研究者詳細 - 廣田　圭司

2026/06/20 更新

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ヒロタ　ケイジ

廣田　圭司

Hirota Keiji

所属

医歯薬学域教授

外部リンク

学位

医学博士（京都大学）

研究キーワード

自己免疫性関節炎
炎症性Tヘルパー細胞

所属学協会

日本免疫学会

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International Cytokine and Interferon Society

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委員歴

日本免疫学会評議員

2017年1月 - 2030年12月

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団体区分：学協会

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論文

Tissue-restricted secondary TCR engagement drives the transition from stem-like to CD200+ Egr2hi arthritogenic Th17 cells. 国際誌

Yusuke Takeuchi, Daiya Ohara, Hitomi Watanabe, Yuji Nishimura, Takeshi Iwasaki, Shohei Hori, Hiroshi Kawamoto, Hiroki Kato, Gen Kondoh, Akio Morinobu, Tsuneyo Mimori, Keiji Hirota

Nature immunology 27 ( 4 ) 841 - 853 2026年4月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Excessive activation of interleukin-17-producing helper T (TH17) cells can cause autoimmune tissue inflammation. However, how TH17 cells enhance their pathogenicity within target tissues and whether destabilized regulatory T cells contribute to pathogenic TH17 cell populations remain unclear. Using a TH17 cell-dependent autoimmune arthritis model, we demonstrated that TH17 and regulatory T cells did not undergo significant mutual plasticity, based on lineage-tracing and T cell receptor (TCR) repertoire analyses. Single-cell RNA sequencing of joint CD4+ T cells revealed three phenotypically distinct TH17 clusters, ranging from a CD103⁺ Tcf1hi stem-like state to a CD200⁺ Egr2hi highly pathogenic state. The phenotypic transition to the CD200⁺ pathogenic state was not a default progression driven by inflammatory cues, but rather a highly selective process mediated by tissue-restricted secondary TCR engagement within inflamed joints. Our findings delineate the heterogeneity and pathogenic potential of arthritogenic TH17 cells, highlighting secondary autoimmune TCR signaling as a critical regulatory determinant of their developmental trajectories that may serve as a therapeutic target for autoimmune arthritis.

DOI： 10.1038/s41590-026-02447-0

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Pathogenic GM-CSF drives functional diversification of inflammatory macrophages in autoimmune arthritis. 国際誌

Hiroki Mukoyama, Yusuke Takeuchi, Daiya Ohara, Yoonha Lee, Hitomi Watanabe, Hiroki Kato, Gen Kondoh, Akio Morinobu, Keiji Hirota

Science advances 12 ( 13 ) eaec0986 2026年3月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Autoimmune T cells orchestrate joint inflammation and pain in concert with synovial macrophages; however, the mechanisms governing the development and functional diversification of these macrophages remain unclear. Using a model of T helper 17 cell (TH17 cell)-mediated autoimmune arthritis, we show that joint-infiltrating Ly6Chi monocytes in response to autoimmune TH17 cells, rather than resident synovial macrophages, are the primary mediators of disease pathogenesis. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), a critical component of the pathogenic circuit driven by arthritogenic TH17 cells, does not contribute to monocyte recruitment to the synovium but facilitates their subsequent differentiation into functionally distinct synovial macrophage subsets, thereby amplifying joint inflammation. Single-cell RNA sequencing identified two GM-CSF-dependent subpopulations of pathogenic synovial macrophages-Arginase-1+ and epithelial cell adhesion molecule (EpCAM)+ clusters-both expressing proinflammatory cytokines and matrix metalloproteinases. Notably, EpCAM+ macrophages uniquely express Ccl17, a pronociceptive mediator implicated in arthritic pain. Collectively, these findings delineate a GM-CSF-driven program of macrophage diversification that underpins both joint inflammation and pain, implicating this axis in the chronic activation of inflammatory and nociceptive pathways in autoimmune arthritis.

DOI： 10.1126/sciadv.aec0986

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Regnase-1-mediated regulation of neutrophils modulates SARS-CoV-2 pneumonia.

Yasuda K, Aoki J, Tanaka K, Shichinohe S, Ono C, Vandenbon A, Ohara D, Muramoto Y, Li S, Motooka D, Watanabe H, Hirota K, Kondoh G, Noda T, Standley DM, Ikehara Y, Okada S, Watanabe T, Matsuura Y, Takeuchi O

