, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事  2015年10月  (一社)日本癌学会

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    開催年月日: 2015年10月

    記述言語:英語  

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  • 代謝状態の調節はγδT細胞依存性様式でマラリア原虫による感染に対する免疫防御反応を増強する

    MIYAKODA Mana, BAYARSAIKHAN Ganchimeg, KIMURA Daisuke, AKBARI Masoud, KIMURA Kazumi, UDONO Heiichiro, YUI Katsuyuki

    日本免疫学会総会・学術集会記録  2015年 

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    開催年月日: 2015年

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  • メトホルミンは腫瘍浸潤CD8T細胞においてエフェクターメモリー細胞を誘導し、多機能性を付与する(Metformin induced tumor infiltrating CD8 T-cells with effector memory phenotype and multi-functional reversion)

    榮川 伸吾, 根川 真実, 國定 勇希, 上原 健敬, 一柳 朋子, 山崎 千尋, 鵜殿 平一郎

    日本癌学会総会記事  2014年9月  (一社)日本癌学会

     詳細を見る

    開催年月日: 2014年9月

    記述言語:英語  

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  • 腫瘍局所における免疫疲弊CD8T細胞の機能回復を介したメトホルミンの抗腫瘍効果

    榮川伸吾, 西田充香子, 水上修作, 山崎千尋, 國定勇希, 上原健敬, 有吉勇一, 鵜殿平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集  2013年 

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    開催年月日: 2013年

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産業財産権

  • 免疫疲弊CD8+T細胞の機能改善薬、がん治療薬及びメタボリック症候群の予防または治療薬

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    出願番号:特願2013-090431 

    特許番号/登録番号:特許6242071号 

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Works(作品等)

  • 自然界抗癌物質の抗腫瘍効果の解析

    2002年
    -
    2003年

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  • 高生理活性のリコンビナント蛋白精製法の確立

    1999年
    -
    2000年

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  • ストレス蛋白を用いたワクチン開発

    1998年
    -
    2000年

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受賞

共同研究・競争的資金等の研究

  • メトホルミンとファスティング併用による腫瘍微小環境改変に関する研究

    研究課題/領域番号:21K19409  2021年07月 - 2024年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽)  挑戦的研究(萌芽)

    鵜殿 平一郎

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    配分額:6500000円 ( 直接経費:5000000円 、 間接経費:1500000円 )

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  • 心血管メカノセンサーTRPV2の低酸素誘発性肺高血圧症への関与解明と治療法開発

    研究課題/領域番号:21K08108  2021年04月 - 2024年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    中村 一文, 鵜殿 平一郎, 片野坂 友紀, 赤木 達

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    配分額:4030000円 ( 直接経費:3100000円 、 間接経費:930000円 )

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  • 腫瘍と免疫細胞の対峙を代謝で読み解く腫瘍微小環境研究

    研究課題/領域番号:18H04033  2018年04月 - 2023年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(A)  基盤研究(A)

    鵜殿 平一郎, 城口 克之, 菱木 貴子, 久保 亜紀子

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    配分額:43810000円 ( 直接経費:33700000円 、 間接経費:10110000円 )

    腫瘍が退縮する際のCD8TILsとがん細胞の代謝バランス変動と、シグナル分子変動をさらに解析するために以下のように実験を行った。
    A)メトホルミンあるいは抗PD-1抗体との併用における腫瘍免疫応答に際し、Nrf2 コンデイショナルKOマウス及びp62コンデイショナルKOマウスにおけるCD8TILsのmTORC1活性化の有無、オートファジーとの関係、解糖系(Glut-1発現)との関係につき、明らかにした。上記2種類の遺伝子改変マウスでは、CD8TILsにおいてmTORC1活性化の消失(pS6リン低下)、オートファジー機能の消失(LC3B発現低下)、細胞増殖の消失(Ki67発現低下)が認められた。また、Glut-1の発現は、p62KOのCD8TILsにおいてのみ観察された。
    B)腫瘍とそれを取り巻く細胞の代謝・レドックスバランスの解析。In situ 代謝解析を用いた腫瘍微小環境のレドックスおよび代謝状態の解析で本番の実験を行う。マウス腫瘍片、リンパ節、脾臓、肝臓の試料は岡山大学で作成しスライド切片にした後に、研究分担者の久保と菱木(慶應義塾大学)に送付して質量分析解析とイメージングを行った。各種代謝産物(解糖系、TCAサイクル、酸化的リン酸化)およびメトホルミン濃度を測定することができた。
    C)RNAseqによる遺伝子発現解析とそれを基にしたトランスクリプトーム解析を行った。未治療、メトホルミン単独、抗PD-1抗体単独、両者の併用の4群でそれぞれCD8TILsおよび腫瘍細胞をFACSソート回収しそれらの遺伝子発現を RNAseq 法を用いて解析した。その結果、メトホルミンと抗PD-1抗体の併用により生まれる相乗効果のメカニズムについて明らかにすることができた。

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  • メトホルミンによる酸化ストレス応答と新免疫監視研究

    研究課題/領域番号:17K19598  2017年06月 - 2020年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽)  挑戦的研究(萌芽)

    鵜殿 平一郎

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    配分額:6500000円 ( 直接経費:5000000円 、 間接経費:1500000円 )

    2型糖尿病治療薬メトホルミン(Met)と抗PD-1抗体の併用効果のメカニズムについて解析を行った。Met投与によりCD8TILsはROS依存性に解糖系が亢進し、さらにNrf2依存性にmTORC1が活性化されて細胞増殖を起こすことを明らかにした。抗PD-1抗体はさらに解糖系を亢進させ、Nrf2とmTORC1をさらに上昇させて細胞増殖を促し、抗腫瘍免疫応答を底上げする。Nrf2コンディショナルKOマウスではMetおよびMetと抗PD-1抗体の併用効果は消失する。一方、IFNg等のサイトカイン産生は、解糖系のみに依存し、Nrf2とmTORC1の阻害剤ではキャンセルされないことがわかった。

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  • 2型糖尿病薬メトホルミンによる腫瘍内制御性T細胞の機能調節と抗腫瘍効果の解析

    研究課題/領域番号:17K15025  2017年04月 - 2019年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 若手研究(B)  若手研究(B)

    國定 勇希, 鵜殿 平一郎, 榮川 慎吾

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    配分額:4420000円 ( 直接経費:3400000円 、 間接経費:1020000円 )

    2型糖尿病薬メトホルミンが免疫細胞を介した抗腫瘍作用を有することを先行研究で明らかとしていた。本研究により、腫瘍の増大に寄与するといわれている免疫抑制能を持つ制御性T細胞(Regulatory T cell: Treg)への作用を解析した。
    マウス腫瘍移植モデルにおいてメトホルミン投与群では腫瘍局所のみのTregの細胞死を誘導し、Tregの機能抑制を生じていることを明らかとした。また、non Treg細胞からTregへの分化・誘導時に、本来であれば脂質代謝優位といわれているTregの代謝を解糖代謝優位に変化させていることを明らかとした。

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  • 代謝調節薬によるγδT細胞依存的抗マラリア免疫亢進の機構解析

