共同研究・競争的資金等の研究 - 村田 等
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S100A8/A9-向転移とHRG-抗転移の細胞間・分子間クロストークの解明
研究課題/領域番号：23K27439 2023年04月 - 2026年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B)
阪口 政清, 山本 健一, 近藤 英作, 豊岡 伸一, 木下 理恵, 西堀 正洋, 山内 明, 友信 奈保子, 村田 等
配分額：18720000円 （ 直接経費：14400000円 、 間接経費：4320000円 ）
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S100A8/A9-向転移とHRG-抗転移の細胞間・分子間クロストークの解明
研究課題/領域番号：23H02748 2023年04月 - 2026年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B)
阪口 政清, 山本 健一, 近藤 英作, 豊岡 伸一, 木下 理恵, 西堀 正洋, 山内 明, 友信 奈保子, 村田 等
配分額：18720000円 （ 直接経費：14400000円 、 間接経費：4320000円 ）
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軸索変性誘導分子SARM1の活性・分解制御によるパーキンソン病治療法の開発
研究課題/領域番号：22K06884 2022年04月 - 2025年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C) 基盤研究(C)
村田 等, 阪口 政清
配分額：4160000円 （ 直接経費：3200000円 、 間接経費：960000円 ）
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新規S100A8/A9阻害分子の発見に基づいたがん脳指向転移の機構解明とその制御
研究課題/領域番号：20H03516 2020年04月 - 2023年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B) 基盤研究(B)
阪口 政清, 山本 健一, 近藤 英作, 豊岡 伸一, 木下 理恵, 西堀 正洋, 村田 等
配分額：17420000円 （ 直接経費：13400000円 、 間接経費：4020000円 ）
S100A8/A9誘導性脳指向性転移をHRGがどのように阻害するかの分子原理の解明を目指した。HRGがS100A8/A9吸着能を示す発見し、HRGの受容体の発見を切り口に原理解明を進めている。本年度の判明した事象を示す。①HRGはS100A8/A9を吸着し、がん細胞へのS100A8/A9の浸潤、走化性亢進を抑制するが、HRGはS100A9側に親和性を有する。②HRGはがん細胞の血清誘導性浸潤、走化性亢進をも抑制することから、S100A8/A9吸着性によらない抑制効能をも有する。③がん細胞にHRG受容体が存在する仮説を立て、その候補受容体を独自スクリーニングから2つ見出した。一つはCLEC1A（１回膜貫通型）で好中球と血管内皮細胞に発現し、HRGにより活性が制御される。④好中球のネットーシスより引き起こされたS100A8/A9は、がん細胞を刺激し、増殖ならびに浸潤、走化性を亢進するが、これをHRGが抑制する。これにはHRGの好中球CLEC1Aへの作用（ネットーシス抑制）とS100A8/A9吸着作用が大きく関わる。⑤見出したもう一つの受容体候補は7開幕貫通型で、これはがん細胞側に発現している。現在この受容体を糸口にS100A8/A9吸着性によらないがん細胞抑制機構の詳細を検討している。さらに計画にはないが、HRGには未知の受容体があるものと考え、全てのCLEC family、IgG family、他複数回幕貫通型受容体群もクローニングしそれら発現vectorを追加作成中にあり、HRGの新たな受容体となりうるか独自のassay系にて検討中である。HRGのがん転移抑制機能は多岐に渡ると予想されることから、がん細胞のみならず好中球をはじめとする炎症性免疫細胞、血管内皮細胞への作用の未解明な分子機構を解く糸口になるものと考えている。
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ミトコンドリア呼吸阻害による軸索変性誘導機構の解明とパーキンソン病への展開
2019年04月 - 2022年03月
日本学術振興会 基盤研究C
村田 等
担当区分：研究代表者 資金種別：競争的資金
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新規S100受容体による原発巣転移前がん微小環境構築とがん転移動力獲得の分子機構
研究課題/領域番号：17H03577 2017年04月 - 2020年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B) 基盤研究(B)
阪口 政清, 山本 健一, 冨田 秀太, 豊岡 伸一, 木下 理恵, 村田 等, 枝園 和彦
配分額：17810000円 （ 直接経費：13700000円 、 間接経費：4110000円 ）
臓器指向性転移を誘導する新規S100A8/A9受容体群の作動原理を解明することを目指した。SSSRsの内、MCAMとNPTNβに関する転移動力供給のシグナル伝達メカニズムが不明であったが、研究からMCAMとNPTNβについて転移動力を引き出す各々の下流信号伝達を解明するに至った。解析の結果、メラノーマと乳がんでは、MCAM→TPL2(MAPKKK)→ETV4(転写因子)が、肺がんでは、NPTNβ→RAS & TRAF2(アダプター因子)→NFIA/NFIB(転写因子)→SPDEF(転写因子)が転移を促す重要信号伝達経路として新規に同定することができた。