PLoS pathogens 2026年2月

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掲載種別：研究論文（学術雑誌）

The innate immune response to viral infection needs to be tightly regulated to ensure effective pathogen clearance while avoiding excessive immune activation. During SARS-CoV-2 infection, however, the immune system often fails to elicit appropriate responses, resulting in cytokine-release syndrome in patients with COVID-19. In this study, we show that reduced expression of Regnase-1, an RNase that negatively regulates immune cell activation, confers resistance to infection with the mouse-adapted SARS-CoV-2 MA10 strain. In Regnase-1+/- mice, altered neutrophil function contributed to the amelioration of MA10-induced pneumonia. Single-cell RNA sequencing of lung tissue during MA10 infection revealed four distinct neutrophil subsets, and among these, a subset characterized by an interferon-stimulated gene (ISG) signature was decreased in Regnase-1+/- mice. Furthermore, Regnase-1+/- neutrophils exhibited reduced ISG expression without corresponding changes in proinflammatory gene expression. Regnase-1 was found to repress the expression of Tsc22d3, a gene involved in the negative regulation of interferon responses, through its 3' untranslated region. Collectively, these findings suggest that Regnase-1 attenuates resistance to SARS-CoV-2 MA10 infection by promoting excessive interferon responses in neutrophils.

DOI： 10.1371/journal.ppat.1013969

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Stress-induced glucocorticoids enhance acute inflammation by promoting the differentiation of Th17 cells. 国際誌

Akihiro Shimba, Guangwei Cui, Shinya Abe, Keiji Hirota, Eiji Miyauchi, Daichi Takami, Shizue Tani-Ichi, Ryoma Kato, Masaki Tajima, Toru Kanahashi, Masaki Miyazaki, Hans-Reimer Rodewald, Hiroyuki Yoshitomi, Hideki Ueno, Hiroshi Ohno, Koichi Ikuta

Cell reports 44 ( 8 ) 116093 - 116093 2025年8月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Stress can trigger acute inflammation by increasing the pro-inflammatory cytokine interleukin (IL)-17 for injury and infection, while inducing the production of the immunosuppressive hormone glucocorticoids (GCs). However, the mechanism through which stress-induced GCs enhance acute inflammation by directly regulating the development of IL-17-producing helper T (Th17) cells remains unclear. Here, we demonstrate that GCs promote Th17 cell differentiation and survival in both mice and humans. Stress-induced GCs augment the expansion of Th17 cells expressing low levels of TCF1, a negative regulator of IL-17 expression. In addition, GCs promote Th17 cell differentiation by enhancing glycolysis. Stress-induced GCs also increase IL-17 production and neutrophil recruitment in the intestine upon bacterial antigen stimulation. Moreover, the expansion of Th17 cells mediated by stress-induced GCs exacerbates acute colitis by promoting IL-17 production and neutrophil recruitment. Thus, stress promotes acute inflammation by enhancing the differentiation of Th17 cells through GCs, which may contribute to self-defense against infections.

DOI： 10.1016/j.celrep.2025.116093

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Type 17 immunity: novel insights into intestinal homeostasis and autoimmune pathogenesis driven by gut-primed T cells 招待査読

Daiya Ohara, Yusuke Takeuchi, Keiji Hirota

Cellular & Molecular Immunology 21 ( 11 ) 1183 - 1200 2024年10月

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担当区分：責任著者掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：Springer Science and Business Media LLC

Abstract

The IL-23 signaling pathway in both innate and adaptive immune cells is vital for orchestrating type 17 immunity, which is marked by the secretion of signature cytokines such as IL-17, IL-22, and GM-CSF. These proinflammatory mediators play indispensable roles in maintaining intestinal immune equilibrium and mucosal host defense; however, their involvement has also been implicated in the pathogenesis of chronic inflammatory disorders, such as inflammatory bowel diseases and autoimmunity. However, the implications of type 17 immunity across diverse inflammation models are complex. This review provides a comprehensive overview of the multifaceted roles of these cytokines in maintaining gut homeostasis and in perturbing gut barrier integrity, leading to acute and chronic inflammation in various models of gut infection and colitis. Additionally, this review focuses on type 17 immunity interconnecting multiple organs in autoimmune conditions, with a particular emphasis on the pathogenesis of autoimmune arthritis and neuroinflammation driven by T cells primed within the gut microenvironment.

DOI： 10.1038/s41423-024-01218-x

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その他リンク： https://www.nature.com/articles/s41423-024-01218-x
Ca²⁺-evoked sperm cessation determines embryo number in mammals

Hitomi Watanabe, Daiya Ohara, Shinichiro Chuma, Yusuke Takeuchi, Tomoatsu Takano, Ami Katanaya, Satohiro Nakao, Akihisa Kaneko, Takatoku Oida, Tatsuya Katsuno, Takuya Uehata, Toru Takeo, Munehiro Okamoto, Keiji Hirota, Gen Kondoh

2024年9月

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出版者・発行元：Cold spring harbor laboratory