    研究課題/領域番号:16K08762  2016年04月 - 2019年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    都田 真奈, 由井 克之, 鵜殿 平一郎

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    配分額:4810000円 ( 直接経費:3700000円 、 間接経費:1110000円 )

    世界三大感染症の一つあるマラリア感染症では免疫が減弱され、免疫記憶ができにくいことが知られている。今のところ、抗マラリア免疫を増強する手段は明らかではない。本研究では、経口糖尿病治療薬メトホルミンの新たな効能として抗寄生虫防御免疫増強作用を発見し、その機序を解析した。マウスモデルを用いた研究により、メトホルミンはγδT細胞の糖代謝に影響を及ぼさないが、S6蛋白質のリン酸化を維持し、その増殖を促すことを明らかにした。これにより、メトホルミンの免疫細胞に対する新規の作用機序を示すことができた。

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  • 骨軟部肉腫における新規免疫機能解析システムと新規免疫治療の開発

    研究課題/領域番号:16K15666  2016年04月 - 2019年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 挑戦的萌芽研究  挑戦的萌芽研究

    尾崎 敏文, 榮川 伸吾, 長谷井 嬢, 上原 健敬, 鵜殿 平一郎, 藤原 智洋

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    配分額:3380000円 ( 直接経費:2600000円 、 間接経費:780000円 )

    本研究ではマウス骨肉腫モデルにおいて,CD11b陽性の免疫細胞主体の抗腫瘍免疫機構の存在が明らかとなった.また,CD8TILs, Tregと同様に骨髄球系細胞においてもメトホルミンが細胞内代謝を制御することで抗腫瘍効果を惹起することが示され,それは細胞内における嫌気的解糖の促進によるものであった.先行研究と合わせると腫瘍微小環境においてメトホルミンがT cells, CD11b陽性細胞の双方で同様に嫌気的解糖を促進しており,腫瘍微小環境におけるglucoseの代謝制御が抗腫瘍免疫と密接に関連していることが示唆された.

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  • レジオネラ肺炎の感染ステージ別にみたIL-17Fの分子動態解析

    研究課題/領域番号:26860618  2014年04月 - 2018年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 若手研究(B)  若手研究(B)

    梶原 千晶, 鵜殿 平一郎

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    配分額:3770000円 ( 直接経費:2900000円 、 間接経費:870000円 )

    野生型マウス、IL-17A欠損マウス、IL-17F欠損マウス、IL-17AF欠損マウスでレジオネラ感染における生存率を比較したところ、野生型マウス群に比べてIL-17AF欠損マウス群で有意に生存率が低下した。
    この時IL-17A欠損マウスにおいて、感染後IL-17Fが過剰産生されることから、IL-17Aと同様にIL-17Fもレジオネラ感染防御に重要な役割を果たしていることが示唆された。また、IL-17Fは感染急性期において、自然リンパ球であるガンマデルタ(γδ)T細胞から主に産生されることがわかった。

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  • メトホルミンによる免疫疲弊解除研究

    研究課題/領域番号:26290056  2014年04月 - 2017年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(B)  基盤研究(B)

    鵜殿 平一郎, 榮川 伸吾

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    配分額:16640000円 ( 直接経費:12800000円 、 間接経費:3840000円 )

    2型糖尿病薬メトホルミンの服用により、発癌率・癌死亡率が低下するという報告があるが、そのメカニズムは不明であった。本研究では、メトホルミンの抗腫瘍効果が免疫、特にCD8T細胞(キラーT細胞)を介して行われることを明らかにした。通常、腫瘍内のキラーT細胞は疲弊し、その機能は消失している。メトホルミンはキラーT細胞の代謝、特に解糖系を高めて癌細胞を殺傷する機能を復活させることにより抗癌作用を付与していた。

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  • 腫瘍局所の免疫疲弊解除研究

    研究課題/領域番号:26670237  2014年04月 - 2016年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 挑戦的萌芽研究  挑戦的萌芽研究

    鵜殿 平一郎

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    配分額:3770000円 ( 直接経費:2900000円 、 間接経費:870000円 )

    CD8TILの解糖系の亢進が判明した。また、ナイーヴCD8T細胞のin vitro刺激誘導系において、メトホルミン処理により解糖系及び酸化的リン酸化の双方が亢進した。一方で腸内フローラはメトホルミン服用で大きく変動しなかった。腫瘍浸潤Tregの数の優位な減少を認めた。ナイーヴCD4T細胞のin vitro 刺激によるiTreg誘導実験でメトホルミン処理により誘導効率が低下した。さらに、腫瘍浸潤MDSCの数の優位な減少、とりわけG-タイプMDSCの減少が顕著であった。また、マクロファージではM1/M2比の上昇が認められた。以上、メトホルミンによる腫瘍微小環境の改変が明確になった。

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  • クロスプレゼンテーションにおけるHsp90α研究

    研究課題/領域番号:22501027  2010年 - 2012年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    鵜殿 平一郎, 今井 孝

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    配分額:4420000円 ( 直接経費:3400000円 、 間接経費:1020000円 )

    クロスプレゼンテーションにおける Hsp90α研究 がん抗原やウイルス抗原をキラーT 細胞が認識するためには、樹状細胞がウイルス感染細胞などの抗原を貪食し、エンドソーム内の抗原が細胞質へ引き出され、プロテアソームで分解されて抗原ペプチドになることが重要である。しかし、抗原が細胞質へ移動する機構は不明である。我々は、Hsp90α欠損マウスを作製し、熱ショックタンパク質 Hsp90がエンドソーム中の抗原を細胞質へ移動させるのに必須であることを明らかにした。

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  • シヤペロンによる再構築されたプロテアソームの構造機能解析

    研究課題/領域番号:17659143  2005年 - 2006年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 萌芽研究  萌芽研究

    鵜殿 平一郎

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    配分額:3300000円 ( 直接経費:3300000円 )

    分子シャペロンhsp90αを用いて、任意の細胞抽出液より26Sプロテアソームをin vitro構築することが可能である事を明らかにし、その構造及び機能の解析を行った。その結果以下の事が明らかになった。
    1、ヒスチジンタグ-hsp90αをATP存在下の細胞抽出液に加えイミダゾールで回収する事により、26Sプロテアソーム及びハイブリッドプロテアソームが得られた。これらのプロテアソームは特異的基質であるsuc-LLVY-amcを加水分解した。またこの分子複合体は、hsp90の特異的阻害剤であるゲルダナマイシン処理により構造が破壊された。即ち、これらのプロテアソームの構築とその維持にhsp90αが重要な役割を果たしていることが推察された。
    2、ヒスチジンタグ-hsp90αをATP非存在下の細胞抽出液に加える事により、hsp90α-20Sプロテアソームを構築する事ができた。このプロテアソーム複合体は、特異的基質であるsuc-LLVY-amcに対する加水分解活性を示さないが、MHCクラスIペプチドをフランキングを含む合成ペプチドから切り出す事ができた。また、この分子複合体の中には、hsc70,hsp40,p23,CHIPなどのシャペロン或はコシャペロン分子が会合していた。この分子複合体をさらにATP処理するとhsp40,p23,CHIPは遊離し最後にhsp90α/hsc70/20Sのみからなる複合体が得られた。hsp90α/hsc70/20Sは同様に合成ペプチドを切断する事ができた。一方、シャペロンの会合しない20Sのみの構造ではMHCクラスIペプチドを切り出す事は出来なかった。この結果は新規のプロテアソームの存在を示唆するが、生理学的にそのような構造のプロテアソームが細胞内に存在するか否かについてはさらなる検討が必要と考えられた。

