2025/08/01 更新

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オノ　アツシ
小野　敦
ONO Atsushi
所属
医歯薬学域 教授
職名
教授
外部リンク

学位

  • 薬学博士 （ 2000年7月   昭和大学 ）

研究キーワード

  • 構造活性相関

  • トランスクリプトーム

  • Toxicogenimics

  • 情報毒性学

  • 皮膚感作性

  • 内分泌かく乱物質

研究分野

  • ライフサイエンス / 薬系衛生、生物化学  / 毒性学

学歴

  • 北海道大学    

    1990年 - 1992年

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    国名： 日本国

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  • 北海道大学   Faculty of Pharmaceutical Sciences  

    1987年 - 1990年

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経歴

  • 岡山大学   教授

    2016年8月 - 現在

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    国名：日本国

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  • 厚生労働省 国立医薬品食品衛生研究所

    1993年 - 2016年

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所属学協会

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委員歴

  • 厚生労働省   薬事・食品衛生審議会専門委員  

    2021年1月 - 現在   

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    団体区分：政府

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  • 内閣府   食品安全委員会専門委員  

    2020年4月 - 現在   

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    団体区分：政府

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  • OECD   Advisory Group on Endocrine Disrupters Testing and Assessment  

    2020年3月 - 現在   

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    団体区分：政府

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  • 厚生労働省   労働安全衛生法GLP専門家  

    2020年2月 - 現在   

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    団体区分：政府

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  • OECD   Residue Definition Working Group  

    2019年4月 - 現在   

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    団体区分：政府

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  • 医薬品医療機器総合機構   専門委員  

    2019年4月 - 現在   

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    団体区分：政府

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  • OECD   QSAR Toolbox Management Group  

    2015年4月 - 現在   

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    団体区分：政府

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論文

  • Borderline Range Determined Using Data From Validation Study of Alternative Methods for Skin Sensitization: ADRA, IL-8 Luc Assay, and EpiSensA. 査読 国際誌

    Toshihiko Kasahara, Yusuke Yamamoto, Natsumi Nakashima, Mika Imamura, Hideyuki Mizumachi, Sho Suzuki, Setsuya Aiba, Yutaka Kimura, Takao Ashikaga, Hajime Kojima, Atsushi Ono, Kazuhiko Matsumoto

    Journal of applied toxicology : JAT   2024年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Most predictive models that use alternatives to animal experiments divide judgements into two classes with a cutoff value for each model. However, if the results of alternative methods are close to the cutoff values, the true result may be ambiguous because of variability in the data. Therefore, the OECD GL497 uses a judgement method that establishes a borderline range (BR) around a cutoff value using a statistical method. However, because there is no detailed description of how the BR is calculated, we clarified two specific points. The scale-constant correction method was used to calculate the median absolute deviation (MAD) around the median. In addition, the bottom-raised transformation method was used when the data were "0" because calculation of the BR requires that all data are logarithmic. Indeed, the BRs for the amino acid derivative reactivity assay (ADRA), interleukin-8 reporter gene assay (IL-8 Luc), and epidermal sensitization assay (EpiSensA) were calculated using data from each validation study. The results showed that the BR for ADRA and IL-8 Luc ranged from 4.1 to 5.9 and 1.25 to 1.57, respectively. Furthermore, the BRs of four genes (ATF3, GCLM, DNAJB4, and IL-8) evaluated using EpiSensA ranged from 10.71 to 21.02, 1.64 to 2.45, 1.61 to 2.52, and 3.11 to 5.16, respectively. The difference (deviation) between the lower and upper BR limits and cutoff value for each alternative method were comparable to those of the alternative methods listed in the guidelines (DPRA, KerarinoSens, and h-CLAT) and thus were considered as adequate.

    DOI： 10.1002/jat.4712

    PubMed

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  • Assessment of commercial polymers with and without reactive groups using amino acid derivative reactivity assay based on both molar concentration approach and gravimetric approach. 査読 国際誌

    Masaharu Fujita, Natsumi Nakashima, Sayaka Wanibuchi, Yusuke Yamamoto, Hajime Kojima, Atsushi Ono, Toshihiko Kasahara

    Journal of applied toxicology : JAT   43 ( 3 )   446 - 457   2023年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    The amino acid derivative reactivity assay (ADRA), an alternative method for testing skin sensitization, has been established based on the molar concentration approach. However, the additional development of gravimetric concentration and fluorescence detection methods has expanded its range of application to mixtures, which cannot be evaluated using the conventional testing method, the direct peptide reactivity assay (DPRA). Although polymers are generally treated as mixtures, there have been no reports of actual polymer evaluations using alternative methods owing to their insolubility. Therefore, in this study, we evaluated skin sensitization potential of polymers, which is difficult to predict, using ADRA. As polymers have molecular weights ranging from several thousand to more than several tens of thousand Daltons, they are unlikely to cause skin sensitization due to their extremely low penetration into the skin, according to the 500-Da rule. However, if highly reactive functional groups remain at the ends or side chains of polymers, relatively low-molecular-weight polymer components may penetrate the skin to cause sensitization. Polymers can be roughly classified into three major types based on the features of their constituent monomers; we investigated the sensitization capacity of each type of polymer. Polymers with alert sensitization structures at their ends were classified as skin sensitizers, whereas those with no residual reactive groups were classified as nonsensitizers. Although polymers with a glycidyl group need to be evaluated carefully, we concluded that ADRA (0.5 mg/ml) is generally sufficient for polymer hazard assessment.

    DOI： 10.1002/jat.4395

    PubMed

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  • Structural characterization of 1,3-bis-tert-butyl monocyclic benzene derivatives with agonistic activity towards retinoid X receptor alpha. 査読 国際誌

    Susumu Kodama, Shuzo Matsumoto, Yuta Takamura, Michiko Fujihara, Masaki Watanabe, Atsushi Ono, Hiroki Kakuta

    Toxicology letters   373   76 - 83   2023年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Retinoid X receptor alpha (RXRα) plays pivotal roles in multiple biological processes, but limited information is available on the structural features of chemicals that show low affinity for RXRα, but nevertheless cause significant activation, though these may represent a human health hazard. We recently discovered that several industrial chemicals having 1,3-bis-tert-butylbenzene as a common chemical structure exhibit agonistic activity towards rat RXRα. In this study, we explored the structure-activity relationship of 1,3-bis-tert-butyl monocyclic benzene derivatives for RXRα activation by means of in vitro and in silico analyses. The results indicate that a bulky substituent at the 5-position is favorable for agonistic activity towards human RXRα. Since 1,3-bis-tert-butyl monocyclic benzene derivatives with bulky hydrophobic moieties differ structurally from known RXRα ligands such as 9-cis-retinoic acid and bexarotene, our findings may be helpful for the development of structural alerts in the safety evaluation of industrial chemicals for RXRα-based toxicity to living organisms.

    DOI： 10.1016/j.toxlet.2022.11.003

    PubMed

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  • Applicability of amino acid derivative reactivity assay (4 mM) for the prediction of skin sensitization by combining multiple alternative methods to evaluate key events 査読 国際誌

    Mika Imamura, Yusuke Yamamoto, Masaharu Fujita, Sayaka Wanibuchi, Natsumi Nakashima, Hajime Kojima, Atsushi Ono, Toshihiko Kasahara

    Journal of Applied Toxicology   42 ( 7 )   1159 - 1167   2022年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wiley  

    The amino acid derivative reactivity assay (ADRA) is an alternative method for evaluating key event 1 (KE-1) in the skin sensitization mechanism included in OECD TG442C (OECD, 2021). Recently, we found that ADRA with a 4-mM test chemical solution had a higher accuracy than the original ADRA (1 mM). However, ADRA (4 mM) has yet to be evaluated using integrated approaches to testing and assessment (IATA), a combination of alternative methods for evaluating KE. In this study, the sensitization potency of three defined approaches (DAs) using ADRA (4 mM) as KE-1 was predicted and compared with those of two additional ADRAs or direct peptide reactivity assay (DPRA): (i) "2 out of 3" approach, (ii) "3 out of 3" approach, and (iii) integrated testing strategy (ITS). In the hazard identification of chemical sensitizers, the accuracy of human data and local lymph node assay (LLNA) remained almost unchanged among the three approaches evaluated. Potency classifications for sensitization were predicted with the LLNA and human data sets using ITS. The potency classifications for the sensitization potency prediction accuracy of LLNA data using any alternative method were almost unchanged, at approximately 70%, and those with ITS were not significantly different. When ITS was performed using DPRA, the prediction accuracy was approximately 73% for human data, which was similar to that of the LLNA data; however, the accuracy tended to increase for all ADRA methods. In particular, when ITS was performed using ADRA (4 mM), the prediction accuracy was approximately 78%, which proved to be a practical level.

    DOI： 10.1002/jat.4283

    PubMed

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    その他リンク： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1002/jat.4283

  • Within‐ and between‐laboratory reproducibility and predictive capacity of amino acid derivative reactivity assay (ADRA) using a 0.5 mg/mL test chemical solution: Results of the study for reproducibility confirmation implemented in five participating laboratories 査読 国際誌

    Yusuke Yamamoto, Masaharu Fujita, Shinichi Watanabe, Hiroaki Yamaga, Koji Wakabayashi, Yu Tahara, Nobuyuki Horie, Keiichi Fujimoto, Kazuya Takeuchi, Kohei Kamiya, Tsuyoshi Kawakami, Kohichi Kojima, Takashi Sozu, Hajime Kojima, Toshihiko Kasahara, Atsushi Ono

    Journal of Applied Toxicology   42 ( 6 )   1078 - 1090   2022年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wiley  

    The amino acid derivative reactivity assay (ADRA) is an in chemico alternative assay for skin sensitization listed in OECD test guideline 442C. ADRA evaluates the reactivity of sensitizers to proteins, which is key event 1 in the skin sensitization adverse outcome pathway. Although the current key event 1 evaluation method is a simple assay that evaluates nucleophile and test chemical reactivity, mixtures of unknown molecular weights cannot be evaluated because a constant molar ratio between the nucleophile and test chemical is necessary. In addition, because the nucleophile is quantified by HPLC, the frequency of co-eluting the test chemical and nucleophile increases when measuring multi-component mixtures. To solve these issues, test conditions have been developed using a 0.5 mg/mL test chemical solution and fluorescence-based detection. Since the practicality of these methods has not been substantiated, a validation test to confirm reproducibility was conducted in this study. The 10 proficiency substances listed in the ADRA guidelines were tested three times at five different laboratories. The results of both within- and between-laboratory reproducibility were 100%, and the results of ultraviolet- and fluorescence-based measurements were also consistent. In addition to the proficiency substances, a new positive control, squaric acid diethyl ester, was tested three times at the five laboratories. The results showed high reproducibility with N-(2-(1-naphthyl)acetyl)-l-cysteine depletion of 37%-52% and α-N-(2-(1-naphthyl)acetyl)-l-lysine depletion of 99%-100%. Thus, high reproducibility was confirmed in both evaluations of the 0.5 mg/mL test chemical and the fluorescence-based measurements, validating the practicability of these methods.

