2025/04/17 更新

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ウドノ ヘイイチロウ
鵜殿 平一郎
UDONO Heiichiro
所属
医歯薬学域 教授(特任)
職名
教授(特任)
外部リンク

学位

  • 医学博士

研究キーワード

  • Immunology

  • 免疫学

研究分野

  • ライフサイエンス / 細胞生物学

  • ライフサイエンス / 免疫学

学歴

  • 長崎大学    

    - 1990年

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    国名: 日本国

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  • 長崎大学   Graduate School, Division of Medical Sciences   pathology

    - 1990年

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経歴

  • 岡山大学   学術研究院医歯薬学域   教授

    2021年4月 - 現在

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  • 岡山大学   大学院医歯薬学総合研究科   教授

    2011年4月 - 2021年3月

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  • 独立行政法人理化学研究所チームリーダー

    2003年

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  • Nagasaki University school of medicine, associate professor ., 2003 RIKEN RCAI, Team Leader

    1999年

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  • 長崎大学   Graduate School of Biomedical Sciences

    1999年

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所属学協会

 

論文

  • Pharmacological effects on anaplerotic pathways alter the metabolic landscape in the tumor microenvironment, causing unpredictable, sustained anti-tumor immunity 招待 査読 国際誌

    Heiichiro Udono, Mikako Nishida

    International Immunology   2021年9月

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Oxford University Press (OUP)  

    <title>Abstract</title>
    To achieve sustained anti-tumor immunity, tumor-infiltrating effector CD8 T lymphocytes (CD8 TILs) must be able to produce cytokines, including IFNγ, and proliferate robustly within the local tumor tissue upon antigen recognition. IFNγ production by CD8 TILs depends on glycolysis, whereas their proliferation additionally requires oxidative phosphorylation (OxPhos). The level of OxPhos, and hence the oxygen consumption rate, depends on mitochondrial biogenesis and requires the loading of metabolic precursors into the tricarboxylic acid cycle to keep it functioning. This is referred to as anaplerosis. Recent advances in the field of immuno-metabolism have shown the impact of pharmacological agents on anaplerotic pathways, resulting in metabolic down-regulation in tumor cells; in contrast, the agents trigger sustained anti-tumor immunity by up-regulating both glycolysis and OxPhos in CD8 TILs. The opposing effects of pharmacological inhibition (and/or activation) on anaplerosis in tumor cells and CD8 TILs are unpredictable. Careful dissection of the underlying mechanism might confer important knowledge, helping us to step into a new era for cancer immunotherapy.

    DOI: 10.1093/intimm/dxab067

    PubMed

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  • Metformin synergizes with PD-1 blockade to promote normalization of tumor vessels via CD8T cells and IFNγ. 査読 国際誌

    Miho Tokumasu, Mikako Nishida, Weiyang Zhao, Ruoyu Chao, Natsumi Imano, Nahoko Yamashita, Kyoko Hida, Hisamichi Naito, Heiichiro Udono

    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America   121 ( 30 )   e2404778121   2024年7月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Tumor blood vessels are highly leaky in structure and have poor blood perfusion, which hampers infiltration and function of CD8T cells within tumor. Normalizing tumor vessels is thus thought to be important in promoting the flux of immune T cells and enhancing ant-tumor immunity. However, how tumor vasculature is normalized is poorly understood. Metformin (Met) combined with ant-PD-1 therapy is known to stimulate proliferation of and to produce large amounts of IFNγ from tumor-infiltrating CD8T lymphocytes (CD8TILs). We found that the combination therapy promotes the pericyte coverage of tumor vascular endothelial cells (ECs) to improve blood perfusion and that it suppresses the hyperpermeability through the increase of VE-cadherin. Peripheral node addressin(PNAd) and vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1, both implicated to promote tumor infiltration of CD8T cells, were also increased. Importantly, tumor vessel normalization, characterized as the reduced 70-kDa dextran leakage and the enhancement of VE-cadherin and VCAM-1, were canceled by anti-CD8 Ab or anti-IFNγ Ab injection to mice. The increased CD8TILs were also abrogated by anti-IFNγ Ab injection. In vascular ECs, flow cytometry analysis revealed that pSTAT1 expression was found to be associated with VE-cadherin expression. Moreover, in vitro treatment with Met and IFNγ enhanced VE-cadherin and VCAM-1 on human umbilical vein endothelial cells (HUVECs). The Kaplan-Meier method revealed a correlation of VE-cadherin or VCAM-1 levels with overall survival in patients treated with immune checkpoint inhibitors. These data indicate that IFNγ-mediated cross talk of CD8TILs with tumor vessels is important for creating a better tumor microenvironment and maintaining sustained antitumor immunity.

