共同研究・競争的資金等の研究 - 寺町 順平
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骨形成環境による腫瘍排他的ニッチの分子機序の解明：新たながん治療戦略の可能性
研究課題/領域番号：24K02643 2024年04月 - 2028年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B)
寺町 順平
配分額：18590000円 （ 直接経費：14300000円 、 間接経費：4290000円 ）
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骨細胞保護によるがんの骨転移新規治療戦略の開発
研究課題/領域番号：23H03101 2023年04月 - 2027年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B)
日浅 雅博, 遠藤 逸朗, 原田 武志, 寺町 順平, 米田 俊之
配分額：18850000円 （ 直接経費：14500000円 、 間接経費：4350000円 ）
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がん細胞被認識強化をもたらす未知生体内標的分子の同定と創薬基盤の構築
研究課題/領域番号：23K06051 2023年04月 - 2026年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C)
中山 淳, 寺町 順平
配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）
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腫瘍由来新規骨形成抑制分子の機能解析と発現制御
研究課題/領域番号：22K19626 2022年06月 - 2025年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽)
寺町 順平
配分額：6370000円 （ 直接経費：4900000円 、 間接経費：1470000円 ）
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COVID-19における口腔感染上皮エクソソームによる口肺連関の解明と創薬展開
研究課題/領域番号：22K19623 2022年06月 - 2024年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽)
沢 禎彦, 加藤 幸成, 寺町 順平
配分額：6500000円 （ 直接経費：5000000円 、 間接経費：1500000円 ）
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糖尿病の増悪と腎症合併における歯周疾患エクソソームによる口腎連関の分子基盤の解明
研究課題/領域番号：22H03302 2022年04月 - 2025年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B)
沢 禎彦, 加藤 幸成, 寺町 順平, 坂上 竜資
配分額：17550000円 （ 直接経費：13500000円 、 間接経費：4050000円 ）
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骨破壊腫瘍進展と骨病変形成における細胞内情報伝達系の恒常的活性化機構の解明と制御
研究課題/領域番号：21H03111 2021年04月 - 2025年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B)
寺町 順平, 原田 武志, 沢 禎彦, 日浅 雅博, 安倍 正博
配分額：17160000円 （ 直接経費：13200000円 、 間接経費：3960000円 ）
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骨形成誘導活性をもつ抗骨髄腫薬の開発と骨系細胞による腫瘍排他的ニッチの誘導
研究課題/領域番号：17KK0169 2017年04月 - 2018年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化)
寺町 順平
担当区分：研究代表者 資金種別：競争的資金
配分額：14430000円 （ 直接経費：11100000円 、 間接経費：3330000円 ）
多発性骨髄腫（MM）は、破骨細胞による骨吸収の亢進により進行性の骨破壊病変を形成しつつ進展する造血器悪性腫瘍である。MM骨病変部の破骨細胞は骨吸収のみならず、薬剤耐性にも寄与する。本研究では、TAK1の活性化が脱リン酸化酵素PP2Aの活性により調整されていること、TAK1の阻害が破骨細胞形成を抑制し骨芽細胞分化を誘導することで抗腫瘍ニッチ形成を誘導することを明らかにした。また、IGF1は薬剤耐性の誘導に重要な役割を果たしている。本研究では、IGF1の役割にも着目し、その産生細胞が破骨細胞であること、破骨細胞由来IGF1は薬剤耐性や骨病変形成に重要な役割を果たしていることを見出した。
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TAK-1を標的とした骨破壊抑制と骨形成誘導活性を併せ持った新規抗腫瘍療法の開発
研究課題/領域番号：16K11504 2016年04月 - 2020年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C)
寺町 順平
担当区分：研究代表者 資金種別：競争的資金
配分額：4810000円 （ 直接経費：3700000円 、 間接経費：1110000円 ）
多発性骨髄腫は、骨吸収の亢進と骨形成の抑制が相まって広範な骨破壊性病変を呈する。我々はTAK1が骨髄腫細胞において活性化していることを見出し、TAK1の阻害が腫瘍細胞の細胞死を誘導することを見出した。TAK1のリン酸化は骨髄腫細胞との共培養により骨髄間質細胞にも誘導され、VCAM1を介した腫瘍細胞との接着やIL-6、RANKLの発現を誘導した。TAK１阻害は破骨細胞形成を抑制する一方、抑制された骨芽細胞分化を回復した。骨髄腫モデルマウスにおいて、TAK１阻害は腫瘍の伸展に加え、骨病変形成も抑制した。、TAK1阻害は腫瘍細胞のみならず骨髄微小環境を標的とする治療薬の候補となりうると考えられた。
