共同研究・競争的資金等の研究 - 渡邊 彰吾
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食事因子に起因する肝病変進行と復調による進行性NASH/肝癌モデルの作製
研究課題/領域番号：24K14711 2024年04月 - 2028年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C)
北森 一哉, 渡辺 彰吾, 飛田 博史, 安井 菜穂美
配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）
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コレステロール結晶はNLRP3インフラマソームの活性化を介してNASHを増悪させる
2023年12月
文部科学省 科学技術イノベーション創出に向けた大学創設フェローシップ事業 文部科学省 科学技術イノベーション創出に向けた大学創設フェローシップ事業
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キサンチン酸化還元酵素阻害薬による痩せ型NASH および動脈硬化への治療効果
2022年12月 - 2024年03月
公益財団法人 痛風・尿酸財団 2022年度痛風・尿酸財団研究助成
担当区分：研究代表者
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やせ型非アルコール性脂肪肝炎と動脈硬化性疾患を仲介する鉄代謝の解明
研究課題/領域番号：22K11753 2022年04月 - 2026年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C)
渡辺 彰吾, 大原 利章, 家森 幸男, 北森 一哉, 薗田 邦博, 廣畑 聡
配分額：4160000円 （ 直接経費：3200000円 、 間接経費：960000円 ）
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サルコペニア発症に対する胆汁酸の関与の解明
2021年07月
民間財団 フォーデイズ自立支援協会
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キサンチン酸化酵素阻害薬による抗酸化作用は肝臓・血管系を保護する
2021年06月
ウエスコ財団研究助成
渡辺 彰吾
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フェロトーシスは非アルコール性脂肪肝炎と動脈硬化性疾患のリスク因子となりうるか
2021年04月
文部科学省 科学技術イノベーション創出に向けた大学創設フェローシップ事業
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NASHに併発するサルコペニアの新規病態メカニズムの解明および治療標的の探索研究
2021年04月
文部科学省 日本学術振興会 特別研究員 DC1
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細胞との対話を読み解く～エクソソームハンドリングによる変形性関節症の新治療開発
研究課題/領域番号：20H00548 2020年04月 - 2025年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(A) 基盤研究(A)
廣畑 聡, 岡田 保典, 落谷 孝広, 冨田 秀太, 渡辺 彰吾, 西田 圭一郎, 大月 孝志
配分額：45500000円 （ 直接経費：35000000円 、 間接経費：10500000円 ）
細胞外分泌小胞は細胞から分泌される30-100nmのエクソソームなどを含む微小な小胞である。細胞外分泌小胞の内部にはmicroRNAなどが含まれている。最近の研究によって、細胞外分泌小胞が、分泌された元の細胞から、小胞の取り込まれた別の細胞へ小胞内に含まれる物質などを送達し、取り込まれた細胞に影響を及ぼす、つまり細胞間情報伝達機構を担っていることが明らかとなってきた。
細胞外分泌小胞の作用メカニズムとして細胞に取り込まれた細胞外分泌小胞の内部に含まれているmicroRNAが取り込まれた細胞内で標的RNAに作用すると考えられるなど、その疾患における役割が注目を集めている。
本研究では、細胞外分泌小胞の表面分子と、取り込む細胞という二つの因子に着目して、それぞれがどのように取り込み機構にかかわっているのかを明らかにする。さらに、組織由来細胞外分泌小胞に着目し、その性質・情報伝達について明らかにすることを目的とする。
本年度は赤色蛍光標識した細胞外分泌小胞を恒常的に発現するHEK293細胞が軟骨細胞または滑膜細胞と直接接することなく、エクソソームなどは通過できる特殊な水平型分離共培養実験系を用いた。水平型分離共培養装置を用いて検討したところ、HEK293細胞から分泌された細胞外分泌小胞が軟骨細胞および滑膜細胞へそれぞれ取り込まれることが明らかとなった。さらに、取り込み機序に関わる表面分子に着目した。この分子に対する特異的抗体を用いた検討により軟骨細胞および滑膜細胞への取り込みを検討した。 -
CCR2陽性マクロファージがNASHの肝線維化を進展させる分子メカニズムの解明
研究課題/領域番号：19K11791 2019年04月 - 2022年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C) 基盤研究(C)
