Research Projects -
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T細胞受容体認識エピトープによる腫瘍浸潤Tリンパ球の次世代解析方法の開発
2018 - 2019
AMED 次世代がん医療創生研究事業
冨樫庸介
Authorship：Principal investigator Grant type：Competitive
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免疫チェックポイント阻害剤によるHyperprogressive diseaseの病態解明
2018 - 2019
小林がん学術振興会 小林がん研究助成
冨樫庸介
Authorship：Principal investigator Grant type：Competitive
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腎細胞癌におけるPD-L1非依存的免疫逃避機構の解明
2018 - 2019
ノバルティス科学振興財団 ノバルティス研究助成
冨樫庸介
Authorship：Principal investigator Grant type：Competitive
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Grant number：17K10674 2017.04 - 2020.03
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Kubo Shoji
Grant amount：\4550000 （ Direct expense: \3500000 、 Indirect expense：\1050000 ）
The gene analysis of occupational cholangiocarcinoma revealed a high mutation burden and a unique trinucleotide mutation signature and multicentric carcinogenesis. By immunohistochemical analysis, cholangiocarcinoma cells and massive invasion of immune cells including cytotoxic T cells were positive for PD-1 and PD-L1. The combined positive score was 10% to 90%, which was extremely higher than non-occupational cholangiocarcinoma. These findings indicate that occupational cholangiocarcinoma has characteristic immune response such as a high mutation burden, cancer immune cells positive for PD-1 and PD-L1, massive invasion of immune cells, which suggests the usefulness of immune checkpoint inhibitors.
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Influence of immune response for tumor evolution
Grant number：17J09900 2017.04 - 2020.03
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for JSPS Fellows Grant-in-Aid for JSPS Fellows
冨樫 庸介
Grant amount：\4030000 （ Direct expense: \3100000 、 Indirect expense：\930000 ）
腫瘍に対する免疫応答が、がんの進化・腫瘍不均一性に与える影響、すなわち腫瘍のゲノムを編集し悪性化や治療の耐性化に寄与するかどうかを明らかにする目的で、まず活性化したT細胞と腫瘍細胞株とを共培養した場合に上昇してくる遺伝子について解析を行った。共培養の系では特徴的な遺伝子群がコントロールに比較して腫瘍側で上昇しており、その遺伝子群は変異の誘導などにも関わっている可能性が考えられた。カラムを用いて共培養しても同様の結果が得あれらたため、液性因子に注目した。活性化したT細胞が分泌する液性因子としてはインターフェロンγやTNFα、IL-2などが有名であり、それぞれ中和抗体を用いてブロックしたところ、その遺伝子群の発現上昇はインターフェロンγ抗体により阻害された。そこでマウスモデルを用いてB16細胞株のgp100というがん抗原に対して特異的なTCRを持つpMEL-1マウスを使用してこの遺伝子群の上昇を解析したところ、野生型マウスに比べてpMEL-1マウスのほうがこれら遺伝子群の上昇が認められ、さらにインターフェロンγノックアウトマウスとpMEL-1マウスをかけあわせて同様の実験を行ったところ、遺伝子群の上昇がキャンセルされた。今後実際にこれら遺伝子群を強制発現もしくはノックダウンした場合に腫瘍細胞の遺伝子異常にどのような影響を与えるかを解析する予定である。
また実際の臨床検体の解析でもこれら遺伝子群と免疫応答に関わる遺伝子群の発現状況が正の相関を認め、TCGAといった公共データベースでも同様の傾向が見られた。 -
Gene alterations and anti-tumor immunity
Grant number：17K18388 2017.04 - 2019.03
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
Togashi Yosuke, Tsuboi Masahiro, Shitara Kohei
Authorship：Principal investigator Grant type：Competitive
Grant amount：\4160000 （ Direct expense: \3200000 、 Indirect expense：\960000 ）
We investigated immunological phenotypes in tumor microenvironment (TME) of EGFR-mutated lung adenocarcinomas, to which cancer immunotherapy is largely ineffective. While EGFR-mutated lung adenocarcinomas had non-inflamed tumor micronenvironment, CD4+ effector regulatory T cells (Tregs), that are highly infiltrated. The EGFR signal plays an important role in this unique tumor micronenvironment and an EGFR signal inhibitor improved the immune status, and combination with immunotherapy provided better anti-tumor effects compared with either of single treatment.
Furthermore, we investigated gene signature related to Treg-infiltration, showing a specific gene signature. We further analyze this relationship. -
腫瘍免疫における制御性T細胞の新たな概念とその制御に基づいた治療応用
2017 - 2018
SGH財団 SGHがん研究助成金
冨樫庸介
Authorship：Principal investigator Grant type：Competitive
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がん免疫における新たなTregの概念とその制御に基づく治療への応用
2017 - 2018
内藤記念財団 内藤記念科学奨励費・研究助成
冨樫庸介
Authorship：Principal investigator Grant type：Competitive
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がん抗原の階層性検討による抗腫瘍免疫応答の本体解明
2017 - 2018
武田科学振興財団 武田科学振興財団（研究助成金・奨励金）
冨樫庸介
Authorship：Principal investigator Grant type：Competitive
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1細胞レベルのRNAシークエンシング技術のがん免疫への応用
2017 - 2018
BMS株式会社 BMS研究助成金
冨樫庸介
Authorship：Principal investigator Grant type：Competitive
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Identification of novel immunecheckpoints and development of methods to inhibit them
Grant number：16K10148 2016.04 - 2019.03
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C) Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Inozume Takashi, YAGUCHI tomonori, Togashi Yosuke
Grant amount：\4680000 （ Direct expense: \3600000 、 Indirect expense：\1080000 ）
In this study we have shown (1) and (2) as below, in the in vitro experiment using human melanoma tumor infiltrating lymphocytes that are thought to play central role in tumor rejection, and, in the in vivo tumor-treatment model using a humanizes mouse model.