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  • ヒト癌組織における抗原ペプチド産生能に関する基礎的研究

    研究課題/領域番号:17016081  2005年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 特定領域研究  特定領域研究

    鵜殿 平一郎

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    配分額:7800000円 ( 直接経費:7800000円 )

    微量のヒト癌組織からオーダーメイドにプロテアソームを分離精製する事を可能にした。
    1,リコンビナント-ヒトhsp90α、の発現・精製を行った。
    2,2例のヒト癌組織からのライセートの調整およびプロテアソームのin vitroアッセンブリ;大腸癌及び周囲の正常組織約0.1〜0.6cm^3から細胞ライセートを作製し、hsp90αを加えて、プロテアソームのアッセンブリを行った。
    3,アッセンブリされたプロテアソームの精製系の確立;1、におけるリコンビナント蛋白は全て6xヒスチジンタグをそのN末側にもつ。Ni^<2+>アガロースでpull downし、これをnative-PAGEで分離しsuc-LLVY-amc及びboc-LRR-amcの加水分解活性を指標に活性を検出した(In-Gel hydrolysis assay)。
    4,native-PAGEゲルをニトロセルロース膜に転写し、特異的抗体を用いてプロテアソームの構造解析を行った。
    結果)0.1cm^3ほどのヒト癌組織又はその周囲の正常組織より酵素活性を有したプロテアソームを再構成し、分離精製できた。得られたプロテアソームはハイブリッド型とホモPA28型が主体であり、キモトリプシン様活性を有していた。しかし、トリプシン様活性は正常組織より回収したホモPA28型プロテアソームで極めて高いのに対し、癌からの活性は微弱であった。また、品質管理E3ユビキチンリガーゼと呼ばれるCHIPが両方の組織のホモPA28型プロテアソームに会合していた。20Sコアについては、正常組織ではXタイプ優位のスタンダード型が、癌組織では免疫プロテアソームのタイプが優位であった。以上より極微量(〜0.1cm^3)の凍結癌組織からhsp90αを用いてプロテアソーム再構成を促し、精製分離できることが明らかにされた。これらのプロテアソームを用いて癌ペプチド前駆体の切断実験が可能と判断された。

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  • ストレス蛋白によるエピトープ型癌ワクチンの増強効果

    研究課題/領域番号:16591263  2004年 - 2005年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    永田 康浩, 鵜殿 平一郎, 兼松 隆之, 松尾 光敏

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    配分額:3400000円 ( 直接経費:3400000円 )

    ストレス蛋白は、内在性ペプチドを効率よく抗原提示細胞のHLAクラスI上に提示することで抗腫瘍効果を示すと考えられている。本研究では、癌抗原ペプチドがストレス蛋白によって効率良く樹状細胞のHLAクラスI上に提示されるメカニズムを明らかにし,さらに特異的T細胞を誘導することで新たな癌ワクチンの開発基盤を築く。
    1.NY-ESO-1抗原決定基とhsc70の融合蛋白の作製
    健常人末梢血からtotal RNAを抽出した。RNAからRT-PCRによりhsc70のcDNAを得た。5'末端および3'末端のどちらか一方にNY-ESO-1の抗原決定基を含むプライマーを用いてcDNAを増幅し、NY-ESO-1とhsc70の融合遺伝子を作成した。融合遺伝子を発現ベクター(pQE31)に組み込み、さらに大腸菌に導入しNY-ESO-1とhsc70の融合蛋白を発現させた。融合蛋白は菌体を破砕して抽出した後、さらに核酸・エンドトキシン除去剤を用いて精製を行った。
    2.抗原提示細胞(樹状細胞)の誘導
    樹状細胞は、健常人末梢血単核球から単球を分離し、IL-4、GM-CSF存在下で5日間培養して誘導した。誘導された樹状細胞はフローサイトメトリーにより未成熟であることを確認した。
    3.抗原提示能の確認
    NY-ESO-1とhsc70の融合蛋白を用いて樹状細胞を感作した。さらに、感作された樹状細胞をNY-ESO-1抗原特異的細胞傷害性T細胞(CTL)と培養し、CTLからのIFNγ産生をELISPOT assayにより確認した。
    4.樹状細胞の性状についての検討
    各健常人末梢血単核球から分離・培養された樹状細胞をNY-ESO-1とhsc70の融合蛋白で刺激し、産生されるサイトカイン(IL-10,12)濃度をELISA法にて測定した。この結果、免疫治療においてどのような樹状細胞が抗原提示細胞に適しているかを検討した。

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  • 癌免疫におけるプロテアソーム活性化分子群の研究

    研究課題/領域番号:16023250  2004年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 特定領域研究  特定領域研究

    鵜殿 平一郎

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    配分額:5900000円 ( 直接経費:5900000円 )

    MHCクラスI抗原プロセシングにおける、PA28,hsp90,hsp70の機能を解析した。まず、PA28 hsp90,hsp70とプロテアソームがどのような関係にあるのかを構造解析を通して検討した。Hsp90,hsp70はプロテアソームと複合体を形成しうるが、その際のATP濃度がどちらのシャペロンが結合するかを決定しているらしい事実を見つけた。また、PA28はATP濃度が低いときにはフットボール型プロテアソーム或はhsp70結合型ハイブリッドプロテアソームとして存在するが、ATP濃度が高いときにはhsp90結合型ハイブリッドプロテアソームとして存在しうるらしい事を明らかにした。即ちプロテアソーム複合体の存在様式は同一細胞内であっても非常に動的である。また、リコンビナントhsp90及びPA28αによりプロテアソーム複合体を細胞ライセートからプルダウンすることに成功した。ATP存在下でHsp90によりプルダウンされるプロテアソームは26Sタイプとハイブリッドプロテアソームであり、一方、PA28αによるプロテアソームではATP非存在下ではフットボール型が主であり、ATP存在下ではハイブリッドプロテアソームが得られる。これらの複合体のSuc-LLVY-amc加水分解活性を確認後、合成ペプチドTRP2180-193(TRP2180-188がエピトープ),CSP277-294(CSP281-289がエピトープ)とインキュベーションし、ペプチドの切断実験を行った。その結果、TRP2180-188産生にはPA28が必須であり、CSP281-289の産生にはhsp90が必須であった。これは、我々が以前にin vivoの実験で明らかにしてきた現象の分子機構を説明したものと解釈できる。

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  • パーフォリン遺伝子の細胞系列特異的発現機構の解析

    研究課題/領域番号:15591013  2003年 - 2004年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    宮崎 泰司, 鵜殿 平一郎

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    配分額:2300000円 ( 直接経費:2300000円 )