Abstract

In mammals, fertilization takes place followed by fetus development in the maternal body, so the number of fetuses that exceeds the mother’s capacity increases the frequency of stunted growth and stillbirths, while an excessive number of pups increases postnatal stunting and maternal child-rearing stress, which is detrimental to offspring procreation and species maintenance. Therefore, various control mechanisms are thought to be at work to ensure that fertilization occurs in appropriate numbers. Sperm are not capable of fertilization immediately after they are produced in the testis, and must undergo a stepwise activation process including capacitation, hyper motility activation or acrosome reaction before they meet the egg in the oviduct, where fertilization takes place, contributing positively on fertilization, which in turn ensures the number of fetuses for the maintenance of species. In contrast, in this study, we found that a subpopulation of sperm is derived in a Ca²⁺-dependent manner during the process for sperm to acquire fertility, which may regulate the number of fetuses. When sperm were harvested from the epididymis of mice and activatedin vitro, a subpopulation of sperm emerged from the sperm population in which Lypd4 was expressed on the sperm surface at a ratio up to 30%. The sperm in this subpopulation were rather small in size, more permeable to dyes, and had already ceased motility. We further characterized this sperm population by surface antigen screening using various monoclonal antibodies and found the expression of several proteins, such as CD55, ICOS or Ccr3, specific to this population. The emergence of this sperm population was induced at a concentration of about 4% of Ca²⁺in body fluids and was independent of capacitation or acrosome reaction, and also apoptotic process. This subpopulation also appeared over time in sperm ejaculated into the female body, accounting for about 50% of the sperm that reached the oviduct in an hour. When this sperm subpopulation was then removed from the entire population using anti-Lypd4 antibody followed byin uteroinsemination, the fertilization rate of the oocytes collected from the oviducts doubled. Such a sperm subpopulation was also observed in macaque monkeys, and removal of this subpopulation increased the egg penetration rate of sperm, suggesting that this sperm subpopulation exists commonly in mammals and that the mother’s acceptable fetal number is adjusted by systematically sterilizing a certain number of sperm.

DOI： 10.1101/2024.09.16.613169

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Aberrant RNA sensing in regulatory T cells causes systemic autoimmunity

Domnica Luca, Sumin Lee, Keiji Hirota, Yasutaka Okabe, Junji Uehori, Kazushi Izawa, Anna-Lisa Lanz, Verena Schütte, Burcu Sivri, Yuta Tsukamoto, Fabian Hauck, Rayk Behrendt, Axel Roers, Takashi Fujita, Ryuta Nishikomori, Min Ae Lee-Kirsch, Hiroki Kato

Science Advances 10 ( 9 ) 2024年3月

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掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：American Association for the Advancement of Science (AAAS)

Chronic and aberrant nucleic acid sensing causes type I IFN–driven autoimmune diseases, designated type I interferonopathies. We found a significant reduction of regulatory T cells (T _regs ) in patients with type I interferonopathies caused by mutations in ADAR1 or IFIH1 (encoding MDA5). We analyzed the underlying mechanisms using murine models and found that T _reg -specific deletion of Adar1 caused peripheral T _reg loss and scurfy -like lethal autoimmune disorders. Similarly, knock-in mice with T _reg -specific expression of an MDA5 gain-of-function mutant caused apoptosis of peripheral T _regs and severe autoimmunity. Moreover, the impact of ADAR1 deficiency on T _regs is multifaceted, involving both MDA5 and PKR sensing. Together, our results highlight the dysregulation of T _reg homeostasis by intrinsic aberrant RNA sensing as a potential determinant for type I interferonopathies.

DOI： 10.1126/sciadv.adk0820

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Notch2 with retinoic acid license IL-23 expression by intestinal EpCAM+ DCIR2+ cDC2s in mice. 国際誌

Daiya Ohara, Yusuke Takeuchi, Hitomi Watanabe, Yoonha Lee, Hiroki Mukoyama, Toshiaki Ohteki, Gen Kondoh, Keiji Hirota

The Journal of experimental medicine 221 ( 2 ) 2024年2月

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担当区分：責任著者記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Despite the importance of IL-23 in mucosal host defense and disease pathogenesis, the mechanisms regulating the development of IL-23-producing mononuclear phagocytes remain poorly understood. Here, we employed an Il23aVenus reporter strain to investigate the developmental identity and functional regulation of IL-23-producing cells. We showed that flagellin stimulation or Citrobacter rodentium infection led to robust induction of IL-23-producing EpCAM+ DCIR2+ CD103- cDC2s, termed cDCIL23, which was confined to gut-associated lymphoid tissues, including the mesenteric lymph nodes, cryptopatches, and isolated lymphoid follicles. Furthermore, we demonstrated that Notch2 signaling was crucial for the development of EpCAM+ DCIR2+ cDC2s, and the combination of Notch2 signaling with retinoic acid signaling controlled their terminal differentiation into cDCIL23, supporting a two-step model for the development of gut cDCIL23. Our findings provide fundamental insights into the developmental pathways and cellular dynamics of IL-23-producing cDC2s at steady state and during pathogen infection.