    DOI： 10.1002/jat.4279

    PubMed

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    その他リンク： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1002/jat.4279

  • Transforming Growth Factor Beta Promotes the Expansion of Cancer Stem Cells <i>via</i> S1PR3 by Ligand-Independent Notch Activation 査読

    Naoya Hirata, Shigeru Yamada, Shota Yanagida, Atsushi Ono, Yukuto Yasuhiko, Yasunari Kanda

    Biological and Pharmaceutical Bulletin   45 ( 5 )   649 - 658   2022年5月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Pharmaceutical Society of Japan  

    DOI： 10.1248/bpb.b22-00112

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  • Lysophosphatidic Acid Promotes the Expansion of Cancer Stem Cells via TRPC3 Channels in Triple-Negative Breast Cancer. 査読 国際誌

    Naoya Hirata, Shigeru Yamada, Shota Yanagida, Atsushi Ono, Yukuto Yasuhiko, Motohiro Nishida, Yasunari Kanda

    International journal of molecular sciences   23 ( 4 )   1967 - 1967   2022年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：{MDPI} {AG}  

    Triple-negative breast cancer (TNBC) is a highly aggressive cancer for which targeted therapeutic agents are limited. Growing evidence suggests that TNBC originates from breast cancer stem cells (BCSCs), and elucidation of the molecular mechanisms controlling BCSC proliferation will be crucial for new drug development. We have previously reported that the lysosphingolipid sphingosine-1-phosphate mediates the CSC phenotype, which can be identified as the ALDH-positive cell population in several types of human cancer cell lines. In this study, we have investigated additional lipid receptors upregulated in BCSCs. We found that lysophosphatidic acid (LPA) receptor 3 was highly expressed in ALDH-positive TNBC cells. The LPAR3 antagonist inhibited the increase in ALDH-positive cells after LPA treatment. Mechanistically, the LPA-induced increase in ALDH-positive cells was dependent on intracellular calcium ion (Ca2+), and the increase in Ca2+ was suppressed by a selective inhibitor of transient receptor potential cation channel subfamily C member 3 (TRPC3). Moreover, IL-8 production was involved in the LPA response via the activation of the Ca2+-dependent transcriptional factor nuclear factor of activated T cells. Taken together, our findings provide new insights into the lipid-mediated regulation of BCSCs via the LPA-TRPC3 signaling axis and suggest several potential therapeutic targets for TNBC.

    DOI： 10.3390/ijms23041967

    PubMed

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  • The within‐ and between‐laboratories reproducibility and predictive capacity of Amino acid Derivative Reactivity Assay using 4 mM test chemical solution: Results of ring study implemented at five participating laboratories 査読 国際誌

    Masaharu Fujita, Yusuke Yamamoto, Sayaka Wanibuchi, Shinichi Watanabe, Hiroaki Yamaga, Koji Wakabayashi, Yu Tahara, Nobuyuki Horie, Keiichi Fujimoto, Kazuya Takeuchi, Kohei Kamiya, Tsuyoshi Kawakami, Kohichi Kojima, Takashi Sozu, Hajime Kojima, Toshihiko Kasahara, Atsushi Ono

    Journal of Applied Toxicology   42 ( 2 )   318 - 333   2022年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wiley  

    Amino acid derivative reactivity assay (ADRA) for skin sensitization was adopted as an alternative method in the 2019 OECD Guideline for the Testing of Chemicals (OECD TG 442C). The molar ratio of the nucleophilic reagent to the test chemicals in the reaction solution was set to 1:50. Imamura et al. reported that changing this molar ratio from 1:50 to 1:200 reduced in false negatives and improved prediction accuracy. Hence, a ring study using ADRA with 4 mM of a test chemical solution (ADRA, 4 mM) was conducted at five different laboratories to verify within- and between-laboratory reproducibilities (WLR and BLR, respectively). In this study, we investigated the WLR and BLR using 14 test chemicals grouped into three classes: (1) eight proficiency substances, (2) four test chemicals that showed false negatives in the ADRA with 1 mM test chemical solution (ADRA, 1 mM), but correctly positive in ADRA (4 mM), and (3) current positive control (phenylacetaldehyde) and a new additional positive control (squaric acid diethyl ester). The results showed 100% reproducibility and 100% accuracy for skin sensitization. Hence, it is clear that the ADRA (4 mM) is an excellent test method in contrast to the currently used ADRA (1 mM). We plan to resubmit the ADRA (4 mM) test method to the OECD Test Guideline Group in the near future so that OECD TG 442C could be revised for the convenience and benefit of many ADRA users.

    DOI： 10.1002/jat.4268

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    その他リンク： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1002/jat.4268

  • Contractility assessment of human iPSC-derived cardiomyocytes by using a motion vector system and measuring cell impedance. 査読 国際誌

    Ayano Satsuka, Sayo Hayashi, Shota Yanagida, Atsushi Ono, Yasunari Kanda

    Journal of pharmacological and toxicological methods   118   107227 - 107227   2022年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Predicting drug-induced cardiotoxicity during the non-clinical stage is important to avoid severe consequences in the clinical trials of new drugs. Human iPSC-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs) hold great promise for cardiac safety assessments in drug development. To date, multi-electrode array system (MEA) has been a widely used as a tool for the assessment of proarrhythmic risk with hiPSC-CMs. Recently, new methodologies have been proposed to assess in vitro contractility, such as the force and velocity of cell contraction, using hiPSC-CMs. Herein, we focused on an imaging-based motion vector system (MV) and an electric cell-substrate impedance sensing system (IMP). We compared the output signals of hiPSC-CMs from MV and IMP in detail and observed a clear correlation between the parameters. In addition, we assessed the effects of isoproterenol and verapamil on hiPSC-CM contraction and identified a correlation in the contractile change of parameters obtained with MV and IMP. These results suggest that both assay systems could be used to monitor hiPSC-CM contraction dynamics.

    DOI： 10.1016/j.vascn.2022.107227

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  • Proarrhythmia Risk Assessment Using Electro-Mechanical Window in Human iPS Cell-Derived Cardiomyocytes. 査読

    Shota Yanagida, Ayano Satsuka, Sayo Hayashi, Atsushi Ono, Yasunari Kanda

    Biological & pharmaceutical bulletin   45 ( 7 )   940 - 947   2022年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Evaluation of drug-induced cardiotoxicity is still challenging to avoid adverse effects, such as torsade de pointes (TdP), in non-clinical and clinical studies. Numerous studies have suggested that human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs) are a useful platform for detecting drug-induced TdP risks. Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay (CiPA) validation study suggested that hiPSC-CMs can assess clinical TdP risk more accurately than the human ether-a-go-go-related assay and QT interval prolongation. However, there were still some outliers, such as bepridil, mexiletine, and ranolazine, among the CiPA 28 compounds in the CiPA international multi-site study using hiPSC-CMs. In this study, we assessed the effects of the positive compound dofetilide, the negative compound aspirin, and several CiPA compounds (bepridil, mexiletine, and ranolazine) on the electromechanical window (E-M window), which were evaluated using multi-electrode array assay and motion analysis, in hiPSC-CMs. Similar to previous in vivo studies, dofetilide, which has a high TdP risk, decreased the E-M window in hiPSC-CMs, whereas aspirin, which has a low TdP risk, had little effect. Bepridil, classified in the high TdP-risk group in CiPA, decreased the E-M window in hiPSC-CMs, whereas ranolazine and mexiletine, which are classified in the low TdP-risk group in CiPA, slightly decreased or had little effect on the E-M window of hiPSC-CMs. Thus, the E-M window in hiPSC-CMs can be used to classify drugs into high and low TdP risk.

    DOI： 10.1248/bpb.b22-00268

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  • Comprehensive Cardiotoxicity Assessment of COVID-19 Treatments Using Human-Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes. 査読 国際誌

    Shota Yanagida, Ayano Satsuka, Sayo Hayashi, Atsushi Ono, Yasunari Kanda

    Toxicological sciences : an official journal of the Society of Toxicology   183 ( 1 )   227 - 239   2021年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Oxford University Press ({OUP})  

    Coronavirus disease 2019 (COVID-19) continues to spread across the globe, with numerous clinical trials underway seeking to develop and test effective COVID-19 therapies, including remdesivir. Several ongoing studies have reported hydroxychloroquine-induced cardiotoxicity, including development of torsade de pointes (TdP). Meanwhile, human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs) are expected to serve as a tool for assessing drug-induced cardiotoxicity, such as TdP and contraction impairment. However, the cardiotoxicity of COVID-19 treatments has not been fully assessed using hiPSC-CMs. In this study, we focused on drug repurposing with various modes of actions and examined the TdP risk associated with COVID-19 treatments using field potential using multi-electrode array system and motion analysis with hiPSC-CMs. Hydroxychloroquine induced early after depolarization, while remdesivir, favipiravir, camostat, and ivermectin had little effect on field potentials. We then analyzed electromechanical window, which is defined as the difference between field potential and contraction-relaxation durations. Hydroxychloroquine decreased electromechanical window of hiPSC-CMs in a concentration-dependent manner. In contrast, other drugs had little effect. Our data suggest that hydroxychloroquine has proarrhythmic risk and other drugs have low proarrhythmic risk. Thus, hiPSC-CMs represent a useful tool for assessing the comprehensive cardiotoxicity caused by COVID-19 treatments in nonclinical settings.

    DOI： 10.1093/toxsci/kfab079

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  • Refinement of decision tree to assess the consequences of increased serum ALP in dogs: Additional analysis on toxicity studies of pesticides evaluated recently in Japan 査読

    Yoko Yokoyama, Atsushi Ono, Midori Yoshida, Kiyoshi Matsumoto, Mikako Saito

    Regulatory Toxicology and Pharmacology   124   104963 - 104963   2021年8月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Elsevier BV  

    DOI： 10.1016/j.yrtph.2021.104963

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  • FTY720 Inhibits Expansion of Breast Cancer Stem Cells via PP2A Activation. 査読 国際誌

    Naoya Hirata, Shigeru Yamada, Shota Yanagida, Atsushi Ono, Yasunari Kanda

    International journal of molecular sciences   22 ( 14 )   2021年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Growing evidence suggests that breast cancer originates from a minor population of cancer cells termed cancer stem cells (CSCs), which can be identified by aldehyde dehydrogenase (ALDH) activity-based flow cytometry analysis. However, novel therapeutic drugs for the eradication of CSCs have not been discovered yet. Recently, drug repositioning, which finds new medical uses from existing drugs, has been expected to facilitate drug discovery. We have previously reported that sphingosine kinase 1 (SphK1) induced proliferation of breast CSCs. In the present study, we focused on the immunosuppressive agent FTY720 (also known as fingolimod or Gilenya), since FTY720 is known to be an inhibitor of SphK1. We found that FTY720 blocked both proliferation of ALDH-positive cells and formation of mammospheres. In addition, we showed that FTY720 reduced the expression of stem cell markers such as Oct3/4, Sox2 and Nanog via upregulation of protein phosphatase 2A (PP2A). These results suggest that FTY720 is an effective drug for breast CSCs in vitro.

    DOI： 10.3390/ijms22147259

    PubMed

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  • Characterisation and validation of an in vitro transactivation assay based on the 22Rv1/MMTV_GR-KO cell line to detect human androgen receptor agonists and antagonists 査読

    Yooheon Park, Da-Woon Jung, Anne Milcamps, Masahiro Takeyoshi, Miriam N. Jacobs, Keith A. Houck, Atsushi Ono, Toine F.H. Bovee, Patience Browne, Nathalie Delrue, YunSook Kang, Hee-Seok Lee

    Food and Chemical Toxicology   152   112206 - 112206   2021年6月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Elsevier BV  

    DOI： 10.1016/j.fct.2021.112206

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  • Improving predictive capacity of the Amino acid Derivative Reactivity Assay test method for skin sensitization potential with an optimal molar concentration of test chemical solution 査読 国際誌

    Mika Imamura, Sayaka Wanibuchi, Yusuke Yamamoto, Hajime Kojima, Atsushi Ono, Toshihiko Kasahara, Masaharu Fujita

    Journal of Applied Toxicology   41 ( 2 )   303 - 329   2021年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wiley  

    The Amino acid Derivative Reactivity Assay (ADRA) is a convenient and effective in chemico test method for assessing covalent binding of test chemicals with protein-derived nucleophilic reagents as a means of predicting skin sensitization potential. Although the original molar-concentration approach to ADRA testing was not suitable for testing multiconstituent substances of an unknown composition, a weight-concentration approach that is suitable for such substances was developed, which also led to the realization that test chemical solutions prepared to molar concentrations higher than the original 1 mM would reduce false negative results as well as enhance predictive capacity. The present study determined an optimal molar-concentration that achieves even higher predictive capacity than the original ADRA. Eight chemicals that were false negatives when tested with 1 mM test chemical solutions were retested with test chemical solutions between 2 and 5 mM, which showed 4 mM to be the optimal molar-concentration for ADRA testing. When 82 chemicals used in the original development were retested with 4 mM test chemical solutions, false negative results were reduced by four. When an additional 85 chemicals used to evaluate the weight-concentration approach to ADRA were retested, the results essentially replicated those obtained with 0.5 mg/ml test chemical solutions and gave 10 fewer false negatives than original ADRA with 1 mM solutions. A comparison of these results for 136 chemicals showed that ADRA testing with 4 mM solutions achieved a four percentage point improvement in accuracy over original ADRA and a two percentage point improvement over DPRA testing.