    MEFは、ETSファミリーに属する転写因子で、遺伝子破壊マウスの実験よりNK細胞におけるパーフォリン遺伝子発現に必須であるが、T細胞ではMEFを欠いていてもパーフォリン遺伝子が発現することがわかっている。これを解明するためにMEFと結合する蛋白質を同定すべくTandem Affinity Purification (TAP)法に引き続いて質量分析法を実施した。293T細胞にTAPベクターに組み込んだMEFを導入し、角蛋白質を抽出した後、アフィニティーカラムを用いて2段階の精製を行った。繰り返しの実験でSDS-PAGE上、同じパターンの蛋白質が得られ、還元・アルキル化の条件の下でそれらを質量分析によって解析した。その結果以下の蛋白質がMEF結合蛋白質として同定された。すなわち、(1)Myb binding protein1,(2)nucleolin,(3)MEF,(4)RNA helicase,(5)vimentin, (6)nucleophosminである。この中で(1)は転写制御蛋白との相互作用が報告されており、また(2)、(6)はいずれも核-細胞質間の蛋白輸送に関与すると報告され、幾つかの転写因子の活性を制御することが知られている。又、(6)は白血病での異常が報告され、化学療法感受性とも関連も指摘された。さらに、MEF結合蛋白質の対象としてMEF自身が同定されていることより、二量体としてのMEFの転写活性作用も予想される。現在、これらのcDNAをPCR法を用いてクローニングし、個々の蛋白質についてMEFとの相互作用を検討中である。

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  • MHC多様性と抗原提示における分子シャペロンの機能解析に基づく癌免疫治療研究

    研究課題/領域番号:15025259  2003年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 特定領域研究  特定領域研究

    鵜殿 平一郎

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    配分額:5900000円 ( 直接経費:5900000円 )

    細胞内シャペロン分子、とりわけストレス蛋白Hsp90、hsp70、hsp40の内在性抗原プロセッシングにおける機能について解析を行った。また、プロテアソーム活性化分子PA28α分子の機能もそのドミナントーネガテイブ分子を用いて解析を行った。同研究は現在も進行中であるが、期問内に明らかになった事項を下に列記する。
    1、Hsp90はPA28分子と同様、MHCクラスI抗原ペプチドのCOOH末flanking部位を、20Sプロテアソームを活性化することにより促進している。
    2、Hsp70はhsp40の存在下に20Sプロテアソームを活性化し、hsp90と同様にMHCクラスII抗原ペプチドのプロセッシングに関与することが明らかになった。
    3、PA28分子は、多くの場合MHCクラスI抗原ペプチドのプロセッシングを促進するが、マウスではK^d, D^d結合性ペプチドの産生にはむしろネガテイブに作用することが明らかになった。これはヒト、特に日本人に多いHLA-A2結合性ペプチドにも当てはまると考えられる。この理由は、これらのMHCクラスI分子結合ペプチドのアンカーアミノ酸の存在により、ペプチドが20Sプロテアソームによりエピトープ内で切断されやすくなるためと推測された。一方hsp90による抗原ペプチドのプロセッシングはMHCアレルとの相関関係は認められなかった。
    4、Hsp90,hsp70/hsp40が20Sプロテアソームを直接活性化できるのかどうかが今後in vitroの実験系で確認しなければならない事項と考えられる。

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  • 抗原プロセッシングにおけるhsp90、PA28の機能解析

    研究課題/領域番号:14657058  2002年 - 2003年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 萌芽研究  萌芽研究

    鵜殿 平一郎, 由井 克之

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    配分額:3300000円 ( 直接経費:3300000円 )

    細胞内シャペロン分子、とりわけストレス蛋白Hsp90、hsp70、hsp40の内在性抗原プロセッシングにおける機能について解析を行った。また、プロテアソーム活性化分子PA28α分子の機能もそのドミナントーネガテイブ分子を用いて解析を行った。同研究は現在も進行中であるが、期間内に明らかになった事項を下に列記する。
    1、Hsp90はPA28分子と同様、MHCクラスI抗原ペプチドのC00H末flanking部位を、20Sプロテアソームを活性化することにより促進している。
    2、Hsp70はhsp40の存在下に20Sプロテアソームを活性化し、hsp90と同様にMHCクラスI抗原ペプチドのプロセッシングに関与することが明らかになった。また、Hsp40ドミナントーネガテイブ分子は内在性抗原プロセッシングを抑制する。
    3、PA28分子は、多くの場合MHCクラスI抗原ペプチドのプロセッシングを促進するが、マウスではK^d,D^d結合性ペプチドの産生にはむしろネガテイブに作用することが明らかになった。これはヒト、特に日本人に多いHLA-A2結合性ペプチドにも当てはまると考えられる。一方hsp90による抗原ペプチドのプロセッシングはMHCアレルとの相関関係は認められなかった。
    4、Hsp90,hsp70/hsp40が20Sプロテアソームを直接活性化できるのかどうかが今後in vitroの実験系で確認しなければならない事項と考えられる。

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  • ストレス蛋白-ヒト癌抗原ペプチド融合蛋白を用いた癌ワクチンの開発

    研究課題/領域番号:14571146  2002年 - 2003年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    永田 康浩, 兼松 隆之, 鵜殿 平一郎

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    配分額:3500000円 ( 直接経費:3500000円 )

    ストレス蛋白hsc70の抗腫瘍効果についてはこれまで須藤,鵜殿,Srivastavaらにより動物モデル(マウス)において示されてきた.近年,hsc70特異的受容体が同定され,hsc70に関わる抗原提示のメカニズムが明らかにされつつある.それにともないhsc70を用いた癌ワクチンの臨床応用に対する期待が高まっている.しかしこれまでの研究の多くがマウスにおけるものであり,ヒトの癌抗原システムにおける詳細な解析は行われていない.今回,我々はヒト癌抗原として同定されたNY-ESO-1抗原決定基とhsc70の融合蛋白で抗原提示細胞(樹状細胞)を感作し、NY-ESO-1抗原決定基が樹状細胞のMHC class I上へ提示されることをNY-ESO-1特異的細胞傷害性T細胞によって証明した.
    1.癌抗原とhsc70の融合蛋白の作製
    健常人末梢血からtotal RNAを抽出した.RNAからRT-PCRによりhsc70のcDNAを得た.5'末端および3'末端のどちらか一方にNY-ESO-1の抗原決定基を含むプライマーを用いてcDNAを増幅し,NY-ESO-1とhsc70の融合遺伝子を作製した.融合遺伝子を発現ベクター(pQE31)に組み込み.さらに大腸菌(M15株)に導入しNY-ESO-1とhsc70の融合蛋白を発現させた.融合蛋白は菌体を破砕して抽出した後,さらに核酸・エンドトキシン除去(Kurimover)も併用して精製を行った.
    2.抗原提示細胞(樹状細胞)の誘導
    樹状細胞は,健常人末梢血単核球から単球を分離し,IL-4,GM-CSF存在下(各々1000U/ml)で5日間培養して誘導した.誘導された樹状細胞の細胞表面マーカーはFlow cytometryにより確認した.
    3.融合蛋白由来抗原エピトープの提示
    NY-ESO-1とhsc70の融合蛋白を用いて抗原提示細胞(樹状細胞)を感作した.さらに,感作された樹状細胞をNY-ESO-1抗原特異的細胞傷害性T細胞(Clone5)と共培養し,Clone5からのIFN-γ産生をELISPOT assayにより確認した.
    今後は,樹状細胞上のhsc70特異的受容体の同定を含めた抗原提示経路の解明が必要である.