稲垣 純子, 渡辺 彰吾, 廣畑 聡
配分額：4290000円 （ 直接経費：3300000円 、 間接経費：990000円 ）
非アルコール性脂肪肝炎 (NASH) は、肝硬変・肝がんといった重篤な疾患へと進展する難治性疾患で、肝線維化進展等の病態メカニズムの解明と治療法の開発が急がれている。そこで本研究では、組織マクロファージであるKupffer細胞や肝星細胞などの活性化・分化誘導、骨髄からの炎症性CCR2陽性マクロファージの肝臓への誘引・浸潤・蓄積について、特に、CCR2陽性細胞と、サイトカインとして肝壊死・線維化に重要な役割を有しているとされる細胞外マトリックスタンパク質のオステオポンチンに注目して、肝線維化の分子制御機構を明らかにすることを目的とした。
SHRSP5/Dmcrラットは、高脂肪高コレステロール (HFC) 食を投与することで顕著なNASH病態に加え炎症細胞の著明な浸潤などの特徴を持つ。このNASHモデル肝組織を用い、まず、CCR2やオステオポンチンの発現・局在を免疫組織染色法にて検討した。その結果、本NASHモデル肝組織において普通食ラットに比べ、CCR2およびオステオポンチン発現の顕著な亢進が認められた。さらに、CCR2とオステオポンチンの局在はほぼ一致し、その部位は、Masson Trichrome 染色により青く染まる膠原線維（コラーゲン線維）部分であることも分かった。また、これらの領域は肝細胞壊死が起きている部位に最も近接した線維化領域であることも確認された。肝線維化においてCCR2陽性細胞とオステオポンチンの関与が示唆された。 -
肝臓X受容体を介した非アルコール性脂肪性肝炎と心臓血管疾患をつなぐ臓器連関の解明
研究課題/領域番号：18K10993 2018年04月 - 2022年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C) 基盤研究(C)
渡辺 彰吾, 林 由美
配分額：4420000円 （ 直接経費：3400000円 、 間接経費：1020000円 ）
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)では、肝臓が担う脂質や糖などの栄養代謝の異常を介して、動脈硬化を悪化させ、心臓や血管にまで重篤な悪影響を及ぼす。本研究では、肝臓疾患であるNASHと心臓・血管疾患をつなぐ「臓器連関」を解明し、効果的な先制的治療法を見出すため、肝臓や血管などに発現している肝臓X受容体(LXR)に着目した。このLXR活性は一度形成されたアテローム性脂肪沈着巣からコレステロールを引き抜き、動脈硬化を退縮させる革新的な効果が期待されているが、脂質合成系遺伝子(SREBP1c)も誘導して、肝臓の脂質沈着をさらに悪化させる欠点がある。本研究では、この欠点を克服するため、目的1：胆汁酸によるSREBP1c活性の抑制効果と目的2：SREBP1cを活性させないLXR活性の新規リガンド候補であるウアバゲニンの効用について、申請者らが所有する特殊なNASH-心筋梗塞発症モデル(SHRSP5/Dmcrラット)を使用して検討する。2018年度は、本研究で使用しているSHRSP5ラットの胆汁酸基礎代謝について調べ、血中および肝臓中の胆汁酸上昇にともなって、肝線維化、動脈の脂質沈着、心筋梗塞が悪化することを証明し、Int J Exp pathに掲載された。2019年度は、予定通り、東北大学よりウアバゲニンの提供を受け、NASHにおける肝臓線維化、動脈における脂質沈着が改善された。
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関節軟骨の情報伝達性エクソソーム網羅的解析と変形性関節症の新たな治療開発
研究課題/領域番号：17H04313 2017年04月 - 2021年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B) 基盤研究(B)
廣畑 聡, 冨田 秀太, 大月 孝志, 渡辺 彰吾, 西田 圭一郎
配分額：17160000円 （ 直接経費：13200000円 、 間接経費：3960000円 ）
近年、エクソソームなどの細胞外に分泌される小胞がｍｉｃｒｏＲＮＡやタンパクなどの情報を他の細胞へ伝える細胞間情報伝達機構として注目されている。
本研究の目的は、変形性関節症で重要な働きをするＡＤＡＭＴＳや関連分子を標的とするｍｉｃｒｏＲＮＡが含まれるエクソソームを分離し、ｍｉｃｒｏＲＮＡを含んだエクソソームがどの様に細胞に取り込まれて機能するのかを明らかにすることでその役割を統合的に解析することである。
変形性関節症(ＯＡ)早期に重要なアグリカナーゼ（ＡＤＡＭＴＳ）を標的とするｍｉｃｒｏＲＮＡ、すなわち、ＯＡではたらく候補ｍｉｃｒｏＲＮＡを複数個同定することに成功した。さらに、候補ｍｉｃｒｏＲＮＡの遺伝子導入実験にも成功してＡＤＡＭＴＳやＭＭＰに作用することも確認できた。
実際に、これまでに報告のないｍｉｃｒｏＲＮＡ-Xを軟骨用細胞に対して強制的に発現させると、ＡＤＡＭＴＳのｍＲＮＡを90％抑制することを定量ＰＣＲ法にて見出した。
エクソソームはがん細胞や炎症細胞から多く分泌されているが、実際には正常細胞も分泌しており、組織の恒常性維持に関わる機能を担っていることが考えられた。エクソソームの細胞に取り込まれるメカニズムは、細胞選択性や疾患特異性を表現している可能性がある。
このメカニズムの同定は、エクソソームの情報伝達機構を理解する上で、細胞生物学的にも大きなインパクトを与え、波及効果が期待できる。この重要課題を解決するために『エクソソームの表面膜成分』と『細胞側の取り込みタンパク』の２つを解明する、新たな研究を展開すべき状況となった。 -