    DOI： 10.1002/jat.4082

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    その他リンク： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1002/jat.4082

  • Chronic cardiotoxicity assessment of BMS-986094, a guanosine nucleotide analogue, using human iPS cell-derived cardiomyocytes 査読

    Shota Yanagida, Ayano Satsuka, Sayo Hayashi, Atsushi Ono, Yasunari Kanda

    The Journal of Toxicological Sciences   46 ( 8 )   359 - 369   2021年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Japanese Society of Toxicology  

    Predicting drug-induced side effects in the cardiovascular system is very important because it can lead to the discontinuation of new drugs/candidates or the withdrawal of marketed drugs. Although chronic assessment of cardiac contractility is an important issue in safety pharmacology, an in vitro evaluation system has not been fully developed. We previously developed an imaging-based contractility assay system to detect acute cardiotoxicity using human iPS cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs). To extend the system to chronic toxicity assessment, we examined the effects of the anti-hepatitis C virus (HCV) drug candidate BMS-986094, a guanosine nucleotide analogue, which was withdrawn from phase 2 clinical trials because of unexpected contractility toxicities. Additionally, we examined sofosbuvir, another nucleotide analogue inhibitor of HCV that has been approved as an anti-HCV drug. Motion imaging analysis revealed the difference in cardiotoxicity between the cardiotoxic BMS-986094 and the less toxic sofosbuvir in hiPSC-CMs, with a minimum of 4 days of treatment. In addition, we found that BMS-986094-induced contractility impairment was mediated by a decrease in calcium transient. These data suggest that chronic treatment improves the predictive power for the cardiotoxicity of anti-HCV drugs. Thus, hiPSC-CMs can be a useful tool to assess drug-induced chronic cardiotoxicity in non-clinical settings.

    DOI： 10.2131/jts.46.359

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  • Association between in vitro nuclear receptor-activating profiles of chemical compounds and their in vivo hepatotoxicity in rats 査読

    Susumu Kodama, Nao Yoshii, Akihiro Ota, Jun-ichi Takeshita, Kouichi Yoshinari, Atsushi Ono

    The Journal of Toxicological Sciences   46 ( 12 )   569 - 587   2021年

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Japanese Society of Toxicology  

    DOI： 10.2131/jts.46.569

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  • Oxidation of a cysteine‐derived nucleophilic reagent by dimethyl sulfoxide in the amino acid derivative reactivity assay 査読 国際誌

    Miyuki Akimoto, Yusuke Yamamoto, Shinichi Watanabe, Hiroaki Yamaga, Kousuke Yoshida, Koji Wakabayashi, Yu Tahara, Nobuyuki Horie, Keiichi Fujimoto, Kei Kusakari, Kohei Kamiya, Kohichi Kojima, Tsuyoshi Kawakami, Hajime Kojima, Atsushi Ono, Toshihiko Kasahara, Masaharu Fujita

    Journal of Applied Toxicology   40 ( 6 )   843 - 854   2020年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wiley  

    The amino acid derivative reactivity assay (ADRA), which is an in chemico alternative to the use of animals in testing for skin sensitization potential, offers significant advantages over the direct peptide reactivity assay (DPRA) in that it utilizes nucleophilic reagents that are sensitive enough to be used with test chemical solutions prepared to concentrations of 1 mm, which is one-hundredth that of DPRA. ADRA testing of hydrophobic or other poorly soluble compounds requires that they be dissolved in a solvent consisting of dimethyl sulfoxide (DMSO) and acetonitrile. DMSO is known to promote dimerization by oxidizing thiols, which then form disulfide bonds. We investigated the extent to which DMSO oxidizes the cysteine-derived nucleophilic reagents used in both DPRA and ADRA and found that oxidation of both N-(2-(1-naphthyl)acetyl)-l-cysteine (NAC) and cysteine peptide increases as the concentration of DMSO increases, thereby lowering the concentration of the nucleophilic reagent. We also found that use of a solvent consisting of 5% DMSO in acetonitrile consistently lowered NAC concentrations by about 0.4 μm relative to the use of solvents containing no DMSO. We also tested nine sensitizers and four nonsensitizers having different sensitization potencies to compare NAC depletion with and without 5% DMSO and found that reactivity was about the same with either solvent. Based on the above, we conclude that the use of a solvent containing 5% DMSO has no effect on the accuracy of ADRA test results. We plan to review and propose revisions to OECD Test Guideline 442C based on the above investigation.

    DOI： 10.1002/jat.3948

    PubMed

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    その他リンク： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1002/jat.3948

  • Toxicological significance of increased serum alkaline phosphatase activity in dog studies of pesticides: Analysis of toxicological data evaluated in Japan 査読

    Yoko Yokoyama, Atsushi Ono, Midori Yoshida, Kiyoshi Matsumoto, Mikako Saito

    Regulatory Toxicology and Pharmacology   109   104482 - 104482   2019年12月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Elsevier BV  

    DOI： 10.1016/j.yrtph.2019.104482

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  • The within- and between-laboratory reproducibility and predictive capacity of the in chemico amino acid derivative reactivity assay: Results of validation study implemented in four participating laboratories. 査読 国際誌

    Masaharu Fujita, Yusuke Yamamoto, Shinichi Watanabe, Tsunetsugu Sugawara, Koji Wakabayashi, Yu Tahara, Nobuyuki Horie, Keiichi Fujimoto, Kei Kusakari, Yoshihiko Kurokawa, Tsuyoshi Kawakami, Kohichi Kojima, Takashi Sozu, Takuto Nakayama, Takeru Kusao, Jon Richmond, Kleinstreuer Nicole, Bae-Hwa Kim, Hajime Kojima, Toshihiko Kasahara, Atsushi Ono

    Journal of applied toxicology : JAT   39 ( 11 )   1492 - 1505   2019年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    The amino acid derivative reactivity assay (ADRA) is an in chemico alternative method that focuses on protein binding as the molecular initiating event for skin sensitization. It is a simple and versatile method that has successfully solved some of the problems of the direct peptide reactivity assay (DPRA). The transferability and within- and between-laboratory reproducibility of ADRA were evaluated and confirmed as part of a validation study conducted at four participating laboratories. The transfer of ADRA technology from the lead laboratory to the four participating laboratories was completed successfully during a two-step training program, after which the skin sensitization potentials of 40 coded chemicals were predicted based on the results of ADRA testing. Within-laboratories reproducibility was 100% (10 of 10), 100% (10 of 10), 100% (7 of 7) and 90% (9 of 10), or an average of 97.3% (36 of 37); between-laboratory reproducibility as calculated on the results of three laboratories at the time was 91.9%. The overall predictive capacity comprised an accuracy of 86.9%, sensitivity of 81.5% and specificity of 98.1%. These results satisfied the targets set by the validation management team for demonstrating transferability, within- and between-laboratory reproducibility, and predictive capacity as well as gave a clear indication that ADRA is easily transferable and sufficiently robust to be used in place of DPRA.

    DOI： 10.1002/jat.3834

    PubMed

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  • The within‐ and between‐laboratory reproducibility and predictive capacity of the in chemico amino acid derivative reactivity assay: Results of validation study implemented in four participating laboratories 査読 国際誌

    Masaharu Fujita, Yusuke Yamamoto, Shinichi Watanabe, Tsunetsugu Sugawara, Koji Wakabayashi, Yu Tahara, Nobuyuki Horie, Keiichi Fujimoto, Kei Kusakari, Yoshihiko Kurokawa, Tsuyoshi Kawakami, Kohichi Kojima, Takashi Sozu, Takuto Nakayama, Takeru Kusao, Jon Richmond, Kleinstreuer Nicole, Bae‐Hwa Kim, Hajime Kojima, Toshihiko Kasahara, Atsushi Ono

    Journal of Applied Toxicology   42 ( 6 )   1078 - 1090   2019年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wiley  

    The amino acid derivative reactivity assay (ADRA) is an in chemico alternative assay for skin sensitization listed in OECD test guideline 442C. ADRA evaluates the reactivity of sensitizers to proteins, which is key event 1 in the skin sensitization adverse outcome pathway. Although the current key event 1 evaluation method is a simple assay that evaluates nucleophile and test chemical reactivity, mixtures of unknown molecular weights cannot be evaluated because a constant molar ratio between the nucleophile and test chemical is necessary. In addition, because the nucleophile is quantified by HPLC, the frequency of co-eluting the test chemical and nucleophile increases when measuring multi-component mixtures. To solve these issues, test conditions have been developed using a 0.5 mg/mL test chemical solution and fluorescence-based detection. Since the practicality of these methods has not been substantiated, a validation test to confirm reproducibility was conducted in this study. The 10 proficiency substances listed in the ADRA guidelines were tested three times at five different laboratories. The results of both within- and between-laboratory reproducibility were 100%, and the results of ultraviolet- and fluorescence-based measurements were also consistent. In addition to the proficiency substances, a new positive control, squaric acid diethyl ester, was tested three times at the five laboratories. The results showed high reproducibility with N-(2-(1-naphthyl)acetyl)-l-cysteine depletion of 37%-52% and α-N-(2-(1-naphthyl)acetyl)-l-lysine depletion of 99%-100%. Thus, high reproducibility was confirmed in both evaluations of the 0.5 mg/mL test chemical and the fluorescence-based measurements, validating the practicability of these methods.

    DOI： 10.1002/jat.3834

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    その他リンク： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1002/jat.3834

  • Expanding the applicability of the amino acid derivative reactivity assay: Determining a weight for preparation of test chemical solutions that yield a predictive capacity identical to the conventional method using molar concentration and demonstrating the capacity to detect sensitizers in liquid mixtures 査読

    Yusuke Yamamoto, Masaru Fujita, Sayaka Wanibuchi, Yasuhiro Katsuoka, Atsushi Ono, Toshihiko Kasahara

    Journal of Pharmacological and Toxicological Methods   97   67 - 79   2019年5月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Elsevier {BV}  

    DOI： 10.1016/j.vascn.2019.01.001

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  • Cause of and countermeasures for oxidation of the cysteine-derived reagent used in the amino acid derivative reactivity assay 査読 国際誌

    Masaharu Fujita, Yusuke Yamamoto, Shinichi Watanabe, Tsunetsugu Sugawara, Koji Wakabayashi, Yu Tahara, Nobuyuki Horie, Keiichi Fujimoto, Kei Kusakari, Yoshihiko Kurokawa, Tsuyoshi Kawakami, Kohichi Kojima, Hajime Kojima, Atsushi Ono, Yasuhiro Katsuoka, Hideto Tanabe, Hiroshi Yokoyama, Toshihiko Kasahara

    Journal of Applied Toxicology   39 ( 2 )   191 - 208   2019年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wiley  

    DOI： 10.1002/jat.3707

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  • Applicability of amino acid derivative reactivity assay for prediction of skin sensitization by combining multiple alternative methods to evaluate key events 査読

    Yusuke Yamamoto, Masaharu Fujita, Sayaka Wanibuchi, Ayako Sato, Miyuki Akimoto, Yasuhiro Katsuoka, Atsushi Ono, Toshihiko Kasahara

    The Journal of Toxicological Sciences   44 ( 9 )   585 - 600   2019年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Japanese Society of Toxicology  

    Amino acid derivative reactivity assay (ADRA) has previously been developed as an alternative method to direct peptide reactivity assay (DPRA) to evaluate key event 1 in skin sensitization mechanisms. However, when using alternative methods for skin sensitization, integrated approaches to testing and assessment (IATA) that combine the results of multiple tests evaluating different key events are generally required. To verify whether ADRA can be used in IATA, we replaced DPRA with ADRA in five IATA methods combining DPRA, KeratinoSens, and h-CLAT: (i) the “2 out of 3” approach, (ii) the “3 out of 3” approach, (iii) sequential testing strategy (STS), (iv) integrated testing strategy by scoring approach (ITS-SA), and (v) the “ITS by two methods approach” (ITS-2MA). The prediction accuracy of the “2 out of 3” approach using ADRA (1 mM) and ADRA (0.5 mg/mL) was 90.0% and 91.1%, respectively, for human data, and was very similar to that obtained using DPRA (91.1%). The “3 out of 3” approach also showed good predictability (83.2%) using either ADRA (1 mM) or ADRA (0.5 mg/mL) compared to DPRA. Regarding the accuracy of the prediction of sensitization intensity for the human data by the third classification, prediction accuracy using ADRA was almost the same as STS, ITS-SA, or ITS-2MA using DPRA. As a result, this study showed that ADRA can be used as a test method for key event 1 in the evaluation of skin sensitization by combining multiple alternative methods.