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  • ストレス蛋白hsp90,PA28の分子生物学的特性に基づく癌免疫治療研究

    研究課題/領域番号:14030067  2002年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 特定領域研究  特定領域研究

    鵜殿 平一郎, 由井 克之

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    配分額:5500000円 ( 直接経費:5500000円 )

    プロテアソーム調節分子PA28は20Sプロテアソームのペプチド分解活性を促進し、癌抗原を初めとする多くの抗原ペプチドのプロセシングを促進すると考えられている。一方、相当数の抗原ペプチドのプロセシングはPA28により促進されないことも報告されている。我々の研究結果はさらに踏み込み、MHCクラスI結合ペプチドのアンカーモチーフ構造がPA28依存性のプロセシングに影響を与える可能性を示唆した。さらには、hsp90がPA28に類似の機能を有することを明らかにし、MHCクラスI抗原のプロセシングがPA28とhsp90のそれぞれ異なる経路に支配されていることが明らかになった。即ち、抗原ペプチドはPA28-、hsp90-、或いはこの両者によってプロセシングされるものに分類され、その大原則にペプチドのアンカーモチーフが関与している。
    またPA28α鎖のドミナント-ネガティブ分子(PA28αΔC5)を発見した。PA28αΔC5を含むハイブリッドプロテアソームの酵素活性は完全に消失する。本来PA28-プロテアソーム分子は蛋白分解の酵素であり、抗原提示専門の酵素ではないため、非常にバラエティに富む働きを行っていると考えるのが当然であり、事実、細胞周期及びアポトーシスの制御に関与があることがPA28αΔC5を用いた実験で初めて明らかになった。これらの原因は即ちPA28-プロテアソーム分子により、ある程度選択的に細胞周期関連分子の分解が行われているためであり、その結果アポトーシス制御にも影響を及ぼすということである。
    以上の結果は、抗原提示のみならず、癌細胞の増殖、死滅においてもPA28分子が非常に重要な機能を果たす可能性を示唆しており、今後PA28の機能をうまくコントロールすることにより癌治療に大いに貢献できる可能性があると考えられる。

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  • 原虫抗原/hsp70融合蛋白を用いたマラリアワクチン防御免疫の分子機構

    研究課題/領域番号:13670248  2001年 - 2002年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    本間 季里, 鵜殿 平一郎, 由井 克之

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    配分額:3600000円 ( 直接経費:3600000円 )

    hsp70にマラリア原虫CS蛋白のCTLエピトープを結合させた融合蛋白をマウスに免疫することにより、CS特異的CTLの誘導と部分的防御免疫得られることを我々はこれまで明らかにしてきたが、本研究の目的は抗原特異的CTLの誘導機序を明らかにすることである。
    1.バキュロウイルスによるリコンビナント蛋白の作製
    上記で用いた融合蛋白は大腸菌で発現させた融合蛋白であるため、大腸菌由来のLPSなどの僅かな混入により樹状細胞の抗原提示能が影響される可能性がある。そこで、大腸菌由来物質の混入を回避するため、バキュロウイルスによるリコンビナント蛋白の作製を行なった。
    2.抗原特異的CTLの誘導機序を明らかにするためのモデルシステムの確立
    H2-K^b拘束性に卵白アルブミンペブチドOVA_<257-264>を認識するCD8^+T細胞のT細胞レセプターのトランスジェニックマウス(OT-1)のリンパ節より精製したCD8^+T細胞と、モデル抗原としてのOVA_<257-264>を結合させたマウスhsc70(hsc70-OVA)の融合蛋白をパルスした抗原提示細胞(APC)を培養する。APCがhsp70-OVAを取り込みOVA_<257-264>の提示を行なったか否かは、OT-1由来CD8^+T細胞からのIFN-γ産生を指標に行なった。その結果、樹状細胞はhsc70-OVAを取り込み、OVA_<257-264>をOT-1T細胞に提示出来ることが明らかとなった。
    3.抗原特異的CTLの誘導機序の解析
    樹状細胞をブレフェルデインA、クロロキンなどの抗原提示経路の阻害剤で前処置することにより、抗原特異的CTLの誘導機序を解析した。その結果、外来性抗原として取り込まれたhsc70-OVAの提示には樹状細胞内のTAP分子は必ずしも必要ないこと、エンドソームでCTLエピトープとMHCクラスI分子が会合する経路が存在することを明らかにした。

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  • ストレス蛋白の分子生物学的特性に基づく癌免疫治療研究

    研究課題/領域番号:13218102  2001年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 特定領域研究(C)  特定領域研究(C)

    鵜殿 平一郎, 由井 克之

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    配分額:5200000円 ( 直接経費:5200000円 )

    リコンビナントhsc70-癌抗原ペプチド融合分子により活性の高いCTLを誘導できることを我々は明らかにした。一方CTL認識ペプチドをIFAと混合して免疫する際に同じMHCハプロタイプ(クラスII)拘束性のヘルパーペプチドと同時投与してやるとCTLの感作が強く行われる。そこで、hsc70分子のN末にモデル抗原OVA(ovalubumin)のI-A^b拘束性ペプチドOVA_<265-280>を融合し、同時にC末にCTLエピトープOVA_<257-264>を融合させたリコンビナント分子を作製した。この分子でマウスを免疫し脾臓細胞をin vitroで6日間ペプチド刺激し、得られたエフェクター細胞(CD8^+T細胞)の細胞傷害活性とELISPOTアッセイ法によるIFNγ産生細胞数を解析した。その結果細胞傷害活性はCTLエピトープ単独融合分子とヘルパー及びCTLエピトープ両方融合分子では差が認められなかった。しかし、IFNγ産生細胞数はヘルパーエピトープ付加により、2〜4倍に増加した。即ち、ヘルパーエピトープはhsc70に融合した場合、CD8^+T細胞の感作活性を増強させることが判明した。OVA_<265-280>の代わりにI-A^d拘束性のPlasmosium yoelii circumsporozoite蛋白由来のヘルパーエピトープを融合させた場合にはOVA_<257-264>に対する反応性の亢進は認められないことよりMHC拘束性が確認された。さらにOVA_<265-280>とマウスメラノーマ抗原TRP2_<180-188>の両方をhsc70に融合し、同様に解析した結果、TRP2_<180-188>に対してIFNγ産生細胞数はTRP2_<180-188>単独融合分子の場合よりもやはり2〜4倍増加していた。即ち、ヘテロのヘルパーエピトープであってもMHC拘束性が一致していれば感作されるCD8^+T細胞数が増加することが判明した。

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  • MSP1/hsp70融合蛋白ワクチンによるマラリア防御免疫機構の基礎研究