(1) PD-1, TIGIT, and LAG3 are selectively expressed by tumor-infiltrating, tumor-specific T cells, and cooperatively suppress T cell function (2) Co-blockade for their signals by the blocking antibodies synergistically activate the tumor specific T cells. -
Novel biomarkers for EGFR inhibitors in gastroenterological cancers based on CGH analyses
Grant number：15H06754 2015.08 - 2017.03
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Research Activity Start-up Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
Togashi Yosuke
Authorship：Principal investigator Grant type：Competitive
Grant amount：\2990000 （ Direct expense: \2300000 、 Indirect expense：\690000 ）
The CGH analysis has shown that FGF9, MAP3K10, and AKT2 genes can be related to the resistance to EGFR inhibitors. Using overexpressing cell lines, the resistance has been demonstrated in FGF9 and AKT2 genes, which can be cancelled by FGFR and PI3K inhibitors, respectively, but not in MAP3K10 gene.
In clinical samples, FGF9 amplification was observed at a frequency of 8/145 (5.5%) and tended to be related to wild-type KRAS (7/96, 7.3%). Furthermore, FGF9 amplification was not observed in any of the samples from the 15 responders to anti-EGFR therapies but was observed in one sample from the seven non-responders with wild-type KRAS. In addition, the difference was not significant, pancreatic cancer patients with high levels of Akt2 expression tended to have a poorer response and a shorter progression-free survival period after treatment with an EGFR inhibitor than those with low expression levels. -
がんの新規治療標的分子の探索並びに創薬への応用
Grant number：14J12493 2014.04 - 2016.03
日本学術振興会 科学研究費助成事業 特別研究員奨励費 特別研究員奨励費
冨樫 庸介
Grant amount：\2200000 （ Direct expense: \2200000 ）
我々は膵癌細胞株のarray-CGH法を用いた解析の結果からアクチビン受容体であるアクチビンA受容体type IBの欠損を同定した。そこで膵癌におけるアクチビンシグナルについての研究を行い、治療標的なり得るかを検証した。
まず受容体非欠損株ではアクチビンAによる刺激で増殖が抑制されること、さらにshRNAによりその受容体をノックダウンしたところ、アクチビンによる増殖抑制シグナルがキャンセルされ、癌の進展に関わっていることを証明した。また膵癌の生検サンプルでは29例中6例で受容体が欠損していた。
一方で膵癌患者の血清のアクチビンA濃度をELISAで測定したところ、予想と反してアクチビンA濃度が高い群が予後不良であった。さらにMIA PaCa-2という膵癌細胞株はアクチビンAにより極端に増殖が亢進した。アクチビンによる増殖抑制効果と増殖促進効果の違いを調べるために代表的な下流シグナルを検証したところ、MIA PaCa-2はSMADシグナルに加えて非SMADシグナルのPI3KやJNKシグナルが活性化しており、増殖が抑制される細胞株では非SMADシグナルは活性化されていなかったことを見出した。アクチビンAのサブユニットであるINHBAを強制発現した細胞株を作成したところMIA PaCa-2については増殖が亢進した。さらにINHBA強制発現株を移植したマウスはコントロールに比較して体重が極端に減少し、予後が極めて不良であった。解剖したところ筋組織の委縮が著明でアクチビンによる悪液質の影響が考えられた。
膵癌におけるアクチビンシグナルは一部では癌抑制的に作用するが一部では癌促進的にも作用し、さらに悪液質へ関与することが示唆された。そういった群ではアクチビンシグナルが治療標的となり得、抗体療法といった実際の治療についての検証も計画している。 -
腫瘍局所3次リンパ様構造の本態解明と治療への応用
安田記念医学財団 若手癌研究助成
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がん抗原の階層性検討による抗腫瘍免疫応答の本体解明
武田科学振興財団 研究継続助成金・奨励金
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ネオ抗原特異的T細胞に発現する分子の機能解析
九州大学・生体防御医学研究所 令和2年度共同利用・共同研究
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胸腺腫・胸腺癌における抗腫瘍免疫応答の解明
日本肺癌学会 肺癌研究助成金
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腫瘍浸潤ネオ抗原特異的T 細胞の増殖・長期生存メカニズムの解明とその治療への応用
持田記念医学薬学振興財団 研究助成金
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IFN-γシグナル異常によるがん免疫療法耐性の本態解明と克服のための新規治療開発
がん集学的治療研究財団 研究助成金
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濾胞性ヘルパーT 細胞の腫瘍免疫における新たな機能の解明
かなえ医薬振興財団 研究助成金