    DOI： 10.2131/jts.44.585

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  • A Summary Report of FSCJ Workshop “Future Challenges and Opportunities in Developing Methodologies for Improved Human Risk Assessments” 査読

    Kaoruko Tachibana, George E.N. Kass, Atsushi Ono, Takashi Yamada, Weida Tong, Daniel R. Doerge, Yasushi Yamazoe

    Food Safety   7 ( 4 )   83 - 89   2019年

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Food Safety Commission, Cabinet Office  

    DOI： 10.14252/foodsafetyfscj.2018017

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  • Initial hazard assessment of 4-benzylphenol, a structural analog of bisphenol F: Genotoxicity tests in vitro and a 28-day repeated-dose toxicity study in rats 査読

    Toshime Igarashi, Hideki Serizawa, Katsumi Kobayashi, Hiroshi Suzuki, Mariko Matsumoto, Takako Iso, Tomoko Kawamura, Kaoru Inoue, Atsushi Ono, Takashi Yamada, Akihiko Hirose

    Regulatory Toxicology and Pharmacology   96   64 - 75   2018年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Academic Press Inc.  

    DOI： 10.1016/j.yrtph.2018.04.017

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  • Evaluation of Necessity of 1-year Toxicity Study in Dogs - development of the New Tiered Approach for Toxicity Studies of Pesticide Considering Species Difference in “toxicity profile” and “toxicity dose-response” 査読

    Atsushi Ono, Takahiro Yoshizawa, Kiyoshi Matsumoto

    Food Safety   6 ( 3 )   109 - 117   2018年

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Food Safety Commission, Cabinet Office  

    DOI： 10.14252/foodsafetyfscj.2017023

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  • Transcriptome analyses demonstrate that Peroxisome Proliferator-Activated Receptor a (PPARa) activity of an ultraviolet absorber, 2-(2 '-hydroxy-3 ',5 '-di-tert-butylphenyl) benzotriazole, as possible mechanism of their toxicity and the gender differences 査読

    Mutsuko Hirata-Koizumi, Ryota Ise, Hirohito Kato, Takashi Matsuyama, Tomoko Nishimaki-Mogami, Mika Takahashi, Atsushi Ono, Makoto Ema, Akihiko Hirose

    JOURNAL OF TOXICOLOGICAL SCIENCES   41 ( 5 )   693 - 700   2016年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • 我が国の農薬評価においてADI設定根拠となった毒性試験について

    小野 敦

    日本毒性学会学術年会   43   S7 - 2   2016年

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本毒性学会  

    農薬の登録申請においては、毒性に関する試験成績として複数の動物種を用いた様々な毒性試験が要求されている。それらの試験成績は、農薬がその目的に応じて有効かつ安全に使用されるための基準を設定するために使用される。今日、要求されている試験や動物種は、ヒト健康影響を未然に防止するために必要と考えられる評価項目を可能な限り網羅することを念頭に経験的に決められてきたものであるが、実際の評価においては、NOAEL等の評価値算出に用いられる試験はそれらの一部であり、全ての農薬について要求される全ての試験が常に必要であるわけではない。近年、特にイヌ長期（1年間）試験やマウス発がん性試験の必要性について議論となっており、特にイヌ長期試験については欧米の評価機関では提出が必須とはされていない。農薬の安全性評価においては医薬品等と異なりヒト臨床データを用いることが困難である。そのため、動物試験のみの結果から安全性を担保する必要があり、最も感受性の高い動物種や発現する毒性が予め予測出来ない状況において、むやみに試験を削減することにより、ヒト健康被害が起きては本末転倒である。しかし、過去数十年の安全性評価により蓄積されてきた知見をもとに、評価の目的のため必要となる試験選択について科学的な見地から再検討を行う時期に来ているのではないだろうか。本発表では、食品安全委員会より公開されている農薬評価書をもとに、イヌ長期毒性試験もしくはマウス発がん性試験を根拠として1日摂取許容量(ADI)設定が行われた農薬について、それらの試験結果が得られなかった場合のADI設定への影響についての解析結果やそれらの農薬についてのJMPR等海外評価機関における評価状況をもとに、それらの試験の必要性や省略の可能性について議論を行う。

    DOI： 10.14869/toxpt.43.1.0_S7-2

    CiNii Article

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  • 1,4-ジクロロブタンの反復投与毒性及び生殖発生毒性のスクリーニング評価

    五十嵐 智女, 小林 克己, 川村 智子, 松本 真理子, 長瀬 孝彦, 勝亦 芳裕, 小野 敦, 山田 隆志, 広瀬 明彦

    日本毒性学会学術年会   43   P - 204   2016年

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本毒性学会  

    【はじめに】1,4-ジクロロブタン（CAS No. 110-56-5）は医薬品・農薬・香料の原料や溶媒として使用される化審法上の既存化学物質であり、ヒト健康影響のスクリーニング評価を行うためにラット28日間反復投与試験（OECD TG 407）、ラット簡易生殖発生毒性試験（OECD TG 421）を実施した。【方法】雌雄のCrl:CD(SD)ラット（6-12匹/性/群）に1,4-ジクロロブタンを0、12、60、300 mg/kg/day（溶媒：コーン油）の用量で28 日間強制経口投与し、対照群及び高用量群の半数の動物には14 日間の回復期間を設けた。本試験ではNOAELが得られなかったため、続いて実施した簡易生殖発生毒性試験では用量設定を0、2.4、12、60 mg/kg/dayとし、交配前14日から雌は分娩後3日までの40-50日間、雄は剖検までの42日間強制経口投与した（12匹/性/群）。【結果】28日間反復投与試験において、雌雄ともに死亡例はなく、体重、摂餌量への影響は認められなかった。肝臓では、雄の300 mg/kg/day、雌の60 mg/kg/day以上で臓器重量が用量依存的に増加し、雄の60及び雌の12 mg/kg/day以上で軽微～中等度の門脈周囲性肝細胞腫大がほぼ全例に認められ、重篤度が用量依存的であった。雌雄の300 mg/kg/dayでは血中γ-GTPが上昇した。腎臓では、雌雄の300 mg/kg/dayで臓器重量の増加、全例に軽微な近位尿細管腫大、血中尿素窒素及び無機リンの上昇が認められた。膵臓では、雄の60及び雌の12 mg/kg/day以上で軽微～軽度のチモーゲン顆粒減少がほぼ全例に認められ、重篤度が用量依存的であったが、より高用量で実施した予備試験では影響が認められなかった。全ての影響について回復性が認められた。簡易生殖毒性試験では、分娩率の低下傾向がみられたが統計学的有意差はなかった。60 mg/kg/dayでは雄の肝重量増加が認められた。【考察】肝臓への影響は再現性があり、本物質の標的臓器と考えられた。300 mg/kg/dayでみられた腎臓での変化も本物質による影響と考えられた。2試験を総合的に評価した結果、本物質のNOAELは2.4 mg/kg/dayであった。一般毒性が生じない用量で生殖発生毒性は認められなかった。

    DOI： 10.14869/toxpt.43.1.0_P-204

    CiNii Article

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  • A repeated dose 28-day oral toxicity study of β-bromostyrene in rats 査読

    Ono, A, Kobayashi, K, Serizawa, H, Kawamura, T, Kato, H, Matsumoto, M, Takahashi, M, Hirata-Koizumi, M, Matsushima, Y, Hirose, A

    Fundam. Toxicol. Sci.   2 ( 4 )   191 - 200   2015年

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    記述言語：英語   出版者・発行元：一般社団法人 日本毒性学会  

    To obtain information on the possible repeated-dose oral toxicity of β-bromostyrene and its reversibility, Crl: CD (SD) rats were administered β-bromostyrene through gavage at 0, 30, 125, and 500 mg/kg/day once for 28 days, followed by a 14-day recovery period. In the 500 mg/kg group, decrease in spontaneous movement was observed in all males and females on the first dosing day, and one female rat died on Day 3. There were no significant changes in body weight or food consumption. An increase in urine volume and decrease in urine osmolality were observed in males receiving 125 mg/kg and above, and an increase in urine volume was observed in females receiving 500 mg/kg. On blood biochemical examination, increases in total cholesterol, phospholipids, triglycerides, total protein, albumin, inorganic phosphorus, and/or chlorine were observed in the 125 and/or 500 mg/kg groups. Histopathologically, eosinophilic bodies of tubular cells and/or renal tubular degeneration were observed in the kidneys of males in the 125 and 500 mg/kg groups. In the thyroid, hypertrophy of follicular cells was observed in females receiving 125 mg/kg and above and males receiving 500 mg/kg. Furthermore, centrilobular hepatocellular hypertrophy was observed in both sexes receiving 500 mg/kg. These changes observed at the end of the dosing period disappeared or were reduced after the recovery period. Based on these results, the no-observed-adverse-effect-level of β-bromostyrene was judged to be 30 mg/kg/day for both sexes.

    DOI： 10.2131/fts.2.191

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    その他リンク： http://search.jamas.or.jp/link/ui/2016381694

  • Repeated dose and reproductive/developmental toxicity of long-chain perfluoroalkyl carboxylic acids in rats: perfluorohexadecanoic acid and perfluorotetradecanoic acid 査読

    Hirata-Koizumi, M, Fujii, S, Kato, H, Matsumoto, M, Takahashi, M, Ono, A, Hirose, A

    Fundam. Toxicol. Sci.   2 ( 4 )   177 - 190   2015年

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    記述言語：英語   出版者・発行元：一般社団法人 日本毒性学会  

    Perfluoroalkyl carboxylic acids (PFCAs) are global environmental contaminants that are the cause of concern due to their possible effects on wildlife and human health. Since few studies have investigated the toxicity of long-chain PFCAs, we have performed combined repeated dose toxicity studies with the reproduction/developmental toxicity screening tests. We previously examined perfluoroundecanoic acid (C11), perfluorododecanoic acid (C12), and perfluorooctadecanoic acid (C18). We herein reported our results for perfluorotetradecanoic acid (PFTeDA; C14) and perfluorohexadecanoic acid (PFHxDA: C16). Male and female rats were administered PFTeDA at 1, 3 or 10 mg/kg/day or PFHxDA at 4, 20 or 100 mg/kg/day by gavage, and each female was then mated with a male in the same dose group after 14 days. Males were dosed for a total of 42 days and females were dosed throughout the gestation period until day 5 after parturition. PFTeDA and PFHxDA caused hepatocyte hypertrophy and/or fatty changes in the liver at the middle and high doses. PFTeDA also induced follicular cell hypertrophy in the thyroid at the middle and high doses. The only reproductive/developmental effect observed was an inhibited postnatal body weight gain in pups in the 10 mg/kg/day PFTeDA group. Based on these results, the NOAELs for the repeated dose and reproductive/developmental toxicity were concluded to be 1 and 3 mg/kg/day for PFTeDA and 4 and 100 mg/kg/day for PFHxDA, respectively. Our current and previous results indicate that the toxicity of PFCAs decreases with increases in the carbon chain length from 12 to 18.