    研究課題/領域番号:12670234  2000年 - 2001年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    由井 克之, 鵜殿 平一郎

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    配分額:3900000円 ( 直接経費:3900000円 )

    我々は、マラリア原虫Plasmodium yoeliiのMSP1抗原とマウス熱ショック蛋白70(hsp70)との組換え融合蛋白を大腸菌に発現させて精製しマウスに免疫することにより、スポロゾイト感染に対して肝細胞期と赤血球期両者における防御免疫が誘導されることを明らかにしてきた。この免疫方法では、MSP1抗原特異的抗体産生とT細胞のIFN-γ産生などの細胞性免疫の両者が誘導される。今回、免疫マウスの肝細胞期における感染防御機構について解析を行った。肝細胞期の防御効果は赤血球期においては原虫血症の消失或いは出現遅延として観察される。肝細胞期において防御されていることを証明するため、スポロゾイト感染後の肝内原虫数を原虫rRNAのreal time RT-PCR法により解析した。MSP1/hsc70免疫群で特異的に原虫数が低下することから、MSP1特異的免疫応答により肝内の防御免疫が成立することが示された。防御免疫機構を解析するため、免疫マウスから肝内リンパ球を調整してC57BL/6マウスに養子移入を行い、スポロゾイトの攻撃感染を行った。肝内での防御免疫は、リンパ球を移入したマウスでは成立したが、抗体を移入したマウスでは成立せず、細胞性免疫により担われていることが示された。さらに、リンパ球サブセットに特異的な抗体を免疫マウスに投与することによりT細胞分画を除去する方法を用い、防御免疫を担うT細胞分画の解析を行った。抗体によりCD4とCD8陽性細胞の両者を除去しても肝細胞期における防御効果は失われず、CD4-CD8細胞が防御免疫を担っている可能性が示唆されてた。この肝細胞期防御免疫は、S57BL/6マウスばかりでなくBALB/c、C3H及びAKRマウスでも観察されており、MHCの多様性を越えて防御効果を誘導できる可能性が示された。

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  • ストレス蛋白-癌抗原融合分子による抗腫瘍効果

    研究課題/領域番号:12217113  2000年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 特定領域研究(C)  特定領域研究(C)

    鵜殿 平一郎, 新原 直樹, 由井 克之

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    配分額:5100000円 ( 直接経費:5100000円 )

    我々はCTL認識抗原ペプチドを遺伝子工学的にストレス蛋白分子hsc70と融合させた融合分子がワクチンとして確実な効果があることを証明し、その細胞性免疫誘導機構及びストレス蛋白分子のどのような性状にそれが依拠するのかを明らかにした。腫瘍抗原ペプチドpRL1a(マウス白血病細胞RL♂1のLd拘束性ペプチド)、TRP2(マウスメラノーマB16のKb拘束性ペプチド)、さらにモデル抗原としてOVA257-264をそれぞれhsc70のC末に融合してその免疫効果を検討した。これら3つのペプチドに対して強力なCTLが誘導された。これらのCTLはオリジナルの腫瘍に対しても高い傷害活性を示した。CTLエピトープの融合部位はhsc70のN末、C末どちらでもよかった。in vivoへの投与経路は皮下、皮内ではなく静脈内投与が最も効果的であった。このことはhsc70のターゲットとする抗原提示細胞は皮下ランゲルハンス細胞ではないことを意味している。むしろ、脾臓内未熟樹状細胞、或いはマクロファージの可能性が高い。hsc70融合分子によるCTL誘導にはCD4^+T細胞は必須ではなかった。また、免疫の際にカラゲナンを投与するとhsc70融合分子によるCTL誘導は全く消失するためカラゲナン感受性の抗原提示細胞がhsc70融合分子のプロセッシングにあたると推測された。
    次にhsc70のどの領域がCTL誘導に必須であるかを検討するためにhsc70のdeletion mutantsとCTIエピトープの融合分子を作製した。その結果hsc70280-385の間に必須領域があると判断した。
    hsc70はある細胞表面受容体をもつ特定の抗原提示細胞に特異的に取り込まれると考えられている。この受容体の特定と同時にhsc70280-385と受容体の結合を介して細胞内に取り込まれる可能性を今後検討する。

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  • ストレス蛋白-マラリアCS抗原融合分子によるワクチン効果の分子機構

    研究課題/領域番号:11670245  1999年 - 2000年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    鵜殿 平一郎, 由井 克之

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    配分額:3500000円 ( 直接経費:3500000円 )

    我々はPlasmodium yoelii circumsporozoite(CS)蛋白由来のK^d拘束性epitope(PYE)をコードするmini-genesをマウスhsc70遺伝子と融合しこれで免疫することによりCTLの誘導を検討した。即ちPYEをhsc70のN又はC末に融合させた分子を作製し大腸菌にて発現させた(hsc70-PYE,PYE-hsc70)。この2種類の融合分子を皮下、皮内、静脈内に各週2回免疫した。脾臓細胞を調整後PYEペプチドで6日間in vitro刺激を行い、P815(H-2d)に同ペプチドをパルスしたものを標的細胞としてクロム51遊離試験にてCTL活性を検査したところ静脈内投与が最も有効であった。脾臓細胞をペプチドで48時間刺激して得られたELISPOT assayでも同様の結果であった。また、hsc70によるCTL誘導にはCD4^+T細胞は必須ではかった。しかし免疫の際にカラゲナンを投与するとCTL誘導は全く消失してしまうことからカラゲナン感受性の抗原提示細胞がhsc70融合分子のプロセッシングにあたると推測された。以上のことはhsc70は皮下ランゲルハンス細胞よりもむしろある細胞表面受容体をもつ特定の脾臓内抗原提示細胞に特異的にターゲッテイングされると考えられる。
    次にhsc70のどの領域がCTL誘導に必須であるかを検討するためにhsc70のdeletion mutantsを作製し、これとPYEの融合蛋白を作製しCTL誘導能を検討した。その結果、hsc70_<280-385>の間に必須流域があると判明した。
    今後hsc70の受容体の特定が必須の課題であると考えられる。さらにhsc70_<280-385>が細胞表面受容体を介して細胞内に取り込まれる可能性を今後検討しなければならない。

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  • 不活化スポロゾイトの免疫による赤内型マラリア原虫に対する防御免疫誘導機構

    研究課題/領域番号:11147226  1999年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 特定領域研究(A)  特定領域研究(A)

    由井 克之, 鵜殿 平一郎

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    配分額:1700000円 ( 直接経費:1700000円 )

