Faculty Profiles - KODAMA Susumu

MISC - KODAMA Susumu

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IL-6刺激に応答した薬物代謝酵素CYP1A2遺伝子の転写抑制メカニズムの解明 Reviewed

柳田翔太, 吉井奈穂, 森彩美, 小野敦, 児玉進

日本薬学会年会要旨集 134年会 2020.3

核内受容体PXRのフェノール系酸化防止剤に対する応答性のヒト－ラット間における種差

勝目誠, 神高明宏, 小野敦, 児玉進

第51回日本毒性学会年会要旨集 2024.7

核内受容体PXRのフェノール系酸化防止剤に対する応答性のヒト－ラット間における種差

勝目誠, 神高明宏, 小野敦, 児玉進

おかやまバイオアクティブ研究会第63回シンポジウム発表要旨集 2023.9

化学物質のin vitro核内受容体活性化プロファイルとin vivoラット肝毒性フェノタイプとの関連性の評価 Reviewed

児玉進, 吉井奈穂, 大田明弘, 吉成浩一, 小野敦

第48回日本毒性学会要旨集 2021.7

化学物質の核内受容体プロファイルとラット反復投与毒性試験における毒性フェノタイプの関連解析

吉井奈穂, 児玉進, 大田明弘, 吉成浩一, 小野敦

第6回次世代を担う若手のためのレギュラトリーサイエンスフォーラム要旨集 2020.11

薬物性肝障害におけるエクソソームの働き：肝細胞から免疫系への情報伝達 Invited Reviewed

児玉進

ファルマシア 56 ( 1 ) 70 2020.1

Scientific Information on the Evaluation of Genetic Polymorphisms During Non-clinical Studies and PhaseI Clinical Trials in the Japanese Population

平塚真弘, 平塚真弘, 平塚真弘, 平澤典保, 平澤典保, 大島吉輝, 大島吉輝, 児玉進, 児玉進, 児玉進, 宮田敏男, 段孝, 高徳敬之, 栗林秀明, 中村亮介, 中村亮介, 斎藤嘉朗, 斎藤嘉朗

レギュラトリーサイエンス学会誌 9 ( 2 ) 95‐102(J‐STAGE) - 102 2019

PXR STIMULATES THE GROWTH FACTOR-MEDIATED HEPATOCYTE PROLIFERATION BY INHIBITING FOXO-MEDIATED TRANSCRIPTION OF CELL CYCLE SUPPRESSOR GENES Reviewed

Taiki Abe, Ryota Shizu, Satoshi Benoki, Miki Takahashi, Susumu Kodama, Masaaki Miayata, Atsushi Matsuzawa, Takuomi Hosaka, Takamitsu Sasaki, Kouichi Yoshinari

DRUG METABOLISM AND PHARMACOKINETICS 32 ( 1 ) S24 - S24 2017.1

核内受容体PXRの抗炎症作用におけるNF-κBの寄与の解析

岡村麻絢, 阿部太紀, 鶴田聡志, 志津怜太, 保坂卓臣, 佐々木崇光, 児玉進, 吉成浩一

衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集 2017 2017

核内受容体PXRと臓器サイズ制御シグナルHippo pathwayのクロストーク Reviewed

阿部太紀, 保坂卓臣, 佐々木崇光, 児玉進, 松沢厚, 吉成浩一

The Journal of Toxicological Sciences 41 ( Suppl. ) S250 - S250 2016.6

核内受容体PXR活性化による四塩化炭素誘発性肝障害の軽減作用 Reviewed

倉冨雅, 阿部太紀, 児玉進, 吉成浩一

The Journal of Toxicological Sciences 40 ( Suppl. ) S205 - S205 2015.6

次世代シーケンサーを用いた広領域多型解析に向けた解析試料の品質要件

児玉進, 平塚真弘, 中村亮介, 平澤典保, 斎藤嘉朗

日本薬学会年会要旨集 135年会 ( 3 ) 178 - 178 2015.3

臨床における重症薬疹とゲノムマーカー (皮膚毒性)