    DOI： 10.2131/fts.2.177

    CiNii Article

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    その他リンク： http://search.jamas.or.jp/link/ui/2016381693

  • Comprehensive analysis of DNA methylation and gene expression of rat liver in a 2-stage hepatocarcinogenesis model 査読

    Ko Omura, Takeki Uehara, Yuji Morikawa, Hitomi Hayashi, Kunitoshi Mitsumori, Keiichi Minami, Masayuki Kanki, Hiroshi Yamada, Atsushi Ono, Tetsuro Urushidani

    JOURNAL OF TOXICOLOGICAL SCIENCES   39 ( 6 )   837 - 848   2014年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Web of Science

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  • Detection of initiating potential of non-genotoxic carcinogens in a two-stage hepatocarcinogenesis study in rats 査読

    Ko Omura, Takeki Uehara, Yuji Morikawa, Hitomi Hayashi, Kunitoshi Mitsumori, Keiichi Minami, Masayuki Kanki, Hiroshi Yamada, Atsushi Ono, Tetsuro Urushidani

    JOURNAL OF TOXICOLOGICAL SCIENCES   39 ( 5 )   785 - 794   2014年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • Repeated dose and reproductive/developmental toxicity of perfluoroundecanoic acid in rats 査読

    Mika Takahashi, Shigeru Ishida, Mutsuko Hirata-Koizumi, Atsushi Ono, Akihiko Hirose

    JOURNAL OF TOXICOLOGICAL SCIENCES   39 ( 1 )   97 - 108   2014年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Web of Science

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  • A new parameter that supports speculation on the possible mechanism of hypothyroidism induced by chemical substances in repeated-dose toxicity studies 査読

    Takashi Yamada, Ryuichi Hasegawa, Satoshi Nishikawa, Yuki Sakuratani, Jun Yamada, Tatsuhiro Yamashita, Koichi Yoshinari, Yasushi Yamazoe, Eiichi Kamata, Atsushi Ono, Akihiko Hirose, Makoto Hayashi

    JOURNAL OF TOXICOLOGICAL SCIENCES   38 ( 2 )   291 - 299   2013年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Web of Science

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  • Simulation of acute reference dose (ARfD) settings for pesticides in Japan 査読

    Midori Yoshida, Daisetsu Suzuki, Kiyoshi Matsumoto, Mariko Shirota, Kaoru Inoue, Miwa Takahashi, Takeshi Morita, Atsushi Ono

    JOURNAL OF TOXICOLOGICAL SCIENCES   38 ( 2 )   205 - 214   2013年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Web of Science

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  • Ovariectomized mouse uterotrophic assay of 36 chemicals 査読

    Ryo Ohta, Atsuya Takagi, Hideo Ohmukai, Hideki Marumo, Atsushi Ono, Yuko Matsushima, Tohru Inoue, Hiroshi Ono, Jun Kanno

    JOURNAL OF TOXICOLOGICAL SCIENCES   37 ( 5 )   879 - 889   2012年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.2131/jts.37.879

    Web of Science

    PubMed

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  • Evaluation of DNA microarray results in the Toxicogenomics Project (TGP) consortium in Japan 査読

    Nakatsu Noriyuki, Yoshinobu Igarashi, Atsushi Ono, Hiroshi Yamada, Yasuo Ohno, Tetsuro Urushidani

    JOURNAL OF TOXICOLOGICAL SCIENCES   37 ( 4 )   791 - 801   2012年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • No toxicological effects on acute and repeated oral gavage doses of single-wall or multi-wall carbon nanotube in rats 査読

    Mariko Matsumoto, Hideki Serizawa, Masao Sunaga, Hina Kato, Mika Takahashi, Mutsuko Hirata-Koizumi, Atsushi Ono, Eiichi Kamata, Akihiko Hirose

    JOURNAL OF TOXICOLOGICAL SCIENCES   37 ( 3 )   463 - 474   2012年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Web of Science

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  • Validation of the (Q)SAR combination approach for mutagenicity prediction of flavor chemicals 査読

    Atsushi Ono, Mika Takahashi, Akihiko Hirose, Eiichi Kamata, Tomoko Kawamura, Takeshi Yamazaki, Kyoko Sato, Masami Yamada, Takayuki Fukumoto, Hiroyuki Okamura, Yoshiharu Mirokuji, Masamitsu Honma

    FOOD AND CHEMICAL TOXICOLOGY   50 ( 5 )   1538 - 1546   2012年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.fct.2012.02.009

    Web of Science

    Scopus

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  • Sub-acute oral toxicity study with fullerene C60 in rats 査読

    Mika Takahashi, Hina Kato, Yuko Doi, Akihiro Hagiwara, Mutsuko Hirata-Koizumi, Atsushi Ono, Reiji Kubota, Tetsuji Nishimura, Akihiko Hirose

    JOURNAL OF TOXICOLOGICAL SCIENCES   37 ( 2 )   353 - 361   2012年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • Repeated dose and reproductive/developmental toxicity of perfluorooctadecanoic acid in rats 査読

    Mutsuko Hirata-Koizumi, Sakiko Fujii, Masatoshi Furukawa, Atsushi Ono, Akihiko Hirose

    JOURNAL OF TOXICOLOGICAL SCIENCES   37 ( 1 )   63 - 79   2012年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.2131/jts.37.63

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  • ラット肝2段階発がんモデルを用いた肝発がんの分子毒性学的研究 -3. 次世代シーケンサーを用いた肝臓における網羅的DNAメチレーション解析

    大村 功, 上原 健城, 林 仁美, 三森 国敏, 神吉 将之, 南 圭一, 中津 則之, 小野 敦, 山田 弘, 大野 泰雄, 漆谷 徹郎

    日本毒性学会学術年会   39   P - 240   2012年

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本毒性学会  

    【背景・目的】トキシコゲノミクス・インフォマティクスプロジェクト（TGP2）において，ラット肝臓の網羅的遺伝子発現データに基づく遺伝毒性肝発がん物質の判別モデルを構築した。その有用性検証の一環として，我々は2段階肝発がんモデルラットを作製し，種々の検討を実施している。本検討では発がんに至る初期の段階で生じるエピジェネティックな変化を捉える目的で，二段階肝発がんモデルラットの肝において次世代シーケンサーを用いた網羅的DNAメチレーション解析を行い，前がん病変形成過程においてメチル化状態が変動する領域を探索した。【方法】ラット（Crl:CD (SD)IGS；6週齢）にDiethyl nitrosamine（DEN），Thioacetamide（TAA），Methapyrilene（MP），Acetaminophen（APAP）をそれぞれ2週間反復投与し，2週間休薬後にPhenobarbital（PB）飲水投与を開始した。PB投与1週間の時点で肝部分切除を行い，6週間後に解剖を行った。肝切除時および解剖時に採材した肝臓サンプルについてゲノムDNAを採取し，超音波による断片化後，MBD2タンパクによるメチル化DNAの分画を行った。このメチル化DNAについて，Life technologies社のSOLiD4を使用してシーケンス及びマッピング解析を行った。【結果】単一のCpG，CpGアイランド，エクソン，イントロン，及びプロモーター領域のメチル化状態の変化を調べた結果，各化合物を処置したラットの剖検時の肝において，メチル化状態に変化が認められる領域が多数見つかった。肝切除時のDNAにおいても変動領域が認められたことから，DNAメチル化は変動の大きさに違いはあるものの，週齢や化合物処置により変動しうるものであることが示唆された。また二段階発がん試験において陽性と判定されたDEN投与ラット肝DNAで特異的な変動領域が存在し，これらの領域と発がんに何らかの関連がある可能性が考えられた。今後は本解析によって見出された変化と発がんメカニズムの関連について，より詳細な検討を実施していく予定である。

    DOI： 10.14869/toxpt.39.1.0.P-240.0

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  • ラット肝2段階発がんモデルを用いた肝発がんの分子毒性学的研究 -4. レクチンアレイを用いた肝臓の糖鎖プロファイル解析

    南 圭一, 上原 健城, 林 仁美, 三森 国敏, 大村 功, 神吉 将之, 小野 敦, 山田 弘, 大野 泰雄, 漆谷 徹郎

    日本毒性学会学術年会   39   P - 237   2012年

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本毒性学会  

    【背景および目的】トキシコゲノミクス・インフォマティクスプロジェクト（TGP2）において構築された遺伝子/毒性データベースであるTG-GATEsを用いて，ラット肝臓のマイクロアレイデータに基づく遺伝毒性肝発がん物質の判別モデルを構築した．その有用性検証の一環として，我々は2段階肝発がんモデルラットを作製し，種々の検討を実施した．本検討では，2段階肝発がんモデルラットの肝及び血漿における糖鎖プロファイルの変動について，レクチンアレイを用いて解析を行った．【方法】ラット（Crl:CD (SD)IGS；6週齢）にDiethyl nitrosamine（DEN），Thioacetamide（TAA），Methapyrilene，Ethionamide及びAcetaminophenを2週間反復投与し，2週間休薬後にPhenobarbital（PB）飲水投与を開始した．PB投与1週間の時点で肝部分切除を行い，6週間後に解剖を行った．解剖時における糖鎖プロファイルの変化についてレクチンアレイを用いて解析し，前がん病変の発現との相関について検討した．【結果】肝においては，前がん病変が最も顕著に認められたDEN高用量群において，最多である18種類のレクチンに反応増加が認められ，DEN低用量群でも一部共通した変化が認められた．弱い前がん病変の認められていたTAA投与群においては，高用量よりも低用量の方で多くのレクチンで反応増加が認められていたが，その原因は不明であった．変動していたレクチンより糖鎖構造の変化について推定したところ，特徴的な糖の脱離，付加やO型糖鎖の増加，糖鎖構造の絶対数増加を示唆するような変化が捉えられ，一般的にがん細胞に認められる糖鎖の変化と一致していた．これらのことから，前がん病変段階でも既に糖鎖構造はがん細胞に特徴的な形態に遷移し始めていることが示唆された．血漿においては，DEN高用量では5種類のレクチンに反応減少が認められており，この変化をもとにバイオマーカーの可能性について検討している．

    DOI： 10.14869/toxpt.39.1.0.P-237.0

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  • 急性参照用量(Acute reference dose)と急性曝露評価の必要性

    小野 敦

    日本毒性学会学術年会   39   S7 - 1   2012年

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本毒性学会  

    我が国における農薬のヒト健康影響評価は、慢性曝露を対象としており、ヒトが一生涯にわたり毎日摂取しても健康に影響しない基準値として一日許容摂取量（Acceptable Daily Intake: ADI）が設定されている。近年、海外では農薬などを短期間に大量摂取したために中毒となる症例が発生した事例等を発端として、慢性曝露のみでなく急性曝露影響を評価し、その指標として急性参照用量(Acute Reference Dose: ARfD)を設定する取り組みが始められている。WHO/FAO合同農薬残留専門家会議（JMPR）では、1999年より急性曝露評価を開始するとともに、2002年には、ARfDを、「24時間以内に摂取してもヒト健康に影響を及ぼさない量」と定義している。我が国においては、過去に農薬混入等の中毒事例に関連した参考値としてARfDが設定された例を除いて急性曝露影響の評価は実施されていないが、ヒトが農薬等を事故的に短期間曝露した場合に起こりうる健康影響について評価を行い、ARfDを整備することは、食の安全のために重要である。しかしながら、実際のARfD設定においては、従来の安全性試験における急性毒性試験は致死のみをエンドポイントとしている、一方、その他の各種毒性試験は慢性影響の評価を目的としているため急性期影響の評価指標は限られており、さらに発現した毒性が急性影響であるという科学的根拠を示すための専門的知識が要求されることから不確定な要素が残されており、海外においても考え方がまだ十分に確立されていない。そこで我々は、公開されている農薬評価書等をもとに約200農薬についてARfDの設定を試みた。本講演では、急性曝露影響の必要性とともに我々の検討結果をもとに既存情報からのARfD設定の可能性と課題について概説する。

    DOI： 10.14869/toxpt.39.1.0.S7-1.0

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  • パーフルオロドデカン酸の反復経口投与毒性・生殖発生毒性併合試験