    DOI: 10.1073/pnas.2404778121

    PubMed

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  • 増大特集 代謝 Ⅳ.代謝と免疫 代謝介入による抗腫瘍免疫の変化

    鵜殿 平一郎, Ruoyu Chao, 徳増 美穂, 西田 充香子

    生体の科学   74 ( 5 )   474 - 475   2023年10月

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    出版者・発行元:株式会社医学書院  

    DOI: 10.11477/mf.2425201760

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  • Evidence for Hypoxia-Induced Shift in ATP Production from Glycolysis to Mitochondrial Respiration in Pulmonary Artery Smooth Muscle Cells in Pulmonary Arterial Hypertension. 査読 国際誌

    Satoshi Akagi, Kazufumi Nakamura, Megumi Kondo, Satoshi Hirohata, Heiichiro Udono, Mikako Nishida, Yukihiro Saito, Masashi Yoshida, Toru Miyoshi, Hiroshi Ito

    Journal of clinical medicine   12 ( 15 )   2023年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    BACKGROUND: The metabolic state of pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs) from patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) is not well understood. In this study, we examined the balance between glycolysis and mitochondrial respiration in non-PAH-PASMCs and PAH-PASMCs under normoxia and hypoxia. METHODS: We investigated the enzymes involved in glycolysis and mitochondrial respiration, and studied the two major energy-yielding pathways (glycolysis and mitochondrial respiration) by measuring extracellular acidification rate (ECAR) and cellular oxygen consumption rate (OCR) using the Seahorse extracellular flux technology. RESULTS: Under both normoxia and hypoxia, the mRNA and protein levels of pyruvate dehydrogenase kinase 1 and pyruvate dehydrogenase were increased in PAH-PASMCs compared with non-PAH-PASMCs. The mRNA and protein levels of lactate dehydrogenase, as well as the intracellular lactate concentration, were also increased in PAH-PASMCs compared with non-PAH-PASMCs under normoxia. However, these were not significantly increased in PAH-PASMCs compared with non-PAH-PASMCs under hypoxia. Under normoxia, ATP production was significantly lower in PAH-PASMCs (59 ± 5 pmol/min) than in non-PAH-PASMCs (70 ± 10 pmol/min). On the other hand, ATP production was significantly higher in PAH-PASMCs (31 ± 5 pmol/min) than in non-PAH-PASMCs (14 ± 3 pmol/min) under hypoxia. CONCLUSIONS: There is an underlying change in the metabolic strategy to generate ATP production under the challenge of hypoxia.

    DOI: 10.3390/jcm12155028

    PubMed

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  • Metabolic clogging of mannose triggers dNTP loss and genomic instability in human cancer cells. 査読 国際誌

    Yoichiro Harada, Yu Mizote, Takehiro Suzuki, Akiyoshi Hirayama, Satsuki Ikeda, Mikako Nishida, Toru Hiratsuka, Ayaka Ueda, Yusuke Imagawa, Kento Maeda, Yuki Ohkawa, Junko Murai, Hudson H Freeze, Eiji Miyoshi, Shigeki Higashiyama, Heiichiro Udono, Naoshi Dohmae, Hideaki Tahara, Naoyuki Taniguchi

    eLife   12   2023年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Mannose has anticancer activity that inhibits cell proliferation and enhances the efficacy of chemotherapy. How mannose exerts its anticancer activity, however, remains poorly understood. Here, using genetically engineered human cancer cells that permit the precise control of mannose metabolic flux, we demonstrate that the large influx of mannose exceeding its metabolic capacity induced metabolic remodeling, leading to the generation of slow-cycling cells with limited deoxyribonucleoside triphosphates (dNTPs). This metabolic remodeling impaired dormant origin firing required to rescue stalled forks by cisplatin, thus exacerbating replication stress. Importantly, pharmacological inhibition of de novo dNTP biosynthesis was sufficient to retard cell cycle progression, sensitize cells to cisplatin, and inhibit dormant origin firing, suggesting dNTP loss-induced genomic instability as a central mechanism for the anticancer activity of mannose.

    DOI: 10.7554/eLife.83870

    PubMed

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MISC

  • 代謝の視点で読み解く腫瘍微小環境と免疫治療戦略 招待

    鵜殿平一郎, 西田充香子, 工藤生

    リンパ学   44 ( Supplement )   2021年

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    担当区分:筆頭著者  

    J-GLOBAL

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  • メトホルミンと抗PD-1抗体の併用は腫瘍浸潤CD8T細胞とIFNγを介して腫瘍血管の正常化を亢進する

    徳増美穂, 西田充香子, ZHAO Weiyang, CHAO Ruoyu, 今野なつみ, 山下奈穂子, 樋田京子, 内藤尚道, 鵜殿平一郎

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)   47th   2024年

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  • がんと代謝—Cancer and metabolism