筋収縮機能評価のための実使用可能な筋音／筋電ハイブリッドセンサシステムの開発
研究課題/領域番号：17K01360 2017年04月 - 2020年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C) 基盤研究(C)
岡 久雄, 福原 真一, 渡辺 彰吾
配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）
本研究では筋電位信号(EMG)に加え，筋音信号(MMG)を同時測定するため，実使用可能なMMG/EMGハイブリッドセンサシステムを開発し，新規提案する筋収縮パフォーマンス指標の有効性を確立して広く普及させることを目指した。
開発したMMG/EMG一体型のハイブリッドセンサに加え、セパレート型センサも含めてBluetoothによる無線化を実現し、Windows／Android版計測ソフトウェアを開発した。さらにMMGおよびEMG信号から、Parsevalの定理を適用して新たな筋収縮パフォーマンス指標を提案し、足こぎ車いすや立ちこぎ式電動アシスト三輪自転車等の運動評価に適用し、その有効性を確認した。 -
ポータブル腸電位計を用いた在宅療養者の腸蠕動運動評価と排泄ケアに関する研究
研究課題/領域番号：16K15957 2016年04月 - 2019年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 挑戦的萌芽研究 挑戦的萌芽研究
前川 厚子, 大西 山大, 渡辺 彰吾, 吉田 和枝, 竹井 留美, 堀井 直子, 松尾 功一, 西村 かおる, 鬼頭 正人, 久野 寿美代, 佐原 力三郎, 伊藤 美智子, 杉本 由佳
配分額：3640000円 （ 直接経費：2800000円 、 間接経費：840000円 ）
本研究プロジェクトでは健康な成人と在宅療養者の排泄ケアに活用できるポータブル腸電位計を開発し、日常生活における排便リズムの測定原理を明らかにした。下腹部に電極を装着し、飲食後30分程の下部消化管の腸蠕動運動と超音波エコーによる結腸の動きを同時測定した。測定データの一致度をみることにより信頼性を確保した。
被験者から得た経時データを腸電位図として捉え、フーリエ解析後にカラーマッピングで表すことにより個別的な腸活動と排便リズムの予測的に関する検討を行い、良好な結果を得た。2017年にポータブル腸電位計の特許申請を行い、成果は国際がん看護学会とストーマ・排泄関連学会で発表した。 -
自律性血管運動を応用した新しい血管内皮・平滑筋機能検査法の開発とその有用性の検討
研究課題/領域番号：15K19178 2015年04月 - 2019年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 若手研究(B) 若手研究(B)
渡辺 彰吾
配分額：4160000円 （ 直接経費：3200000円 、 間接経費：960000円 ）
自律性血管運動(vasomoiton)は、細動脈において栄養や酸素を効率よく運搬するための自律的な血管収縮・拡張運動である。申請者は上腕部のvasomotionを記録し、その各周波数成分が虚血性心疾患に潜む血管内皮機能障害、腎機能障害、炎症、糖尿病と関連することを発見した。vasomotionは新しい血管内皮機能の評価法となりうるが、そのメカニズムや有用性については詳しく検証されていない。脂肪肝と動脈硬化を同時発症するSHRSP5モデルラットのvasomotion記録に成功し、関連論文を2編発表した。
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研究課題/領域番号：23700628 2011年 - 2013年
日本学術振興会 科学研究費助成事業 若手研究(B) 若手研究(B)
渡辺 彰吾
配分額：4030000円 （ 直接経費：3100000円 、 間接経費：930000円 ）
本研究では、簡便で再現性の良い新しい呼吸機能検査法を開発するため、横隔膜筋の誘発筋音図に着目した。本手法は、従来のスパイログラムによる呼吸機能検査法とは異なり、皮膚表面から電気刺激を行い、呼吸筋群の誘発筋音図を測定するだけで良い。若年者と高齢者を対象とした比較実験では、高齢者の筋音図振幅は有意に減少し、換気機能指標(肺活量、予備吸気量、予備呼気量)や口腔内圧(PImax、PEmax)とも相関関係が認められた。したがって、誘発筋音図は横隔膜の収縮を直接測定できる手法であり、PEmaxやPImaxと併用することで、より詳細な呼吸筋機能を評価できる可能性があることが示唆された。
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研究課題/領域番号：21800052 2009年 - 2010年
日本学術振興会 科学研究費助成事業 研究活動スタート支援 研究活動スタート支援
渡辺 彰吾
配分額：1937000円 （ 直接経費：1490000円 、 間接経費：447000円 ）
筋生検による従来の筋線維構成比の測定法は、身体への侵襲性および手技の煩雑さのため、研究や臨床検査などの限られた用途でしか実施できなかった。したがって、本研究では、速筋線維と遅筋線維とでは強縮に至る刺激周波数が異なることを利用した新しい筋線維構成比の簡易推定法を考案し、動物を用いた基礎実験によってその有用性を検討した。本手法によって、加齢や運動不足、寝たきり、筋力トレーニング等、日常生活中の筋線維構成比の変化を低侵襲かつ簡便に知ることができた。これらの成果は国内・国外の学会で発表され、国際ジャーナルへの投稿も予定されている。