    平田 睦子, 藤井 咲子, 古川 正敏, 高橋 美加, 川村 智子, 松本 真理子, 加藤 日奈, 小野 敦, 広瀬 明彦

    日本毒性学会学術年会   39   P - 126   2012年

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本毒性学会  

    パーフルオロドデカン酸 (PFDdA)の毒性を明らかにするために、OECDテストガイドライン422に従って、反復投与毒性・生殖毒性併合試験を行った。雌雄のCrl:CD(SD)ラットに、0.1、0.5もしくは2.5 mg/kg bw/dayのPFDdAを毎日強制経口投与し、14日後から交配させた。雄動物は、交配期間を通して計42日間、雌動物は交配及び妊娠期間を通して、分娩後5日まで投与を続けた。その結果、2.5 mg/kg bw投与群では、雄では投与21日から投与終了時まで、雌では妊娠及び哺育期間を通して体重が低値を示した。血液生化学検査の結果、0.5 mg/kg bw以上の投与群で、総タンパク、アルブミン及びグルコースの低下、ALP、総ビリルビン及びBUNの増加などが認められた。0.5 mg/kg bw以上の投与群では、相対肝重量が高値を示し、病理組織学検査の結果、2.5 mg/kg bw投与群の肝臓に肝細胞肥大や壊死などが観察された。さらに、2.5 mg/kg bw投与群では、膵臓のチモーゲン顆粒の減少、骨髄の造血低下の他、脾臓、胸腺及び副腎の萎縮が認められた。生殖・発生への影響としては、2.5 mg/kg bw投与群では、12例中7例が妊娠後期に死亡もしくは瀕死状態となり、さらに、生存児を出産しなかった雌が4例みられた。交配させずに2.5 mg/kg bw/dayのPFDdAを42日間投与したサテライト群では、雌5例全例に性周期の異常が認められた。さらに、2.5 mg/kg bw投与群の雄では、生殖器官に様々な病理組織学的変化が観察されたが、交配率及び受胎能への影響は見られなかった。これらの結果から、PFDdAの反復投与毒性及び生殖発生毒性に関する無毒性量は、それぞれ0.1 mg/kg bw/day及び0.5 mg/kg bw/dayと結論された。

    DOI： 10.14869/toxpt.39.1.0.P-126.0

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  • シスプラチン投与ラット尿サンプルにおけるmiRNA発現解析

    南 圭一, 新田 浩之, 上原 健城, 上西 千晶, 五十嵐 芳暢, 神吉 将之, 木野 潤一, 阿部 香織, 堀之内 彰, 小野 敦, 山田 弘, 漆谷 徹郎, 大野 泰雄

    日本毒性学会学術年会   39   P - 236   2012年

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本毒性学会  

    【背景および目的】トキシコゲノミクス・インフォマティクスプロジェクト（TGP2）は，トキシコゲノミクスによる安全性バイオマーカーの探索を行い，医薬品開発の効率化を目指す産官共同研究である．本プロジェクトでは，ゲノミクスによるバイオマーカーの検討を進める一方，近年飛躍的に研究が進行しているマイクロRNA（miRNA）についてもバイオマーカーとしての有用性に注目し研究を行っている．本検討では，シスプラチン（CDDP）投与ラット腎障害モデルを作製し，尿及び腎についてmiRNAの発現変動解析を行い，各種生化学検査値，病理検査結果との比較を行った．その結果見出された尿中miRNAについて，バイオマーカーとしての有用性を検証した．【方法】ラット（Crl:CD (SD)IGS；8週齢）にCDDP（0, 1, 4 mg/kg）を静脈内投与し，24及び48時間後に体重，尿量及び摂水量を測定し，腎，尿及び血漿を採取した．血液及び尿生化学検査を行い，尿中及び腎（48時間のみ）におけるmiRNAの測定及び腎病理組織学的検査を行った．【結果】CDDPのいずれの投与群においても，体重，尿量，摂水量，尿クレアチニンなどの低下が24，48時間ともに認められた．また，腎病理組織学的検査では，CDDPの投与後24時間から，4 mg/kg投与群の全例（N=7）において核クロマチン変性（近位尿細管直部）が認められ，投与後48時間には尿細管壊死も認められた．尿におけるmiRNAアレイ解析の結果，4 mg/kg投与群において投与後24時間では約20種類，投与後48時間では50種類以上のmiRNAの有意な変動が認められ，腎障害時にはより多くのmiRNAが尿中に検出されることが示唆された．一方，腎におけるmiRNAはほとんど変動を示さなかった．投与後48時間において尿中で顕著に増加したmiRNAについてPCRを実施し，miRNAアレイと比較した結果も報告する．

    DOI： 10.14869/toxpt.39.1.0.P-236.0

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    その他リンク： http://search.jamas.or.jp/link/ui/2013205085

  • ラット肝2段階発がんモデルを用いた肝発がんの分子毒性学的研究 -1. トキシコゲノミクス及び病理組織学的アプローチによる肝発がん物質のイニシエーション活性の検索

    上原 健城, 森川 裕二, 林 仁美, 三森 国敏, 神吉 将之, 大村 功, 南 圭一, 中津 則之, 小野 敦, 山田 弘, 大野 泰雄, 漆谷 徹郎

    日本毒性学会学術年会   39   P - 238   2012年

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本毒性学会  

    医薬品や化学物質の発がんリスクは，長期がん原性試験において判定されるが，その代替法として，簡便かつ短期の発がん性リスク評価系の確立が望まれる．我々は，トキシコゲノミクス・インフォマティクスプロジェクトの産官学共同研究を通じて，化合物の遺伝毒性，非遺伝毒性肝発がん作用を最長28日間のラット反復投与試験で高精度に予測するトキシコゲノミクス判別モデルを構築した．今回，5種の化学物質 [肝発がん物質：nitrosodiethylamine (DEN)，thioacetamide (TAA)，methapyrilene，非発がん物質：acetaminophen，ethionamide] の肝イニシエーション作用の有無を，phenobarbitalをプロモーターとしたラット肝二段階発がん試験法を用いて検討した．イニシエーション活性の有無は，肝臓の病理組織学的検査，GST-P免疫組織化学染色による陽性細胞巣の計測により判定した．その結果，既知の遺伝毒性肝発がん物質であるDENに加え，文献的に非遺伝毒性肝発がん物質として報告されているTAAにイニシエーション作用が認められた．本試験成績は，トキシコゲノミクス判別モデルにより得られた予測結果と一致し，我々の構築した判別モデルの予測結果の妥当性の裏づけとなるものである．さらに我々は，クロスオミックスアプローチによる発がんメカニズムの解明や新規バイオマーカー探索を目的として，二段階発がんモデルにおいて採取したラットの肝臓及び血漿におけるマイクロRNA発現解析，次世代シーケンサーを用いた肝臓の網羅的DNAメチレーション解析，レクチンアレイを用いた肝臓の糖鎖プロファイル解析を実施した．本発表では，トキシコゲノミクス及び病理組織学的アプローチによる肝発がん物質のイニシエーション活性の検索を中心に，一連の研究成果を総括する．

    DOI： 10.14869/toxpt.39.1.0.P-238.0

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  • 異なるフタル酸エステル類の90日間併用混餌投与によるラットの肝臓と雄性生殖器への影響の相互作用

    鈴木 和彦, 谷合 枝里子, 小野 敦, 石井 雄二, 盛田 怜子, 八舟 宏典, 三森 国敏, 渋谷 淳

    日本毒性学会学術年会   39   P - 166   2012年

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本毒性学会  

    【背景】フタル酸エステル類はアルキル基の違いによって活性化するPPAR亜型とその親和性や毒性標的は異なる。我々は昨年度の本学会にて、フタル酸ジへプチル(DHP)はラットへの90日間混餌投与により高用量域でのみPPARα非依存的にGST-P陽性肝前がん病変を形成することを明らかにした。本研究では作用機序や作用強度の異なるフタル酸エステルの併用投与による肝臓及び雄性生殖器に与える影響を検討するために、6週齢の雄性F344ラットにフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) (DEHP; 12,000 ppm)、フタル酸ジブチル (DBP; 12,000 ppm)、DHP (10,000 ppm)を単独あるいはDEHPとDBP、DEHPとDHPの組み合わせで90日間混餌投与を行なった。【結果】肝臓ではDEHP単独群でみられた好酸性肝細胞肥大がDBPとの併用で増強し、DHP単独群でみられた肝細胞の腫大・空胞変性はDEHPとの併用で消失した。α2-macroglobulinの免疫染色では、DHP単独群のみでGST-P同様に陽性巣を形成したが、これらはいずれもDEHPとの併用で消失した。また、DHP単独群のみでPCNA陽性細胞率が増加した。精巣では各単独群では有意な変化を示さず、両併用投与群で精細胞の脱落を主としたびまん性の精細管萎縮を示した。肝臓におけるreal-time RT-PCRではAcox, Ehhadh及びCyp4a1などPPARα依存性の因子の発現増加はDEHP及びDBP単独群でみられ、これらの併用で増強した。また、活性酸素種産生酵素Nox2はDHP単独群で発現増加したが、DEHPとの併用で抑制され、DHP単独群でみられたSod1, Sod2及びCatなどの酸化還元酵素の発現減少はDEHPとの併用で回復した。さらに、DNA酸化傷害指標の8-OHdGが全投与群で対照群より増加したが、併用による相加作用はみられなかった。【考察】肝臓ではDEHPによるPPARα活性に対するDBPの増強作用と、DHPによる酸化ストレス誘発及び肝細胞の増殖作用に対するDEHPの拮抗作用が推察され、精細管萎縮については併用による相加または増強作用が推定された。

    DOI： 10.14869/toxpt.39.1.0.P-166.0

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    その他リンク： http://search.jamas.or.jp/link/ui/2013205015

  • ヒト肝細胞トランスクリプトームデータベースを用いたペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)αアゴニストの検出とその検証

    水川 裕美子, 森川 裕二, 中津 則之, 小野 敦, 山田 弘, 大野 泰雄, 漆谷 徹郎

    日本毒性学会学術年会   39   P - 233   2012年

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本毒性学会  

    我々は大量の網羅的遺伝子発現データを含む大規模データベースシステム"TG-GATEs"を構築し，それを用いて各種毒性を検出するバイオマーカーの抽出を行ってきた．TG-GATEs には150以上の化合物をin vivo投与したラットの肝および腎，in vitroで曝露したラットとヒトの初代培養肝細胞の遺伝子発現データが含まれる．以前我々はラット肝臓および初代培養肝細胞で利用できるPPARαアゴニストマーカーについて報告しており(J. Toxicol. Sci., 31, 471-490, 2006)，その改良および検証について第85回日本薬理学会年会で報告したが，さらに今回ヒト初代培養肝細胞に適用できる判別モデルの構築および検証を行った．PPARα活性化薬物で共通に変動した遺伝子を抽出し，サポートベクターマシン(SVM)を用いて判別モデルを構築した．TG-GATEsのデータでは，典型的なPPARα活性化薬であるフィブラート系薬物の他，ベンジオダロンや多くのNSAIDsなどが陽性と判別された．この結果はラット初代培養肝細胞の場合と一致していた．またPPARαとコアクチベーターとの結合アッセイを用いてアゴニスト活性を確認した．外部の公共データベース上のデータについても判別を行ったところ，陽性化合物のWY-14643と陰性化合物のリファンピシンはそれぞれ正しく判別された．判別モデルに用いた遺伝子は脂質代謝に関連しPPARとの関連が知られているものが多かったが，ラットの判別モデルに用いた遺伝子と共通のものはなかった．発現変動のみられた遺伝子は全体としてラットより大幅に少なかったが，それらはラットでも変動がみられた．今回，PPARαアゴニスト検出に役立つ，信頼性・頑健性の高い判別モデルが構築できた．今後ラットモデルとの比較などさらに解析を進め，種差の原因解明などにもつなげたい．

    DOI： 10.14869/toxpt.39.1.0.P-233.0

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    その他リンク： http://search.jamas.or.jp/link/ui/2013205082