DOI： 10.1084/jem.20230923

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Targeting abatacept-resistant T-helper-17 cells by aldehyde dehydrogenase inhibition. 国際誌

By Yukiko Tokifuji, Hodaka Hayabuchi, Takashi Sasaki, Mariko Hara-Chikuma, Keiji Hirota, Hayato Takahashi, Masayuki Amagai, Akihiko Yoshimura, Shunsuke Chikuma

iScience 27 ( 1 ) 108646 - 108646 2024年1月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

IL-17-producing helper T (Th17) cells are long-lived and serve as central effector cells in chronic autoimmune diseases. The underlying mechanisms of Th17 persistence remain unclear. We demonstrated that abatacept, a CD28 antagonist, effectively prevented the development of skin disease in a Th17-dependent experimental autoimmune dermatitis model. Abatacept selectively inhibited the emergence of IL-7R-negative effector-phenotype T cells while allowing the survival and proliferation of IL-7R+ memory-phenotype cells. The surviving IL-7R+ Th17 cells expressed genes associated with alcohol/aldehyde detoxification and showed potential to transdifferentiate into IL-7R-negative effector cells. Inhibiting aldehyde dehydrogenase reduced IL-7R+ Th17 cells in vivo, independently of CD28, and exhibited additive effects when combined with abatacept. Our findings suggest that CD28 blockade prevents inflammation without eliminating persistent memory cells. These remaining memory cells can be targeted by other drugs, such as aldehyde dehydrogenase inhibitors, to limit their survival, thereby facilitating the treatment of chronic autoimmune diseases.

DOI： 10.1016/j.isci.2023.108646

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Identification of Surface Markers and Functional Characterization of Myeloid Derived Suppressor Cell-Like Adherent Cells. 国際誌

John Clyde Co Soriano, Shiho Tsutsumi, Daiya Ohara, Keiji Hirota, Gen Kondoh, Tatsuya Niwa, Hideki Taguchi, Tetsuya Kadonosono, Shinae Kizaka-Kondoh

Advanced biology e2300159 2023年11月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Myeloid-derived suppressor cell (MDSC)-like adherent cells (MLACs) are a recently identified CD11b+ F4/80- myeloid cell subset that can infiltrate tumors early in development and promote their growth. Because of these functions, MLACs play an important role in establishing an immunosuppressive tumor microenvironment (TME). However, the lack of MLAC-specific markers has hampered further characterization of this cell type. This study identifies the gene signature of MLACs by analyzing RNA-sequencing (RNA-seq) and public single-cell RNA-seq data, revealing that MLACs are an independent cell population that are distinct from other intratumoral myeloid cells. After combining proteome analysis of membrane proteins with RNA-seq data, H2-Ab1 and CD11c are indicated as marker proteins that can support the isolation of MLAC subsets from CD11b+ F4/80- myeloid cells by fluorescence-activated cell sorting. The CD11b+ F4/80- H2-Ab1+ and CD11b+ F4/80- CD11c+ MLAC subsets represent approximately half of the MLAC population that is isolated based on their adhesion properties and possess gene signatures and functional properties similar to those of the MLAC population. Additionally, membrane proteome analysis suggests that MLACs express highly heterogeneous surface proteins. This study facilitates an integrated understanding of heterogeneous intratumoral myeloid cells, as well as the molecular and cellular details of the development of an immunosuppressive TME.

DOI： 10.1002/adbi.202300159

PubMed

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Construction of a T cell receptor signaling range for spontaneous development of autoimmune disease. 国際誌

Atsushi Tanaka, Shinji Maeda, Takashi Nomura, Mara Anais Llamas-Covarrubias, Satoshi Tanaka, Lin Jin, Ee Lyn Lim, Hiromasa Morikawa, Yohko Kitagawa, Shuji Akizuki, Yoshinaga Ito, Chihiro Fujimori, Keiji Hirota, Tosei Murase, Motomu Hashimoto, Junichi Higo, Rose Zamoyska, Ryuzo Ueda, Daron M Standley, Noriko Sakaguchi, Shimon Sakaguchi

The Journal of experimental medicine 220 ( 2 ) 2023年2月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Thymic selection and peripheral activation of conventional T (Tconv) and regulatory T (Treg) cells depend on TCR signaling, whose anomalies are causative of autoimmunity. Here, we expressed in normal mice mutated ZAP-70 molecules with different affinities for the CD3 chains, or wild type ZAP-70 at graded expression levels under tetracycline-inducible control. Both manipulations reduced TCR signaling intensity to various extents and thereby rendered those normally deleted self-reactive thymocytes to become positively selected and form a highly autoimmune TCR repertoire. The signal reduction more profoundly affected Treg development and function because their TCR signaling was further attenuated by Foxp3 that physiologically repressed the expression of TCR-proximal signaling molecules, including ZAP-70, upon TCR stimulation. Consequently, the TCR signaling intensity reduced to a critical range generated pathogenic autoimmune Tconv cells and concurrently impaired Treg development/function, leading to spontaneous occurrence of autoimmune/inflammatory diseases, such as autoimmune arthritis and inflammatory bowel disease. These results provide a general model of how altered TCR signaling evokes autoimmune disease.