岡本(内田) 好海, 児玉進, 中村亮介, 斎藤嘉朗

谷本学校毒性質問箱 ( 17 ) 18 - 23 2015

特異体質性薬物毒性の研究最前線重篤副作用に関する予測ゲノムマーカー

斎藤嘉朗, 児玉進, 杉山永見子, 中村亮介

日本薬学会年会要旨集 134年会 ( 1 ) 207 - 207 2014.3

UNIQUE ROLE OF PXR IN THE HEPATOCYTE PROLIFERATION IN MICE Reviewed

Ryota Shizu, Satoshi Benoki, Miki Takahashi, Susumu Kodama, Yasushi Yamazoe, Kouichi Yoshinari

DRUG METABOLISM REVIEWS 45 231 - 232 2014.1

核内受容体PXR活性化のマウス肝細胞増殖への影響

志津怜太, 辺野喜聡, 沼倉裕希, 児玉進, 宮田昌明, 山添康, 吉成浩一

日本薬学会年会要旨集(CD-ROM) 134th 2014

構成的に発現しているPXRはCAR依存的な肝細胞増殖を抑制する

高橋未来, 志津怜太, 辺野喜智, 児玉進, 山添康, 吉成浩一

日本薬学会年会要旨集(CD-ROM) 134th 2014

Pregnane X receptor protects liver from concanavalin A-induced hepatitis

SHIMURA Takuto, KODAMA Susumu, KURIBAYASHI Hideaki, MIYATA Masaaki, YOSHINARI Kouichi, YAMAZOE Yasushi

Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicology 40 ( 0 ) 2013

Language：Japanese Publisher：The Japanese Society of Toxicology

核内受容体pregnane X receptor (PXR)は，肝臓や腸管に高いレベルで発現し，それら臓器の主要な生理機能の調節を担う低分子応答性の転写因子である。近年，PXRの機能喪失や異常と免疫系の活性亢進及び炎症性疾患との関連，またPXRの活性化による炎症軽減作用が報告され，PXRの新規生理機能として免疫系調節への関与が注目されている。しかし，その詳細な作用機序は依然として不明である。そこでコンカナバリンA(Con A)誘発性マウス肝障害モデルを用いて，PXRによる免疫系調節の作用機序の解明を目的に本研究を実施した。Con Aの単回静脈投与は，肝特異的に障害を誘発する。野生型マウス及びPXR欠損(PXR-KO)マウスにCon Aを同量投与した結果，野生型と比較して，PXR-KOマウスでは肝細胞壊死の増悪化や肝組織内への好中球の浸潤亢進が認められ，これらは血中ALT値の著しい上昇と正に相関していた。次いで，野生型マウスにげっ歯類特異的PXRリガンドPCNを前投与したところ，Con A投与9時間後において有意な肝細胞壊死の軽減，血中ALT値の改善，及び炎症関連遺伝子群のmRNAレベルの低下が認められた。更にCon A投与後，肝細胞壊死や血中ALT値の上昇が認められない早期の段階（3時間後）においては，ケモカインCCL2 やCXCL2のmRNAレベルの有意な上昇や肝組織内への好中球浸潤が認められた一方で，PCNの前投与によりこれらが著しく抑制されることを新たに見出した。以上本研究により，PXRの遺伝子欠損により，マウスのCon A誘発性肝障害に対する感受性が高まること，更にPXR活性化薬の投与は，Con A投与により惹起される一連の免疫反応の過程において，CCL2，CXCL2の発現，肝組織内への好中球の浸潤を抑制し，肝障害を軽減する可能性があることを新たに見出した。

CiNii Article

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PXR regulates the cell cycle of mouse hepatocytes