    徳増 美穂, 鵜殿 平一郎

    皮膚科 = Dermatology / 皮膚科編集委員会 編   4 ( 1 )   66 - 73   2023年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:科学評論社  

    CiNii Books

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  • Immunometabolismで読み解く免疫現象 メトホルミンによる代謝リプログラミングを介した細胞傷害性T細胞の活性化機構

    西田充香子, CHAO Ryoyu, 鵜殿平一郎

    月刊臨床免疫・アレルギー科   80 ( 2 )   2023年

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  • 代謝 IV.代謝と免疫 代謝介入による抗腫瘍免疫の変化

    鵜殿平一郎, CHAO Ruoyu, 徳増美穂, 西田充香子

    生体の科学   74 ( 5 )   2023年

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講演・口頭発表等

  • がん免疫療法実用化の時代~腫瘍微小環境の“3低”を標的にできるか?~ 招待

    鵜殿平一郎

    日本がん免疫学会総会  2021年 

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    開催年月日: 2021年

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  • メトホルミンはROS依存的にNrf2/mTORC1経路を活性化しCD8TILsを賦活する

    西田充香子, 鵜殿平一郎

    日本癌学会学術総会抄録集(Web)  2021年 

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    開催年月日: 2021年

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  • がん免疫療法における代謝介入 招待

    鵜殿平一郎

    日本癌学会学術総会  2021年 

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    開催年月日: 2021年

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  • 肺腺癌マウスのEP-4阻害剤と抗PD-1抗体の併用療法の解析

    徳増美穂, 西田充香子, 川口高正, 吉田隆雄, 工藤生, 鵜殿平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集  2021年 

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    開催年月日: 2021年

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  • メトホルミンと抗PD-1抗体併用によるCD8T細胞依存性の腫瘍血管正常化

    工藤生, ZHANG Xingda, 西田充香子, 鵜殿平一郎

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集  2021年 

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    開催年月日: 2021年

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産業財産権

  • 免疫疲弊CD8+T細胞の機能改善薬、がん治療薬及びメタボリック症候群の予防または治療薬

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    出願番号:特願2013-090431 

    特許番号/登録番号:特許6242071号 

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Works(作品等)

  • 自然界抗癌物質の抗腫瘍効果の解析

    2002年
    -
    2003年

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  • 高生理活性のリコンビナント蛋白精製法の確立

    1999年
    -
    2000年

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  • ストレス蛋白を用いたワクチン開発

    1998年
    -
    2000年

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受賞

共同研究・競争的資金等の研究

  • メトホルミンとファスティング併用による腫瘍微小環境改変に関する研究

    研究課題/領域番号:21K19409  2021年07月 - 2024年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽)  挑戦的研究(萌芽)

    鵜殿 平一郎

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    配分額:6500000円 ( 直接経費:5000000円 、 間接経費:1500000円 )

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  • 心血管メカノセンサーTRPV2の低酸素誘発性肺高血圧症への関与解明と治療法開発

    研究課題/領域番号:21K08108  2021年04月 - 2024年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    中村 一文, 鵜殿 平一郎, 片野坂 友紀, 赤木 達

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    配分額:4030000円 ( 直接経費:3100000円 、 間接経費:930000円 )

    持続的な低酸素症は肺血管収縮を引き起こし、肺血管リモデリングや肺高血圧症(PH)の原因となる。しかし、血管収縮が血管リモデリングにつながる正確なメカニズムはまだ解明されていない。TRPV2は、Ca2+透過性カチオンチャネルであり、血管平滑筋の膜伸張に応答するメカノセンサーである。本研究の目的は、低酸素誘発性PHの発症における血管平滑筋のTRPV2の役割を明らかにすることである。血管平滑筋特異的 TRPV2 欠損マウス(smTRPV2-/-)を作製したところ、定量的PCRにより、smTRPV2-/-マウスから分離した肺動脈平滑筋細胞においてTRPV2が欠損していることが明らかとなった。フロックスコントロール(smTRPV2flox/flox)マウスとsmTRPV2-/-マウスを低酸素および正常酸素に5週間曝露したところ、低酸素によるPHはsmTRPV2-/-マウスではsmTRPV2flox/floxマウスと比較して有意に改善された。低酸素による肺動脈の完全筋肉化の割合は、smTRPV2-/-マウスはsmTRPV2flox/floxマウスに比べ有意に低かった。MTTアッセイにより、低酸素はsmTRPV2flox/floxマウスおよびsmTRPV2-/-マウスの両方の培養肺動脈平滑筋細胞の増殖を促進することが明らかになった。しかし、smTRPV2-/-PASMCsの低酸素による増殖率は、smTRPV2 flox/flox -肺動脈平滑筋細胞のそれよりも有意に小さかった。上記よりTRPV2は、肺動脈平滑筋細胞の不適切な増加とともに、低酸素によるPHの発症に重要な役割を担っていることがわかった(本結果を2021年、2022年日本循環器学術集会において発表した)。