  • トキシコゲノミクスによる肝臓の小胞体ストレス評価マーカの探索

    森川 裕二, 上原 健城, 中津 則之, 小野 敦, 山田 弘, 大野 泰雄, 漆谷 徹郎

    日本毒性学会学術年会   39   P - 230   2012年

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本毒性学会  

    【背景・目的】小胞体はタンパク質の合成・折り畳みを司る重要な細胞小器官である．小胞体において変性タンパク質が過剰に蓄積するストレス状態が続くと，正常な機能が妨げられ，最終的には細胞死が誘導される．肝臓では多数のシトクロムP450が小胞体に局在し薬物代謝を行っていることから，小胞体ストレスを評価するマーカーは肝障害の機序解明に有用であると考えられる．本研究ではトキシコゲノミクスプロジェクトにおいて構築されたデータベース（TG-GATEs）を用いて，ヒトおよびラット肝細胞で肝臓の小胞体ストレスを予測・評価するマーカーの探索を行い，その有用性を検討した．【手法】Affymetrix社製のGeneChipを用いてヒトおよびラット肝細胞の網羅的遺伝子発現データを取得し発現差異解析を行った．正例は「小胞体ストレスを誘発することが知られているNSAIDs 4化合物」，負例は「ラットin vivoにて小胞体ストレス応答遺伝子の変動が見られない8化合物」と設定し，いずれも24時間曝露のデータを使用した．既知の小胞体ストレス応答遺伝子群から(i) 正負例間での倍率変化が1.5倍より大きい，もしくは2/3倍より小さい(ii) Mann-WhitneyのU-testにてP値<0.01という2つの条件を設定しマーカー候補となる遺伝子を絞り込んだ．そして，SVMにより予測モデルを構築し，5-fold Cross ValidationおよびTG-GATEs収載の他の化合物への予測を実行し妥当性の検証を行った．【結果】発現差異解析の結果，ATF4, SERP1の2遺伝子がマーカー候補として絞り込まれた．この2遺伝子を用いた5-fold Cross Validationの検証結果は良好であり，小胞体ストレス性化合物であるCyclosporine Aを陽性と判定するなど他の化合物への予測結果も妥当なものであった．【結論】本研究を通じて，ヒトおよびラット肝細胞で肝臓の小胞体ストレスを予測・評価するマーカーとして，ATF4, SERP1の2遺伝子が有用であることを見出した．

    DOI： 10.14869/toxpt.39.1.0.P-230.0

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  • ラット肝2段階発がんモデルを用いた肝発がんの分子毒性学的研究 -2. 肝臓および血漿における網羅的マイクロRNA発現解析とバイオマーカー探索

    神吉 将之, 上原 健城, 林 仁美, 三森 国敏, 大村 功, 南 圭一, 中津 則之, 小野 敦, 山田 弘, 大野 泰雄, 漆谷 徹郎

    日本毒性学会学術年会   39   P - 239   2012年

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本毒性学会  

    【背景・目的】我々は2段階肝発がんモデルラットを作製し，種々の検討を実施している。本検討では，2段階肝発がんモデルラットの肝及び血漿における網羅的マイクロRNA発現解析を行い，前がん病変形成過程におけるマイクロRNAの関与およびバイオマーカーとしての有用性について検討した。【方法】雄性ラット（Crl:CD (SD)IGS；6週齢）にDiethyl nitrosamine（DEN），Thioacetamide（TAA），Methapyrilene（MP），Ethionamide（ETN）及びAcetaminophen（APAP）を2週間反復投与し，2週間休薬後にPhenobarbital（PB）飲水投与を開始した．PB投与1週間の時点で肝部分切除を行い，6週間後に解剖を行った．血漿は2週間休薬後と解剖時，肝臓は肝部分切除時と解剖時に採材し検討に用いた。マイクロRNA発現データはマイクロアレイを用いてデータを取得した。【結果】肝臓における発現解析の結果，各薬物投与群において5から10種のマイクロRNAについて発現の増加および減少が認められた。前がん病変であるGST-P陽性肝細胞巣の有無による違いを調べた結果，GST-P陽性細胞巣が認められたDENおよびTAAにおいて，miR-34 familyであるmiR-34a, -34b, -34cの発現変化が認められた。miR-34 familyはDNA障害やp53シグナリングとの関与が報告されており，発がんメカニズムにおける重要な因子である事が推察された。血漿における発現解析では，各薬物投与群において発現変化を示すマイクロRNAは認められたが，GST-P陽性細胞巣の有無による違いは特に認められなかった。同組織で取得されたmRNA発現データとの統合解析を行い，メカニズム解析およびバイオマーカーとしての有用性について報告する。

    DOI： 10.14869/toxpt.39.1.0.P-239.0

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  • Repeated dose toxicityof fullerene C60 by gavage for a month in rats

    HIROSE Akihiko, TAKAHASHI Mika, KATO Hina, DOI Yuko, HAGIWARA Akihiro, HIRATA-KOIZUMI Mutsuko, ONO Atsushi, KUBOTA Reiji, NISHIMURA Tetsuji

    日本毒性学会学術年会   39   AP - 166   2012年

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本毒性学会  

    To assess the repeated-dose toxicity of fullerene C60 by oral exposure, an OECD guideline test (TG 407) was conducted with administration of fullerene C60 at 0 (vehicle: corn oil), 1, 10, 100, or 1,000 mg/kg/day for 29 days in rats. No changes were observed in clinical observations, body weights, and food consumption in any treatment groups. Moreover, no treatment-related histopathological changes were found in any organs examined. Blackish feces and black contents of the stomach and large intestine were observed in males and females at 1,000 mg/kg/day in the treatment group. No significant changes in any organ weights were observed at the end of the administration period, but the only organ weights in liver and spleen in the 1,000 mg/kg/day group of male were increased at the end of the recovery period (14 days after the treatment period). The causal relationships between the possible absorption of fullerene C60 and those weight changes were suggested, but the pathological findings as indirect influences, such as swelling and congestion, were not also observed in the those organs. Using LC-MS/MS spectrometry analysis, fullerene C60 were not detected in the liver, spleen or kidney at the end of the administration period and also at the end of the recovery period. In conclusion, the present study revealed no toxicological effects of fullerene C60; however, with the prospective exposure by increased uses in future because of low toxic substance, more long-term exposure study is necessary to clarify the effects of fullerene C60 via oral exposure.

    DOI： 10.14869/toxpt.39.2.0.AP-166.0

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  • Prediction model of potential hepatocarcinogenicity of rat hepatocarcinogens using a large-scale toxicogenomics database 査読

    Takeki Uehara, Yohsuke Minowa, Yuji Morikawa, Chiaki Kondo, Toshiyuki Maruyama, Ikuo Kato, Noriyuki Nakatsu, Yoshinobu Igarashi, Atsushi Ono, Hitomi Hayashi, Kunitoshi Mitsumori, Hiroshi Yamada, Yasuo Ohno, Tetsuro Urushidani

    TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY   255 ( 3 )   297 - 306   2011年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.taap.2011.07.001

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  • Evaluation of the reproductive and developmental toxicity of aluminium ammonium sulfate in a two-generation study in rats 査読

    Mutsuko Hirata-Koizumi, Sakiko Fujii, Atsushi Ono, Akihiko Hirose, Toshio Imai, Kumiko Ogawa, Makoto Ema, Akiyoshi Nishikawa

    FOOD AND CHEMICAL TOXICOLOGY   49 ( 9 )   1948 - 1959   2011年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.fct.2011.04.035

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  • Two-generation reproductive toxicity study of aluminium sulfate in rats 査読

    Mutsuko Hirata-Koizumi, Sakiko Fujii, Atsushi Ono, Akihiko Hirose, Toshio Imai, Kumiko Ogawa, Makoto Ema, Akiyoshi Nishikawa

    REPRODUCTIVE TOXICOLOGY   31 ( 2 )   219 - 230   2011年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.reprotox.2010.11.004

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  • Proposal of new uncertainty factor application to derive tolerable daily intake 査読

    Ryuichi Hasegawa, Mutsuko Hirata-Koizumi, Michael L. Dourson, Ann Parker, Lisa M. Sweeney, Akiyoshi Nishikawa, Midori Yoshida, Atsushi Ono, Akihiko Hirose

    REGULATORY TOXICOLOGY AND PHARMACOLOGY   58 ( 2 )   237 - 242   2010年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.yrtph.2010.06.006

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  • The Japanese toxicogenomics project: Application of toxicogenomics 査読

    Takeki Uehara, Atsushi Ono, Toshiyuki Maruyama, Ikuo Kato, Hiroshi Yamada, Yasuo Ohno, Tetsuro Urushidani

    MOLECULAR NUTRITION & FOOD RESEARCH   54 ( 2 )   218 - 227   2010年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1002/mnfr.200900169

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  • Perspective of predictive toxicity assessment of in vivo repeated dose toxicity using structural activity relationship 査読

    Atsushi Ono

    Bulletin of National Institute of Health Sciences   ( 128 )   44 - 49   2010年

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    記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：128  

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  • Identification of genomic biomarkers for concurrent diagnosis of drug-induced renal tubular injury using a large-scale toxicogenomics database 査読

    Chiaki Kondo, Yohsuke Minowa, Takeki Uehara, Yasushi Okuno, Noriyuki Nakatsu, Atsushi Ono, Toshiyuki Maruyama, Ikuo Kato, Jyoji Yamate, Hiroshi Yamada, Yasuo Ohno, Tetsuro Urushidani

    TOXICOLOGY   265 ( 1-2 )   15 - 26   2009年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.tox.2009.09.003

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  • Gene expression profiling in rat liver treated with various hepatotoxic-compounds inducing coagulopathy 査読

    Mitsuhiro Hirode, Ko Omura, Naoki Kiyosawa, Takeki Uehara, Toshinobu Shimuzu, Atsushi Ono, Toshikazu Miyagishima, Taku Nagao, Yasuo Ohno, Tetsuro Urushidani

    JOURNAL OF TOXICOLOGICAL SCIENCES   34 ( 3 )   281 - 293   2009年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.2131/jts.34.281

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  • A toxicogenomics approach for early assessment of potential non-genotoxic hepatocarcinogenicity of chemicals in rats 査読

    Takeki Uehara, Mitsuhiro Hirode, Atsushi Ono, Naoki Kiyosawa, Ko Omura, Toshinobu Shimizu, Yumiko Mizukawa, Toshikazu Miyagishima, Taku Nagao, Tetsuro Urushidani

    TOXICOLOGY   250 ( 1 )   15 - 26   2008年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.tox.2008.05.013

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  • Gene expression profiling in rat liver treated with compounds inducing phospholipidosis 査読

    Mitsuhiro Hirode, Atsushi Ono, Toshikazu Miyagishima, Taku Nagao, Yasuo Ohno, Tetsuro Urushidani

    TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY   229 ( 3 )   290 - 299   2008年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.taap.2008.01.036

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  • Gene expression profiling of methapyrilene-induced hepatotoxicity in rat 査読

    Takeki Uehara, Naoki Kiyosawa, Mitsuhiro Hirode, Ko Omura, Toshinobu Shimizu, Atsushi Ono, Yumiko Mizukawa, Toshikazu Miyagishima, Taku Nagao, Tetsuro Urushidani

    JOURNAL OF TOXICOLOGICAL SCIENCES   33 ( 1 )   37 - 50   2008年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.2131/jts.33.37

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  • Identification of glutathione depletion-responsive genes using phorone-treated rat liver 査読

    Naoki Kiyosawa, Takeki Uehara, Weihua Gao, Ko Omura, Mitsuhiro Hirode, Toshinobu Shimizu, Yumiko Mizukawa, Atsushi Ono, Toshikazu Miyagishima, Taku Nagao, Tetsuro Urushidani

    Journal of Toxicological Sciences   32 ( 5 )   469 - 486   2007年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：5  

    DOI： 10.2131/jts.32.469

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  • Gene expression profiling of rat liver treated with serum triglyceride-decreasing compounds 査読