DOI： 10.1084/jem.20220386

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Attenuation of regulatory T cell function by type I IFN signaling in an MDA5 gain-of-function mutant mouse model 査読

Sumin Lee, Keiji Hirota, Verena Schuette, Takashi Fujita, Hiroki Kato

Biochemical and Biophysical Research Communications 629 171 - 175 2022年11月

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掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：Elsevier BV

DOI： 10.1016/j.bbrc.2022.09.017

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Effect of Impaired T Cell Receptor Signaling on the Gut Microbiota in a Mouse Model of Systemic Autoimmunity. 国際誌

Mirei Shirakashi, Mikako Maruya, Keiji Hirota, Tatsuaki Tsuruyama, Takashi Matsuo, Ryu Watanabe, Koichi Murata, Masao Tanaka, Hiromu Ito, Hajime Yoshifuji, Koichiro Ohmura, Dirk Elewaut, Shimon Sakaguchi, Sidonia Fagarasan, Tsuneyo Mimori, Motomu Hashimoto

Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.) 74 ( 4 ) 641 - 653 2022年4月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

OBJECTIVE: T cell receptor (TCR) signaling abnormalities and gut dysbiosis are thought to be involved in the development of systemic lupus erythematosus (SLE). However, it is not known whether these mechanisms are interrelated. This study was undertaken to explore the impact of defective TCR signaling on microbiota-driven immune responses and the consequent triggering of systemic autoimmunity. METHODS: The responses of B6SKG mice harboring a mutation in ZAP-70 leading to spontaneous development of SLE were evaluated under specific pathogen-free (SPF) and germ-free (GF) conditions. The gut microbiome was analyzed using 16S ribosomal RNA sequencing. Secretory IgA production in the gut and follicular helper T (Tfh) cell development in the spleen and Peyer's patches were analyzed. Interleukin-17 (IL-17)-deficient mice and segmented filamentous bacteria (SFB)-specific TCR-transgenic mice were used to examine the role of IL-17 and thymic selection. RESULTS: SLE development in B6SKG mice was significantly more attenuated under GF conditions than under SPF conditions. The gut microbiota in B6SKG mice was altered, which was associated with the expansion of SFB and consequent development of SLE by driving Th17 cell differentiation, which was in turn blunted by IL-17 deficiency. Notably, although systemic Tfh development and autoantibody IgG response were enhanced, local gut Tfh and IgA responses were impaired. Moreover, experiments in SFB-specific TCR-transgenic mice revealed that this differential response was caused by altered thymic selection of self- and microbiota-reactive TCR because of defective TCR signaling. CONCLUSION: Our findings indicate that defective TCR signaling alters the gut microbiota and promotes systemic autoimmunity by driving Th17 cell differentiation.

DOI： 10.1002/art.42016

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Dispensable roles of Gsdmd and Ripk3 in sustaining IL-1β production and chronic inflammation in Th17-mediated autoimmune arthritis. 国際誌

Yusuke Takeuchi, Daiya Ohara, Hitomi Watanabe, Noriko Sakaguchi, Shimon Sakaguchi, Gen Kondoh, Akio Morinobu, Tsuneyo Mimori, Keiji Hirota

Scientific reports 11 ( 1 ) 18679 - 18679 2021年9月

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担当区分：責任著者記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Programmed necrosis, such as necroptosis and pyroptosis, is a highly pro-inflammatory cellular event that is associated with chronic inflammation. Although there are various triggers of pyroptosis and necroptosis in autoimmune tissue inflammation and subsequent lytic forms of cell death release abundant inflammatory mediators, including damage-associated molecular patterns and IL-1β, capable of amplifying autoimmune Th17 effector functions, it remains largely unclear whether the programs play a crucial role in the pathogenesis of autoimmune arthritis. We herein report that Gasdermin D (Gsdmd) and receptor interacting serine/threonine kinase 3 (Ripk3)-key molecules of pyroptosis and necroptosis, respectively-are upregulated in inflamed synovial tissues, but dispensable for IL-1β production and the development of IL-17-producing T helper (Th17) cell-mediated autoimmune arthritis in SKG mice. Gsdmd-/-, Ripk3-/-, or Gsdmd-/- Ripk3-/- SKG mice showed severe arthritis with expansion of arthritogenic Th17 cells in the draining LNs and inflamed joints, which was comparable to that in wild-type SKG mice. Despite the marked reduction of IL-1β secretion from Gsdmd-/- or Ripk3-/- bone marrow-derived DCs by canonical stimuli, IL-1β levels in the inflamed synovium were not affected in the absence of Gsdmd or Ripk3. Our results revealed that T cell-mediated autoimmune arthritis proceeds independently of the pyroptosis and necroptosis pathways.