SHIZU Ryota, BENOKI Satoshi, MIYATA Masaaki, KODAMA Susumu, YOSHINARI Kouichi

Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicology 40 ( 0 ) 2013

Language：Japanese Publisher：The Japanese Society of Toxicology

核内受容体pregnene X receptor (PXR)およびconstitutive androstane receptor (CAR)は，肝に高発現し，生体異物に応答して異物除去など様々な生理機能を制御する転写因子である。CARの活性化はまた，肝細胞増殖や肝発がんと関連しており，このことが化学物質の安全性評価においてしばしば問題となる。最近我々は，PXRの活性化は単独では肝細胞増殖作用を示さないものの，CAR活性化薬や核内受容体PPARα活性化薬による肝細胞増殖を増強することを見出した（第39回日本毒性学会学術年会）。本研究では，この分子機序を明らかにするために，マウス肝細胞の細胞周期調節におけるPXRの機能を解析した。C57BL/6系雄性マウスにPXR活性化薬物であるpregnenolone 16α-carbonitrile (PCN; 100 mg/kg）を腹腔内投与し，その肝臓を試料として用いた。投与48時間後の肝細胞をコラゲナーゼ灌流法により分離し，propidium iodideによるDNA染色またはPyronin Yおよび7-aminoactinomycin DによるDNA/RNA二重染色を利用したフローサイトサイトメトリー法により細胞周期を解析した結果，PCN投与に伴う肝細胞のG0期からG1期への移行が確認された。また，G0/G1トランジションに関連する遺伝子のmRNAレベルを定量的逆転写PCR法により測定したところ，PCN処置24時間後において，Rbl2 (p130)とその転写調節因子をコードするFoxo1，Foxo3およびFoxo4遺伝子の発現低下が認められた。一方，PXR欠損マウスではそのような変化は認められなかった。さらにレポーターアッセイにおいてPXRの活性化はFOXO3依存的なRbl2の転写を抑制した。またゲルシフトアッセイにおいてPXRはRbl2プロモーター上のFOXO結合領域へのFOXO3の結合を抑制した。以上の結果から，PXRはマウス肝細胞において，FOXO3との相互作用によりRbl2の発現を抑制し，細胞周期をG0期からG1期に移行させることで様々な細胞増殖刺激に対する感受性を増加させる機能を有することが示唆された。

CiNii Article

J-GLOBAL

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CAR依存的な肝細胞増殖はPXR欠損マウスにおいて増強される

高橋未来, 志津怜太, 辺野喜智, 児玉進, 山添康, 吉成浩一

日本薬学会東北支部大会講演要旨集 52nd 2013

PXR activator enhances CAR-dependent hepatocyte proliferation in mice

SHIZU Ryota, YOSHINARI Koichi, BENOKI Satoshi, KODAMA Susumu, YAMAZOE Yasushi

Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicology 39 ( 0 ) P - 180 2012

Language：Japanese Publisher：The Japanese Society of Toxicology

【目的】Constitutive androstane receptor (CAR)およびpregnene X receptor (PXR)は、肝に高発現し生体異物により活性化される核内受容体である。両受容体は薬物代謝酵素など異物除去と関連する種々の遺伝子の転写制御に中心的に働いている。また、両受容体は類似したプロモーター配列に結合するため、多くの標的遺伝子を共有し、上記の遺伝子発現において協調的に機能していると考えられている。CARは、薬物代謝酵素の誘導に加えて、齧歯動物における肝細胞増殖にも働くことが知られており、CAR活性化作用が化学物質のヒトでの安全性評価において問題となっている。一方、PXRと肝細胞増殖に関する報告はほとんどなく、肝細胞増殖作用における両核内受容体の協調性は明確ではない。本研究では、CARとPXRが、薬物代謝酵素の遺伝子発現と同様に、肝細胞増殖作用においても協調的に機能しているか否かを検討した。【方法】8週齢の雄性C57BL/6系マウスにCAR活性化薬物のTCPOBOP (3 mg/kg)とPXR活性化薬物のPCN (100 mg/kg）を単独または同時に腹腔内投与し、4、24、48時間後の肝臓を試料とした。細胞増殖は抗Ki-67抗体および抗PCNA抗体を用いた免疫染色により評価した。細胞周期関連遺伝子のmRNA発現レベルは定量的逆転写PCR法により測定した。【結果・考察】TCPOBOP処置24および48時間後においてKi-67またはPCNA陽性細胞数の増加、細胞周期関連遺伝子発現レベルの増加が認められ、CARの肝細胞増殖作用が確認された。一方、PCN処置ではいずれの時間においてもそのような変化は認められなかった。しかし、PCNをTCPOBOPと併用処置した場合には、24および48時間後における細胞増殖陽性細胞数や細胞周期関連遺伝子の発現レベルは、TCPOBOP単独処置時に比べて増加した。以上の結果から、マウス肝において、PXRの活性化は、単独では細胞増殖を引き起こさないがCARによる細胞増殖作用を増強させる可能性が示された。