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ミトコンドリア呼吸制御機構の解析と神経変性疾患におけるその破綻
2016年04月 - 2019年03月
日本学術振興会 若手研究B
村田 等
担当区分：研究代表者 資金種別：競争的資金
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研究課題/領域番号：15K14382 2015年04月 - 2017年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 挑戦的萌芽研究 挑戦的萌芽研究
阪口 政清, 豊岡 伸一, 村田 等
配分額：3770000円 （ 直接経費：2900000円 、 間接経費：870000円 ）
S100A8/A9を吸着し、がん細胞に作用させないデコイタンパク質製剤{受容体細胞外領域(exReceptors)とIgGのFc領域との融合キメラタンパク質}( exEMMPRIN-Fc, exNPTNβ-Fc, exMCAM-Fc)のCHO細胞による大量調製系を確立した。これらデコイタンパク質の効能を動物転移モデルで検討したところ、メラノーマの肺転移性の顕著な減少が認められた。
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研究課題/領域番号：26290039 2014年04月 - 2017年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B) 基盤研究(B)
阪口 政清, 渡部 昌実, 村田 等
配分額：16250000円 （ 直接経費：12500000円 、 間接経費：3750000円 ）
本計画では、同定できた新規S100A8/A9受容体群EMMPRIN, NPTNα, NPTNβ, MCAM, ALCAMについて、メラノーマの肺転移における重要性について検討した。結果、EMMPRIN, NPTNβ, MCAMが、肺から分泌されるS100A8/A9に応答して、メラノーマの肺転移を強く誘導する事が判明した。EMMPRIN, NPTNβ, MCAMが治療の有効な分子標的となる可能性が示されたのだ。
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PINK1キナーゼを中心としたミトコンドリア恒常性維持機構の解析
2013年04月 - 2016年03月
日本学術振興会 若手研究B
村田 等
担当区分：研究代表者 資金種別：競争的資金
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がん幹細胞をも標的とするＲＥＩＣ遺伝子治療の消化器がんへの応用
研究課題/領域番号：24591943 2012年04月 - 2015年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C) 基盤研究(C)
片岡 健, 阪口 政清, 村田 等
配分額：5330000円 （ 直接経費：4100000円 、 間接経費：1230000円 ）
マウス組織を用いてREIC/Dkk-3の発現局在の詳細なスクリーニングを行ったところ、皮膚と腸上皮組織において幹細胞のニッチとREIC/Dkk-3の局在が一致していた。また腸管上皮細胞株Caco-2を細胞外マトリクスタンパク質に包埋して３次元培養を行ったスフェロイドにおいてもREIC/Dkk-3の発現を認めた。またREIC/Dkk-3の発現制御因子を探索したところ、TNF-αが表皮ケラチノサイトのREIC/Dkk-3発現を低下させることがわかった。REIC/Dkk-3とTNF-αのバランスが発生過程や炎症における表皮ケラチノサイトと血管内皮細胞による組織構築を調整していることが示唆された。
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新世代REICアデノウィルスによる純国産がん遺伝子治療の統合新戦略
研究課題/領域番号：23650625 2011年 - 2012年
日本学術振興会 科学研究費助成事業 挑戦的萌芽研究 挑戦的萌芽研究
許 南浩, 阪口 政清, 片岡 健, 村田 等
配分額：3640000円 （ 直接経費：2800000円 、 間接経費：840000円 ）
抗がんウイルス製剤 REIC アデノウイルスに、独自に開発した「がん特異的新規プロモーターシステム」と「新規アデノウイルスアダプター」を適用することで、REIC アデノウィルスを高機能化させることに成功した。これは、従来に比較して遥かに強力ながん選択的なアデノウイルス感染とREIC 遺伝子発現を可能にし、抗腫瘍効果を大幅に上昇させた。
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研究課題/領域番号：23650608 2011年 - 2012年
日本学術振興会 科学研究費助成事業 挑戦的萌芽研究 挑戦的萌芽研究
阪口 政清, 片岡 健, 村田 等, 許 南浩
配分額：3640000円 （ 直接経費：2800000円 、 間接経費：840000円 ）
がん幹細胞クローニング用プラスミドベクターを完成させたこと、このベクターを使用して、がん幹細胞の特性を備えたクローン化がん幹細胞株を樹立できたこと、があげられる。クローン化の高効率化を目指し、独自のプラスミドベクターを完成させるまでに多大な時間を費やした。現在、膜タンパク質を調製し、免疫のステップに移行している。