DOI： 10.1038/s41598-021-98145-y

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Distinct Foxp3 enhancer elements coordinate development, maintenance, and function of regulatory T cells 査読国際誌

Ryoji Kawakami, Yohko Kitagawa, Kelvin Y. Chen, Masaya Arai, Daiya Ohara, Yamami Nakamura, Keiko Yasuda, Motonao Osaki, Norihisa Mikami, Caleb A. Lareau, Hitomi Watanabe, Gen Kondoh, Keiji Hirota, Naganari Ohkura, Shimon Sakaguchi

Immunity 54 ( 5 ) 947 - 961.e8 2021年5月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：Elsevier BV

The transcription factor Foxp3 plays crucial roles for Treg cell development and function. Conserved non-coding sequences (CNSs) at the Foxp3 locus control Foxp3 transcription, but how they developmentally contribute to Treg cell lineage specification remains obscure. Here, we show that among Foxp3 CNSs, the promoter-upstream CNS0 and the intergenic CNS3, which bind distinct transcription factors, were activated at early stages of thymocyte differentiation prior to Foxp3 promoter activation, with sequential genomic looping bridging these regions and the promoter. While deletion of either CNS0 or CNS3 partially compromised thymic Treg cell generation, deletion of both completely abrogated the generation and impaired the stability of Foxp3 expression in residual Treg cells. As a result, CNS0 and CNS3 double-deleted mice succumbed to lethal systemic autoimmunity and inflammation. Thus, hierarchical and coordinated activation of Foxp3 CNS0 and CNS3 initiates and stabilizes Foxp3 gene expression, thereby crucially controlling Treg cell development, maintenance, and consequently immunological self-tolerance.

DOI： 10.1016/j.immuni.2021.04.005

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Foxp3+ Regulatory T Cells Inhibit CCl4-Induced Liver Inflammation and Fibrosis by Regulating Tissue Cellular Immunity 査読国際誌

Yoshinobu Ikeno, Daiya Ohara, Yusuke Takeuchi, Hitomi Watanabe, Gen Kondoh, Kojiro Taura, Shinji Uemoto, Keiji Hirota

Frontiers in Immunology 11 584048 - 584048 2020年10月

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担当区分：最終著者,　責任著者記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：Frontiers Media SA

Foxp3+ regulatory T (Treg) cells are pivotal in maintaining immunological self-tolerance and tissue homeostasis; however, it remains unclear how tissue Treg cells respond to liver injury and regulate chronic inflammation, which can cause liver fibrosis. We report here that hepatic Treg cells play a critical role in preventing liver pathology by suppressing inflammatory cellular immunity that can promote liver damage and fibrosis. Chronic liver inflammation induced by injections of carbon tetrachloride (CCl4) led to preferential expansion of hepatic Treg cells that prevented liver fibrosis. In contrast, depletion of Treg cells in the CCl4-induced liver fibrosis model exacerbated the severity of liver pathology. Treg depletion unleashed tissue cellular immunity and drove the activation and expansion of the pro-fibrotic IL-4-producing T helper 2 cells, as well as CCR2high Ly-6Chigh inflammatory monocytes/macrophages in the inflamed liver. Although Treg expression of amphiregulin plays a key role in tissue remodeling and repair in various inflammation models, amphiregulin from hepatic Treg cells, the largest producer among liver immune cells, was dispensable for maintaining liver homeostasis and preventing liver fibrosis during CCl4-induced chronic inflammation. Our results indicate that Treg cells control chronic liver inflammation and fibrosis by regulating the aberrant activation and functions of immune effector cells. Harnessing Treg functions, which effectively regulate tissue cellular immunity, may be a therapeutic strategy for preventing and treating liver fibrosis.

DOI： 10.3389/fimmu.2020.584048

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Impaired T cell receptor signaling and development of T cell-mediated autoimmune arthritis. 査読国際誌

Yusuke Takeuchi, Keiji Hirota, Shimon Sakaguchi

Immunological reviews 294 ( 1 ) 164 - 176 2020年3月

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担当区分：責任著者記述言語：英語

Mutations of the genes encoding T-cell receptor (TCR)-proximal signaling molecules, such as ZAP-70, can be causative of immunological diseases ranging from T-cell immunodeficiency to T-cell-mediated autoimmune disease. For example, SKG mice, which carry a hypomorphic point mutation of the Zap-70 gene, spontaneously develop T-cell-mediated autoimmune arthritis immunopathologically similar to human rheumatoid arthritis (RA). The Zap-70 mutation alters the sensitivity of developing T cells to thymic positive/negative selection by self-peptides/MHC complexes, shifting self-reactive TCR repertoire to include a dominant arthritogenic specificity and also affecting thymic development and function of autoimmune suppressive regulatory T (Treg) cells. Polyclonal self-reactive T cells, including potentially arthritogenic T cells, thus produced by the thymus recognize self-peptide/MHC complexes on antigen-presenting cells (APCs) in the periphery and stimulate them to produce cytokines including IL-6 to drive the arthritogenic T cells to differentiate into arthritogenic T-helper 17 (Th17) cells. Insufficient Treg suppression or activation of APCs via microbial and other environmental stimuli evokes arthritis by activating granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-secreting effector Th17 cells, mediating chronic bone-destructive joint inflammation by activating myeloid cells, innate lymphoid cells, and synoviocytes in the joint. These findings obtained from the study of SKG mouse arthritis are instrumental in understanding how arthritogenic T cells are produced, become activated, and differentiate into effector T cells mediating arthritis, and may help devising therapeutic measures targeting autoimmune pathogenic Th17 cells or autoimmune-suppressing Treg cells to treat and prevent RA.