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破骨細胞と骨芽細胞のクロストーク（骨カップリング）を標的とした新規歯周治療の開発
研究課題/領域番号：16K11833 2016年04月 - 2019年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C)
稲垣 裕司, 寺町 順平
配分額：4550000円 （ 直接経費：3500000円 、 間接経費：1050000円 ）
破骨細胞と骨芽細胞にLPS、IL-6、TNF-αを添加してephrinA2、EphA2、S1P1、SPHK1のタンパク質発現を調べた結果、破骨細胞ではLPS、IL-6、TNF-αによってephrinA2、EphA2、S1P1、SPHK1の発現が上昇した。 また骨芽細胞ではLPSによってEphB4の発現が低下した。
次に破骨細胞と骨芽細胞の骨カップリングファクター発現に影響を与える物質を探索した結果、漢方製剤のカンロインが、EphA2、EphrinB2、Sema4D、SPHK1の発現を抑制した。さらに歯周炎モデルラットを用いてその歯槽骨吸収に対する効果を検討したところ、骨吸収を有意に抑制した。 -
プロテインホスファターゼＰＰ２Ａによる骨形成と間葉系細胞分化機構の解明
研究課題/領域番号：26462786 2014年04月 - 2017年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C)
岡村 裕彦
資金種別：競争的資金
配分額：4810000円 （ 直接経費：3700000円 、 間接経費：1110000円 ）
PP2トランスジェニックマウス（PP2A-Tg）およびPP2A発現を抑制した間葉系前駆細胞を用いて骨形成と脂肪細胞分化におけるPP2Aの役割について検討した。PP2A-Tgマウスは野生型に比べて、体重、骨量および骨髄内脂肪量の増加が認められた。PP2Aを抑制した骨芽細胞と共培養した未分化間葉系細胞では脂肪細胞への分化が促進された。また、PP2Aを抑制した骨芽細胞の培養上清は破骨細胞分化を抑制した。PP2Aは、骨関連因子の発現を介して骨形成を調節する重要な因子であることが分かった。さらに、骨芽細胞のPP2A 発現は脂肪細胞や破骨細胞の分化に関与すると考えられる。
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研究課題/領域番号：25462859 2013年04月 - 2016年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C)
羽地 達次
資金種別：競争的資金
配分額：5070000円 （ 直接経費：3900000円 、 間接経費：1170000円 ）
Double-stranded RNA dependent protein kinase (PKR) が骨芽細胞の分化と破骨細胞の形成に必須であるという我々のこれまでの成果を発展させ，骨形成と骨吸収におけるPKRの役割を細胞生物学的に解明し，動物実験で確証した。また，PKRはOsterix, STAT1, IκB, NF-κB等の因子を調節するという観点から骨芽細胞の分化機構を明らかにした。さらに，破骨細胞形成の観点からPKRを標的にした骨破壊制御が可能かどうかを骨粗鬆症マウスやコラーゲン誘導関節炎マウスを用いて動物レベルで検討した。
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骨髄ストローマ細胞に発現するTAF12による破骨細胞形成機構の解明
研究課題/領域番号：25861745 2013年04月 - 2015年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 若手研究(B)
寺町 順平
担当区分：研究代表者 資金種別：競争的資金
配分額：4030000円 （ 直接経費：3100000円 、 間接経費：930000円 ）
TNF-αやIL-6等によりストローマ細胞のTAF12の発現が誘導された。TAF12の高発現により1α,25-(OH)2D3（1,25-D）刺激の高感受性が認められ、低濃度の1,25-DによりRANKLの発現が誘導され破骨細胞形成が顕著に誘導されたが、TAF12siRNAによりそれらが解除され、RANKLの発現および破骨細胞形成も高濃度においてのみ誘導された。TAF12とATF7が機能パートナー因子として作用していることが示唆された。以上より、病的骨髄微小環境においてストローマ細胞に高発現するTAF12は低濃度の1,25-DによりRANKLの発現を誘導し、骨吸収を促進していることが示唆された。
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破骨細胞分化および活性化におけるPKRの役割とPKRを分子標的とする骨破壊制御
研究課題/領域番号：22791770 2010年04月 - 2011年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 若手研究(B)
寺町 順平
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PKR,オステリックス,カルシニューリンの相互作用による骨形成機構の解明
研究課題/領域番号：21592330 2009年04月 - 2012年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C)
羽地 達次
資金種別：競争的資金
配分額：4550000円 （ 直接経費：3500000円 、 間接経費：1050000円 ）
PKR変異型細胞をRANKLで刺激するとTRAP陽性の大型の多核細胞は認められなかったが,野生型細胞とpc導入細胞においてはTRAP陽性多核細胞の形成が認められた。PKRは破骨細胞の形成に関与し, NF-κBやSTAT1の発現を介してその形成を調節していると考えられる。また, PKR阻害軟骨細胞では軟骨基質形成が抑制され, STAT1, Osterix, Collagen IIの発現様式に違いが生じていた。よって,軟骨幹細胞から軟骨細胞への分化はPKRの活性により調節される。