    X線照射により不活化したPlasmodium yoelii(P.yoelii)スポロゾイトで繰り返しマウスを免疫することにより、抗マラリア原虫抗血清を作成した。この抗血清を用い、Western blot法で赤内型原虫抗原を解析することにより、複数の抗原を同定した。主要なものは、P.yoelii HSP70、MSP1抗原及び未同定の抗原であった。これらの抗原は、肝細胞期と赤血球期原虫の両者に発現されると考えられる。赤内型P.yoelii のcDNAライブラリーを作成し、P.falciparum HSP70のプローブでスクリーニングすることにより、P.yoelii HSP70のcDNAをクローニングした。また抗血清で同ライブラリーをスクリーニングすることにより、新たなマラリア原虫抗原cDNAをクローニングした。この新抗原cDNAの全塩基配列はまだ決定されていないが、従来同定されていない新しい原虫抗原であることが明らかになっている。
    MSP1が赤内型と肝細胞期両者に発現されることから、MSP1抗原C末端のEGF様ドメインを含む15kDaペプチド断片とマウスHSP70との組換え融合分子を作成した。他のアジュバントなしでこの融合蛋白で免疫することにより、肝細胞期と赤血球期両者に有効な防御免疫を誘導することに成功した。C57BL/6マウスではスポロゾイト感染後赤内型原虫が全く出現せず、肝細胞期における感染阻止が示された。この防御免疫能は、血中抗MSP1抗体価とは直接の相関がなかった。一方、免疫マウスは赤内型原虫の感染に対しても抵抗性を示した。このことから、MSP1/HSP70融合蛋白ワクチンの免疫により肝細胞型と赤内型両者に有効な防御免疫が誘導されると考えられた。

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  • ストレス蛋白・癌抗原融合蛋白分子による抗腫瘍効果

    研究課題/領域番号:11140257  1999年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 特定領域研究(A)  特定領域研究(A)

    鵜殿 平一郎, 由井 克之

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    配分額:2700000円 ( 直接経費:2700000円 )

    マウスのhsc70遺伝子を鋳型として3'側のプライマーに癌抗原ペプチドpRL1a(RL♂1)、TRP2(B16)、又はマラリアCS抗原、OVA抗原(E.G7)、HY抗原をコードするmini-geneをそれぞれ入れ、PCR法で遺伝子増幅する。これを発現ベクターに組み込み大腸菌にて大量に発現された。それぞれの蛋白分子1mgで隔週2回免疫し、脾臓細胞を取り出し同ペプチドでin vitro刺激を行いELISPOT法とクロム51遊離試験で効果を比較した。いずれの抗原ペプチドでも特異的な細胞傷害性T細胞(CTL)の誘導が可能であることが判明した。即ち、抗原ペプチドの種類に制限はないと考えられた。さらにRL♂1、B16、E.G7を皮内に注射しvivoで腫瘍増殖の抑制効果を判定する試みを現在も続けているが、完全抑制とまではいかないようである。しかし、マラリア抗原MSP-1のほぼ全長とhscp70の融合分子はスポロゾイト攻撃感染を肝臓期に完全に抑制するという実験結果も我々は得ており、このことから単一のCTLエピトープだけではなくヘルパーエピトープも含めた複数のエピトープがより強力なワクチン効果を発揮する上で重要であると推察された。
    通常、リコンビナントhsc70分子にはほとんどATPase活性が認められないのが現実であるが、我々の特種なrefolding操作によりnative分子と同様のATPase活性を持ったhsc70蛋白分子の精製を可能にした。このATPase活性の強さとCTL感作の強さに相互関係があることがわかった。また、hsc70のN末側アミノ酸280番から300番目の間にCTL感作に大きく影響を及ぼす領域があることが変異hsc70分子を用いた実験で明らかになった。

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  • 熱ショック蛋白と免疫応答

    1998年

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    資金種別:競争的資金

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  • フリプトコックス感染症の発症機序におけるストレス蛋白の関与-ワクチン療法への応用

    研究課題/領域番号:08670667  1996年 - 1998年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    河野 茂, 鵜殿 平一郎

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    配分額:2200000円 ( 直接経費:2200000円 )

    Cryptococcus感染症は、AIDSの日和見感染症の一つとして重要な疾患であるばかりでなく、健常人にも発症する疾患である。近年、細菌や寄生虫などの感染症における主たる抗原がこれらの病原体のストレス蛋白(Heat shock protein:HSP)であり、HSPが宿主の免疫応答を引き起こす認識抗原となっていることが明らかになった。しかし、Cryptococcus neoformansに関する報告は未だみられない。今回、我々は肺感染マウスモデルを用い、Western blotting法にて、感染マウス血清中のHSPに対する抗体の存在の有無について検討を行った。その結果、感染血清中には菌体の蛋白に対する数種類の抗体の出現が認められた。その中で77kDaの蛋白は、immunodominantで、抗HSP70抗体を用いた実験などでHSP familyであることが証明された。これらの結果より、Cryptococcus感染症においても他の感染症と同様に微生物自身のHSPが免疫応答を引き起こしているものと思われた。本研究は、Cryptococcus感染症における免疫機構の一部を解明できたと思われる。

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  • 熱ショック蛋白結合性腫瘍抗原ペプチドの解析

    研究課題/領域番号:07274244  1995年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 重点領域研究  重点領域研究

    鵜殿 平一郎

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    配分額:3100000円 ( 直接経費:3100000円 )

    Meth A腫瘍由来のHSPの分離、精製を一部改良し非常に高純度のHSPを精製し結合している内因性ペプチドの同定、解析を改めて行った。Meth A腫瘍の10万gの上清を硫安沈殿法にて0-50%、50-80%の分画に分けた。50-80%の画分にはgp96が存在しておりこれをさらにCon A sepharose及びMono Qカラムを用いたFPLCにて高純度(98%以上)のgp96を精製し。また、Con A sepharoseに結合しない分子及び硫安沈殿法にて0-50%の画分蛋白を混合しMono Qカラムを用いてcrudeのhsp70を精製しさらにADPアガロースカラムを用いて98%以上の純度でhsp70を精製することに成功した。このhsp70にはMeth Aに対する抗腫瘍効果が認められた。同hsp70をATP処理し、遊離してきた低分子をC18逆相カラムにてHPLC解析を行いペプチドの存在を確認した。これらペプチドのプールシークエンスを行った結果は作年我々が指摘したものと同じようにN末1番目のアミノ酸はIIe,Leu,Valの分岐鎖アミノ酸、及びAla,Pheの頻度が高く合計すると全体の70%くらいを占める。2番目にはこれらのアミノ酸残基に加えAsn,Asp,Glu,Gln,Lys,Ser,Thrなどの親水性のアミノ酸が位置していた。Gly,Proは3番目から7番目くらいに高頻度に認められた。Gp96からTFA処理にて得られたペプチドのプールシークエンスも同様の結果であった。さらに現在gp96及びhsp70から遊離してきた一部のペプチドピークをエドマン分解法にてそのアミノ酸配列を決定している。

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  • 熱ショック蛋白70-マラリア抗原ペプチド複合体によるワクチン効果の検討

    研究課題/領域番号:06670259  1994年 - 1995年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 一般研究(C)  一般研究(C)

    鵜殿 平一郎, 小野 俊郎

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    配分額:2000000円 ( 直接経費:2000000円 )