DOI： 10.1111/imr.12841

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Conversion of antigen-specific effector/memory T cells into Foxp3-expressing Treg cells by inhibition of CDK8/19. 査読国際誌

Masahiko Akamatsu, Norihisa Mikami, Naganari Ohkura, Ryoji Kawakami, Yohko Kitagawa, Atsushi Sugimoto, Keiji Hirota, Naoto Nakamura, Satoru Ujihara, Toshio Kurosaki, Hisao Hamaguchi, Hironori Harada, Guliang Xia, Yoshiaki Morita, Ichiro Aramori, Shuh Narumiya, Shimon Sakaguchi

Science immunology 4 ( 40 ) 2019年10月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

A promising way to restrain hazardous immune responses, such as autoimmune disease and allergy, is to convert disease-mediating T cells into immunosuppressive regulatory T (Treg) cells. Here, we show that chemical inhibition of the cyclin-dependent kinase 8 (CDK8) and CDK19, or knockdown/knockout of the CDK8 or CDK19 gene, is able to induce Foxp3, a key transcription factor controlling Treg cell function, in antigen-stimulated effector/memory as well as naïve CD4+ and CD8+ T cells. The induction was associated with STAT5 activation, independent of TGF-β action, and not affected by inflammatory cytokines. Furthermore, in vivo administration of a newly developed CDK8/19 inhibitor along with antigen immunization generated functionally stable antigen-specific Foxp3+ Treg cells, which effectively suppressed skin contact hypersensitivity and autoimmune disease in animal models. The results indicate that CDK8/19 is physiologically repressing Foxp3 expression in activated conventional T cells and that its pharmacological inhibition enables conversion of antigen-specific effector/memory T cells into Foxp3+ Treg cells for the treatment of various immunological diseases.

DOI： 10.1126/sciimmunol.aaw2707

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Synovial Tissue Inflammation Mediated by Autoimmune T Cells 査読

Keiji Hirota

Frontiers in Immunology 10 1989 2019年8月

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担当区分：責任著者掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.3389/fimmu.2019.01989

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Identification of a genomic enhancer that enforces proper apoptosis induction in thymic negative selection. 査読国際誌

Miki Arai Hojo, Kyoko Masuda, Hiroaki Hojo, Yosuke Nagahata, Keiko Yasuda, Daiya Ohara, Yusuke Takeuchi, Keiji Hirota, Yutaka Suzuki, Hiroshi Kawamoto, Shinpei Kawaoka

Nature communications 10 ( 1 ) 2603 - 2603 2019年6月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

During thymic negative selection, autoreactive thymocytes carrying T cell receptor (TCR) with overtly strong affinity to self-MHC/self-peptide are removed by Bim-dependent apoptosis, but how Bim is specifically regulated to link TCR activation and apoptosis induction is unclear. Here we identify a murine T cell-specific genomic enhancer EBAB (Bub1-Acoxl-Bim), whose deletion leads to accumulation of thymocytes expressing high affinity TCRs. Consistently, EBAB knockout mice have defective negative selection and fail to delete autoreactive thymocytes in various settings, with this defect accompanied by reduced Bim expression and apoptosis induction. By contrast, EBAB is dispensable for maintaining peripheral T cell homeostasis via Bim-dependent pathways. Our data thus implicate EBAB as an important, developmental stage-specific regulator of Bim expression and apoptosis induction to enforce thymic negative selection and suppress autoimmunity. Our study unravels a part of genomic enhancer codes that underlie complex and context-dependent gene regulation in TCR signaling.