DOI： 10.14869/toxpt.39.1.0.P-180.0

CiNii Article

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LIGANDED PXR FACILITATES BINDING OF SERUM/GLUCOCORTICOID REGULATED KINASE 2 ISOFORM ALPHA TO THE G6PASE PROMOTER TO ACTIVATE IT

Saki Gotoh, Masahiko Negishi, Susumu Kodama

DRUG METABOLISM REVIEWS 44 33 - 33 2012

The effect of CAR activation on the hepatic expression levels of cell cycle-related gene

BENOKI Satoshi, YOSHINARI Koichi, SHIZU Ryota, KODAMA Susumu, YAMAZOE Yasushi

Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicology 39 ( 0 ) P - 181 2012

Language：Japanese Publisher：The Japanese Society of Toxicology

【背景・目的】Constitutive androstane receptor (CAR)とpregnane X receptor (PXR)は、同じ核内受容体遺伝子ファミリーに属し、類似した機能を有している。両者は共に肝に高発現し、薬物などの生体外異物により活性化される。CARとPXRが結合する塩基配列は類似しており、異物代謝関連遺伝子など多くの標的遺伝子は両者により活性化される。CARまたはPXRを活性化する薬物はいずれも齧歯動物において肝肥大を起こすことも知られている。しかし、詳細な分子機構は不明であるが、CARの活性化は、齧歯動物において肝細胞増殖作用を示すのに対し、PXRの活性化は肝細胞増殖および肝発癌プロモーション作用を示さないと考えられている。このため、CAR選択的な発現制御を受ける遺伝子が肝細胞増殖作用に関わるのではないかと考えた。そこで本研究では、CARまたはPXRの活性化に伴う、細胞周期関連遺伝子の発現プロファイルの変化を比較解析した。【方法】8週齢の雄性C57BL/6NマウスにマウスCAR活性化物質のTCPOBOP (3 mg/kg)、マウスPXR活性化物質のPCN (100 mg/kg)または溶媒を経時的に投与し、肝から調製したRNAを用いて、PCRアレイ法 (細胞周期関連の84遺伝子)および定量的逆転写PCR法により細胞周期関連遺伝子の発現変動を解析した。【結果・考察】TCPOBOPとPCN投与に伴う細胞周期関連遺伝子の発現変動プロファイルは大きく異なることが示され、CAR選択的に発現が制御されている可能性がある遺伝子を7遺伝子同定した。その中にはNek2やCdc20などのG2期からM期への移行に関与する遺伝子が含まれており、これらの遺伝子の発現変動がCARを介した肝細胞増殖に関与している可能性が考えられた。

DOI： 10.14869/toxpt.39.1.0.P-181.0

CiNii Article

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Nuclear receptor PXR Elicits p38 MAPK signal via activation of the GADD45 beta gene

Susumu Kodama, Masahiko Negishi

DRUG METABOLISM REVIEWS 41 171 - 171 2009.10