    Ko Omura, Naoki Kiyosawa, Takeki Uehara, Mitsuhiro Hirode, Toshinobu Shimizu, Toshikazu Miyagishima, Atsushi Ono, Taku Nagao, Tetsuro Urushidani

    Journal of Toxicological Sciences   32 ( 4 )   387 - 399   2007年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：4  

    DOI： 10.2131/jts.32.387

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  • Evaluation of methods for duration of preservation of RNA quality in rat liver used for transcriptome analysis 査読

    Toshihiko Kasahara, Toshiko Miyazaki, Hiroyuki Nitta, Atsushi Ono, Toshikazu Miyagishima, Taku Nagao, Tetsuro Urushidani

    Journal of Toxicological Sciences   31 ( 5 )   509 - 519   2006年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：5  

    DOI： 10.2131/jts.31.509

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  • Utilization of a one-dimensional score for surveying chemical-induced changes in expression levels of multiple biomarker gene sets using a large-scale toxicogenomics database 査読

    Naoki Kiyosawa, Kouji Shiwaku, Mitsuhiro Hirode, Ko Omura, Takeki Uehara, Toshinobu Shimizu, Yumiko Mizukawa, Toshikazu Miyagishima, Atsushi Ono, Taku Nagao, Tetsuro Urushidani

    Journal of Toxicological Sciences   31 ( 5 )   433 - 448   2006年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：5  

    DOI： 10.2131/jts.31.433

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  • Comparison of gene expression profiles among papilla, medulla and cortex in rat kidney 査読

    Kotaro Tamura, Atsushi Ono, Toshikazu Miyagishima, Taku Nagao, Tetsuro Urushidani

    Journal of Toxicological Sciences   31 ( 5 )   449 - 469   2006年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：5  

    DOI： 10.2131/jts.31.449

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  • Profiling of gene expression in rat liver and rat primary cultured hepatocytes treated with peroxisome proliferators 査読

    Kotaro Tamura, Atsushi Ono, Toshikazu Miyagishima, Taku Nagao, Tetsuro Urushidani

    Journal of Toxicological Sciences   31 ( 5 )   471 - 490   2006年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：5  

    DOI： 10.2131/jts.31.471

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  • "Per cell" normalization method for mRNA measurement by quantitative PCR and microarrays 査読

    J Kanno, K Aisaki, K Igarashi, N Nakatsu, A Ono, Y Kodama, T Nagao

    BMC GENOMICS   7   64   2006年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1186/1471-2164-7-64

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  • Screening of endocrine disrupting chemicals using a surface plasmon resonance sensor 査読

    K Asano, A Ono, S Hashimoto, T Inoue, J Kanno

    ANALYTICAL SCIENCES   20 ( 4 )   611 - 616   2004年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.2116/analsci.20.611

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  • 老化機構と造血幹細胞の老化

    井上 達, 小野 敦, 平林 容子

    日本網内系学会会誌   36 ( 4 )   217 - 225   1996年

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：The Japanese Society for Lymphoreticular Tissue Research  

    DOI： 10.3960/jslrt1961.36.217

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書籍等出版物

MISC

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受賞

  • ファイザー賞

    2024年7月   日本毒性学会  

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  • 学会賞

    2020年11月   日本実験動物代替法学会  

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  • 田邊賞

    2020年6月   日本毒性学会  

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共同研究・競争的資金等の研究

  • 内分泌かく乱in vitroスクリーニング

    厚生労働科学研究費補助金 

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    資金種別：競争的資金

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  • 構造活性相関

    厚生労働科学研究費補助金 

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    資金種別：競争的資金

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  • トキシコゲノミクス

    厚生労働科学研究費補助金 

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    資金種別：競争的資金

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  • -

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    資金種別：競争的資金

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担当授業科目

  • 化学物質って危ないの？ （2024年度） 第３学期  - 火3～4

  • 毒性学 （2024年度） 特別  - その他

  • 毒性学 （2024年度） 特別  - その他

  • 毒性学実習 （2024年度） 特別  - その他

  • 毒性学演習 （2024年度） 特別  - その他

  • 毒性学特論 （2024年度） 特別  - その他

  • 毒性学Ｉ（演習・実習） （2024年度） 特別  - その他

  • 毒性学Ｉ（講義・演習） （2024年度） 特別  - その他

  • 毒性学ＩＩ（演習・実習） （2024年度） 特別  - その他

  • 毒性学ＩＩ（講義・演習） （2024年度） 特別  - その他

  • 生命科学・レギュラトリーサイエンス （2024年度） 特別  - その他

  • 生命科学２ （2024年度） 特別  - その他

  • 衛生薬学実習 （2024年度） ２・３学期  - その他5～9

  • 衛生薬学実習 （2024年度） ２・３学期  - その他5～9

  • 衛生薬学実習 （2024年度） ２・３学期  - その他5～9

  • 衛生薬学実習 （2024年度） ２・３学期  - その他5～9

  • 衛生薬学１ （2024年度） 第３学期  - 月5～7

  • 衛生薬学１ （2024年度） 第３学期  - 月5～7

  • 衛生薬学２ （2024年度） 第４学期  - 水3～5

  • 衛生薬学２ （2024年度） 第４学期  - 水3～5

  • 衛生薬学５ （2024年度） 第３学期  - 水2～4

  • 衛生薬学５ （2024年度） 第３学期  - 水2～4

  • 衛生薬学Ａ （2024年度） 第３学期  - 月5～7

  • 衛生薬学Ａ （2024年度） 第３学期  - 月5～7

  • 衛生薬学Ｂ （2024年度） 第４学期  - 水3～5

  • 衛生薬学Ｂ （2024年度） 第４学期  - 水3～5

  • 衛生薬学Ｅ （2024年度） 第３学期  - 水2～4

  • 衛生薬学Ｅ （2024年度） 第３学期  - 水2～4

  • 化学物質って危ないの？ （2023年度） 第３学期  - 火3～4

  • 毒性学 （2023年度） 特別  - その他

  • 毒性学 （2023年度） 特別  - その他

  • 毒性学実習 （2023年度） 特別  - その他

  • 毒性学演習 （2023年度） 特別  - その他

  • 毒性学特論 （2023年度） 特別  - その他

  • 毒性学Ｉ（演習・実習） （2023年度） 特別  - その他

  • 毒性学Ｉ（講義・演習） （2023年度） 特別  - その他

  • 毒性学ＩＩ（演習・実習） （2023年度） 特別  - その他

  • 毒性学ＩＩ（講義・演習） （2023年度） 特別  - その他

  • 生命科学・レギュラトリーサイエンス （2023年度） 特別  - その他

  • 生命科学２ （2023年度） 特別  - その他

  • 衛生薬学実習 （2023年度） ２・３学期  - その他5～9

  • 衛生薬学実習 （2023年度） ２・３学期  - その他5～9

  • 衛生薬学実習 （2023年度） ２・３学期  - その他5～9

  • 衛生薬学実習 （2023年度） ２・３学期  - その他5～9

  • 衛生薬学１ （2023年度） 第３学期  - 月5～7

  • 衛生薬学１ （2023年度） 第３学期  - 月5～7

  • 衛生薬学２ （2023年度） 第４学期  - 水3～5

  • 衛生薬学２ （2023年度） 第４学期  - 水3～5

  • 衛生薬学５ （2023年度） 第３学期  - 水2～4

  • 衛生薬学５ （2023年度） 第３学期  - 水2～4

  • 衛生薬学Ａ （2023年度） 第３学期  - 月5～7

  • 衛生薬学Ａ （2023年度） 第３学期  - 月5～7

  • 衛生薬学Ｂ （2023年度） 第４学期  - 水3～5

  • 衛生薬学Ｂ （2023年度） 第４学期  - 水3～5

  • 衛生薬学Ｅ （2023年度） 第３学期  - 水2～4

  • 衛生薬学Ｅ （2023年度） 第３学期  - 水2～4

  • 化学物質って危ないの？ （2022年度） 第３学期  - 火3～4

  • 毒性学 （2022年度） 特別  - その他

  • 毒性学Ｉ（演習・実習） （2022年度） 特別  - その他

  • 毒性学Ｉ（講義・演習） （2022年度） 特別  - その他

  • 毒性学ＩＩ（演習・実習） （2022年度） 特別  - その他

  • 毒性学ＩＩ（講義・演習） （2022年度） 特別  - その他

  • 生命科学２ （2022年度） 特別  - その他

  • 衛生薬学実習 （2022年度） ２・３学期  - その他5～9

  • 衛生薬学実習 （2022年度） ２・３学期  - その他5～9

  • 衛生薬学１ （2022年度） 第３学期  - 月5～7

  • 衛生薬学１ （2022年度） 第３学期  - 月5～7

  • 衛生薬学２ （2022年度） 第４学期  - 水3～5

  • 衛生薬学２ （2022年度） 第４学期  - 水3～5

  • 衛生薬学５ （2022年度） 第３学期  - 水2～4

  • 衛生薬学５ （2022年度） 第３学期  - 水2～4

  • 衛生薬学Ａ （2022年度） 第３学期  - 月5～7

  • 衛生薬学Ａ （2022年度） 第３学期  - 月5～7

  • 衛生薬学Ｂ （2022年度） 第４学期  - 水3～5

  • 衛生薬学Ｂ （2022年度） 第４学期  - 水3～5

  • 衛生薬学ＩＩＩ （2022年度） ３・４学期  - [第３学期]水2～4, [第４学期]水3～5

  • 化学物質って危ないの？ （2021年度） 第３学期  - 金3～4

  • 毒性学 （2021年度） 特別  - その他

  • 毒性学Ｉ（演習・実習） （2021年度） 特別  - その他

  • 毒性学Ｉ（講義・演習） （2021年度） 特別  - その他

  • 毒性学ＩＩ（演習・実習） （2021年度） 特別  - その他

  • 毒性学ＩＩ（講義・演習） （2021年度） 特別  - その他

  • 生命科学２ （2021年度） 後期  - その他

  • 衛生薬学実習 （2021年度） 第３学期  - その他6～9

  • 衛生薬学実習 （2021年度） 第３学期  - その他6～9

  • 衛生薬学１ （2021年度） 第３学期  - 月5,月6,月7

  • 衛生薬学１ （2021年度） 第３学期  - 月5,月6,月7

  • 衛生薬学２ （2021年度） 第４学期  - 水3,水4,水5

  • 衛生薬学２ （2021年度） 第４学期  - 水3,水4,水5

  • 衛生薬学５ （2021年度） 第３学期  - 水2,水3,水4

  • 衛生薬学５ （2021年度） 第３学期  - 水2,水3,水4

  • 化学物質って危ないの？ （2020年度） 第３学期  - 金3,金4

  • 毒性学 （2020年度） 特別  - その他

  • 毒性学Ｉ（演習・実習） （2020年度） 特別  - その他

  • 毒性学Ｉ（講義・演習） （2020年度） 特別  - その他

  • 毒性学ＩＩ（演習・実習） （2020年度） 特別  - その他

  • 毒性学ＩＩ（講義・演習） （2020年度） 特別  - その他

  • 生命科学２ （2020年度） 特別  - その他

  • 衛生薬学実習 （2020年度） 特別  - その他

  • 衛生薬学実習 （2020年度） 特別  - その他

  • 衛生薬学１ （2020年度） 第３学期  - その他

  • 衛生薬学１ （2020年度） 第３学期  - その他

  • 衛生薬学２ （2020年度） 第４学期  - その他

  • 衛生薬学２ （2020年度） 第４学期  - その他

  • 衛生薬学５ （2020年度） 第３学期  - 水3,水4

  • 衛生薬学５ （2020年度） 第３学期  - 水3,水4

  • 衛生薬学Ｉ （2020年度） ３・４学期  - [第３学期]月1,月2, [第４学期]水3,水4

  • 衛生薬学ＩＩ （2020年度） １～４学期  - [第１学期]金1,金2, [第２学期]水3,水4, [第３学期]水3,水4, [第４学期]水3,水4

  • 衛生薬学ＩＩＩ （2020年度） 第３学期  - 水3,水4

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