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  • 腫瘍と免疫細胞の対峙を代謝で読み解く腫瘍微小環境研究

    研究課題/領域番号:18H04033  2018年04月 - 2023年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(A)  基盤研究(A)

    鵜殿 平一郎, 城口 克之, 菱木 貴子, 久保 亜紀子

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    配分額:43810000円 ( 直接経費:33700000円 、 間接経費:10110000円 )

    腫瘍が退縮する際のCD8TILsとがん細胞の代謝バランス変動と、シグナル分子変動をさらに解析するために以下のように実験を行った。
    A)メトホルミンあるいは抗PD-1抗体との併用における腫瘍免疫応答に際し、Nrf2 コンデイショナルKOマウス及びp62コンデイショナルKOマウスにおけるCD8TILsのmTORC1活性化の有無、オートファジーとの関係、解糖系(Glut-1発現)との関係につき、明らかにした。上記2種類の遺伝子改変マウスでは、CD8TILsにおいてmTORC1活性化の消失(pS6リン低下)、オートファジー機能の消失(LC3B発現低下)、細胞増殖の消失(Ki67発現低下)が認められた。また、Glut-1の発現は、p62KOのCD8TILsにおいてのみ観察された。
    B)腫瘍とそれを取り巻く細胞の代謝・レドックスバランスの解析。In situ 代謝解析を用いた腫瘍微小環境のレドックスおよび代謝状態の解析で本番の実験を行う。マウス腫瘍片、リンパ節、脾臓、肝臓の試料は岡山大学で作成しスライド切片にした後に、研究分担者の久保と菱木(慶應義塾大学)に送付して質量分析解析とイメージングを行った。各種代謝産物(解糖系、TCAサイクル、酸化的リン酸化)およびメトホルミン濃度を測定することができた。
    C)RNAseqによる遺伝子発現解析とそれを基にしたトランスクリプトーム解析を行った。未治療、メトホルミン単独、抗PD-1抗体単独、両者の併用の4群でそれぞれCD8TILsおよび腫瘍細胞をFACSソート回収しそれらの遺伝子発現を RNAseq 法を用いて解析した。その結果、メトホルミンと抗PD-1抗体の併用により生まれる相乗効果のメカニズムについて明らかにすることができた。

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  • メトホルミンによる酸化ストレス応答と新免疫監視研究

    研究課題/領域番号:17K19598  2017年06月 - 2020年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽)  挑戦的研究(萌芽)

    鵜殿 平一郎

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    配分額:6500000円 ( 直接経費:5000000円 、 間接経費:1500000円 )

    2型糖尿病治療薬メトホルミン(Met)と抗PD-1抗体の併用効果のメカニズムについて解析を行った。Met投与によりCD8TILsはROS依存性に解糖系が亢進し、さらにNrf2依存性にmTORC1が活性化されて細胞増殖を起こすことを明らかにした。抗PD-1抗体はさらに解糖系を亢進させ、Nrf2とmTORC1をさらに上昇させて細胞増殖を促し、抗腫瘍免疫応答を底上げする。Nrf2コンディショナルKOマウスではMetおよびMetと抗PD-1抗体の併用効果は消失する。一方、IFNg等のサイトカイン産生は、解糖系のみに依存し、Nrf2とmTORC1の阻害剤ではキャンセルされないことがわかった。

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  • 2型糖尿病薬メトホルミンによる腫瘍内制御性T細胞の機能調節と抗腫瘍効果の解析

    研究課題/領域番号:17K15025  2017年04月 - 2019年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 若手研究(B)  若手研究(B)

    國定 勇希, 鵜殿 平一郎, 榮川 慎吾

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    配分額:4420000円 ( 直接経費:3400000円 、 間接経費:1020000円 )

    2型糖尿病薬メトホルミンが免疫細胞を介した抗腫瘍作用を有することを先行研究で明らかとしていた。本研究により、腫瘍の増大に寄与するといわれている免疫抑制能を持つ制御性T細胞(Regulatory T cell: Treg)への作用を解析した。
    マウス腫瘍移植モデルにおいてメトホルミン投与群では腫瘍局所のみのTregの細胞死を誘導し、Tregの機能抑制を生じていることを明らかとした。また、non Treg細胞からTregへの分化・誘導時に、本来であれば脂質代謝優位といわれているTregの代謝を解糖代謝優位に変化させていることを明らかとした。

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担当授業科目

  • がん微小環境学 基礎 (2024年度) 特別  - その他

  • がん微小環境治療学 (2024年度) 特別  - その他

  • 免疫学 (2024年度) 特別  - その他

  • 免疫学実習 (2024年度) 特別  - その他

  • 免疫学実習 (2024年度) 特別  - その他

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