    マウスマラリアPlasmodium bergheiに対する赤外型ワクチンモデルの作成のためにPlasmodium berghei CS蛋白に対する細胞性免疫応答の誘導を試みた。宿主にはBALB/cマウスを使用した。15EA02:1、Plasmodium bergheiのCS蛋白に対してキラーT細胞を誘導するためにH-2K^d拘束性のキラーT細胞エピトープとして知られるNDDSYIPSAEKIを合成し、同ペプチドと熱ショック蛋白70(hsp70)を混合し37℃で1時間インキュベートすることにより結合させた。この結合はATPに感受性があるためATP、Mg^<2+>の存在下で結合したペプチドはhsp70から解離する。
    2、このhsp70-ペプチド複合体10μgでマウスを隔週2回免疫しその脾細胞をin vitroで同様のペプチドで刺激し、得られたキラーT細胞の活性は同じペプチドをp815(H-2^d)腫瘍にパルスした細胞を標的細胞としクロム51遊離法で検出した。
    3、in vitroにおけるペプチド刺激の際、どれくらいのペプチド濃度の時に最も強いキラー活性が得られるかを調べるために1x10^4,1x10^5,1x10^6,1x10^7,1x10^8M濃度のペプチドで刺激を行ったところ1x10^6及び1x10^7Mで低いながらも一番強い活性が認められた。
    4、さらに初期培養の際にIL2を添加することによりキラー活性が増強するかを検討したが、いずれのペプチド濃度で刺激した際にも活性は逆に低下することがわかった。
    5、初期培養で得られた弱い活性をもつ細胞をさらに同様のペプチドで再刺激を行いこれを繰り返すことにより、さらなる活性の増強が認められたため、現在T細胞培養株の確立を進めている。

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  • 熱ショック蛋白結合性腫瘍抗原ペプチドの解析

    研究課題/領域番号:06282241  1994年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 重点領域研究  重点領域研究

    鵜殿 平一郎

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    配分額:3300000円 ( 直接経費:3300000円 )

    Hsp70からATP依存性に遊離してきたペプチドのプールシークエンスの結果はN末1番目のアミノ酸はIle,Leu,Valの分岐鎖アミノ酸、及びAla,Pheの頻度も高くこれらのアミノ酸の量を合計すると全体の80%くらいを占める。2番目にはAsn,Asp,Glu,Gln,Lys,Ser,Thrなどの親水性のアミノ酸が位置する。Gly、Proは2ないし3番目から7番目くらいに高頻度に認められた。この結果は4回おこなったいいずれの実験でも同様であった。ER内にあるgp96からTFA処理にて得られたペプチドのプールシークエンスからもほぼ同様の結果が得られた。このことはhsp70及びgp96のペプチド結合部位の構造が類似である可能性を示唆する。
    さらにhsp70から遊離してきたペプチドをC18逆相カラムにより分離し一部のペプチドピークをエドマン分解法にてそのアミノ酸配列を決定した。これまでにRas蛋白、hsp84、Annexin、Laminin、などに由来する約15本のペプチドのアミノ酸配列が決まったがそのほとんどは内因性由来の蛋白分子からきている。またタンデム質量分析器を用いてペプチドの分子量をみたところ約800から2000の範囲に多くのペプチドが観察された。Hsp70については従来からクラスIIの抗原提示に関与していることが言われてきたが、これらペプチドの解析の結果からクラスI及びクラスII両方の経路に関与している可能性が考えられる。さらに小胞体にあるgp96,Bipの結合ペプチドの構造決定が必要である。これらの結果をもとに、ストレス蛋白に結合している腫瘍抗原ペプチドの検出を行なうことも検討中である。

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  • 分子シャペロンと抗原のプロセッシング

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    資金種別:競争的資金

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  • ストレス蛋白を用いたワクチン開発

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  • プロテアソームin vitro再構築

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  • プロテオーム解析特にLC/MS

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  • 生物活性の高いリコンビナント蛋白のrefolding 法の確立

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  • 癌の遺伝子治療及び免疫治療

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  • HLA 提示ペプチドの予測技術の確立

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  • 細胞傷害性T 細胞の誘導法

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  • ストレス蛋白の精製・調整法

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  • 免疫研究に用いられる一般的研究手法

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  • MethodsIn for vitro reconstitution of 26S proteasome

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  • 分子シャペロンHsp90, hsp70,hsp40, gp96、さらにプロテアソームとその活性化分子PA28 を対象に研究を推進している。これらの分子群を介した細胞内抗原プロセシング、蛋白分解の詳細を明らかにする。即ち、20S プロテアソームに結合する上記cap 分子の違いにより、産生される抗原ペプチドのレパトリーにどのような差異が生じるのか、そのことが疾患感受性にどうつながるのかを解析

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  • 分子シャペロン及びPA28 の性質を応用し、癌・感染症に対するワクチン開発を行う。技術的にはこれら分子の細胞からの精製・調整と免疫学的及び生化学的解析を行っている

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  • MS を用いたプロテオーム解析とマイクロアレイ解析を併用し、蛋白分解とRNA 恒常性に及ぼす分子シャペロン及びPA28 の影響を網羅的に解析

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  • Refolding method for recombinant proteins that keep high physiological activity

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  • Gene therapy and immunotherapy for cancer

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  • Algorithm establishment for HLA presentable pepitdes

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  • Vaccine development by use of stress proteins

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  • general methods used for immunological experiments

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  • proteome analysis using LC/MS

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  • purification and preparations of stress proteins

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  • Analysis of molecular chaperones in MHC class I antigen processing

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  • Vaccine development by use of molecular chaperones

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  • Proteome analysis of cellular protein expressions influenced by overexpression of PA28 and molecular chaperones

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  • inducing methods for cytotoxic T lymphocytes

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  • Heat Shock Protein and Immune response

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  • Molecular chaperones and antigen processing

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担当授業科目

  • 免疫学 (2021年度) 特別  - その他

  • 免疫学実習 (2021年度) 特別  - その他

  • 免疫学I(演習・実習) (2021年度) 特別  - その他

  • 免疫学I(講義・演習) (2021年度) 特別  - その他

  • 免疫学II(演習・実習) (2021年度) 特別  - その他

  • 免疫学II(講義・演習) (2021年度) 特別  - その他

  • 医学セミナー(テュートリアル) (2021年度) 第1学期  - 火2~3

  • 医学セミナー(チュートリアル) (2021年度) 第1学期  - 火2~3

  • 医歯科学概論 (2021年度) 集中  - その他

  • 寄生虫学 (2021年度) 特別  - その他

  • 生体防御医学演習 (2021年度) 特別  - その他

  • 免疫学 (2020年度) 特別  - その他

  • 免疫学実習 (2020年度) 特別  - その他

  • 免疫学I(演習・実習) (2020年度) 特別  - その他

  • 免疫学I(講義・演習) (2020年度) 特別  - その他

  • 免疫学II(演習・実習) (2020年度) 特別  - その他

  • 免疫学II(講義・演習) (2020年度) 特別  - その他

  • 医学セミナー(テュートリアル) (2020年度) 第1学期  - 火2,火3

  • 医学セミナー(チュートリアル) (2020年度) 第1学期  - 火2,火3

  • 医歯科学概論 (2020年度) 集中  - その他

  • 寄生虫学 (2020年度) 特別  - その他

  • 生体防御医学演習 (2020年度) 通年  - その他

  • 生体防御医学総論 (2020年度) 通年  - その他

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