DOI： 10.1038/s41467-019-10525-1

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Correction to: The pathogenicity of Th17 cells in autoimmune diseases. 査読

Yasuda K, Takeuchi Y, Hirota K

Seminars in immunopathology 41 ( 3 ) 299 2019年5月

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担当区分：責任著者掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1007/s00281-019-00746-3

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The pathogenicity of Th17 cells in autoimmune diseases. 査読

Yasuda K, Takeuchi Y, Hirota K

Seminars in immunopathology 41 ( 3 ) 283 - 297 2019年3月

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担当区分：責任著者掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1007/s00281-019-00733-8

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
Satb1 regulates the effector program of encephalitogenic tissue Th17 cells in chronic inflammation. 査読

Yasuda K, Kitagawa Y, Kawakami R, Isaka Y, Watanabe H, Kondoh G, Kohwi-Shigematsu T, Sakaguchi S, Hirota K

Nature communications 10 ( 1 ) 549 2019年2月

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担当区分：責任著者掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1038/s41467-019-08404-w

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
Autoimmune Th17 Cells Induced Synovial Stromal and Innate Lymphoid Cell Secretion of the Cytokine GM-CSF to Initiate and Augment Autoimmune Arthritis. 査読国際誌

Keiji Hirota, Motomu Hashimoto, Yoshinaga Ito, Mayumi Matsuura, Hiromu Ito, Masao Tanaka, Hitomi Watanabe, Gen Kondoh, Atsushi Tanaka, Keiko Yasuda, Manfred Kopf, Alexandre J Potocnik, Brigitta Stockinger, Noriko Sakaguchi, Shimon Sakaguchi

Immunity 48 ( 6 ) 1220 - 1232 2018年6月

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担当区分：筆頭著者,　責任著者記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Despite the importance of Th17 cells in autoimmune diseases, it remains unclear how they control other inflammatory cells in autoimmune tissue damage. Using a model of spontaneous autoimmune arthritis, we showed that arthritogenic Th17 cells stimulated fibroblast-like synoviocytes via interleukin-17 (IL-17) to secrete the cytokine GM-CSF and also expanded synovial-resident innate lymphoid cells (ILCs) in inflamed joints. Activated synovial ILCs, which expressed CD25, IL-33Ra, and TLR9, produced abundant GM-CSF upon stimulation by IL-2, IL-33, or CpG DNA. Loss of GM-CSF production by either ILCs or radio-resistant stromal cells prevented Th17 cell-mediated arthritis. GM-CSF production by Th17 cells augmented chronic inflammation but was dispensable for the initiation of arthritis. We showed that GM-CSF-producing ILCs were present in inflamed joints of rheumatoid arthritis patients. Thus, a cellular cascade of autoimmune Th17 cells, ILCs, and stromal cells, via IL-17 and GM-CSF, mediates chronic joint inflammation and can be a target for therapeutic intervention.

DOI： 10.1016/j.immuni.2018.04.009

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
Guidance of regulatory T cell development by Satb1-dependent super-enhancer establishment (vol 18, pg 173, 2017) 査読

Yohko Kitagawa, Naganari Ohkura, Yujiro Kidani, Alexis Vandenbon, Keiji Hirota, Ryoji Kawakami, Keiko Yasuda, Daisuke Motooka, Shota Nakamura, Motonari Kondo, Ichiro Taniuchi, Terumi Kohwi-Shigematsu, Shimon Sakaguchi

NATURE IMMUNOLOGY 18 ( 11 ) 1270 - 1270 2017年11月

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記述言語：英語

DOI： 10.1038/ni1117-1270a

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Clinical and Histopathological Amelioration of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by AAV Vectors Expressing a Soluble Interleukin-23 Receptor 査読

Marta Miralles, Herena Eixarch, Marcos Tejero, Carme Costa, Keiji Hirota, A. Raul Castano, Meritxell Puig, Gitta Stockinger, Xavier Montalban, Assumpcio Bosch, Carmen Espejo, Miguel Chillon

NEUROTHERAPEUTICS 14 ( 4 ) 1095 - 1106 2017年10月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1007/s13311-017-0545-8

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Lipid raft dynamics linked to sperm competency for fertilization in mice 査読

Hitomi Watanabe, Rie Takeda, Keiji Hirota, Gen Kondoh

GENES TO CELLS 22 ( 5 ) 493 - 500 2017年5月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1111/gtc.12491

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
Erratum: Guidance of regulatory T cell development by Satb1-dependent super-enhancer establishment

Yohko Kitagawa, Naganari Ohkura, Yujiro Kidani, Alexis Vandenbon, Keiji Hirota, Ryoji Kawakami, Keiko Yasuda, Daisuke Motooka, Shota Nakamura, Motonari Kondo, Ichiro Taniuchi, Terumi Kohwi-Shigematsu, Shimon Sakaguchi

Nature immunology 18 ( 4 ) 474 2017年3月

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掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1038/ni0417-474d

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Guidance of regulatory T cell development by Satb1-dependent super-enhancer establishment 査読

Yohko Kitagawa, Naganari Ohkura, Yujiro Kidani, Alexis Vandenbon, Keiji Hirota, Ryoji Kawakami, Keiko Yasuda, Daisuke Motooka, Shota Nakamura, Motonari Kondo, Ichiro Taniuchi, Terumi Kohwi-Shigematsu, Shimon Sakaguchi

NATURE IMMUNOLOGY 18 ( 2 ) 173 - 183 2017年2月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1038/ni.3646

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
Dysbiosis Contributes to Arthritis Development via Activation of Autoreactive T Cells in the Intestine 査読

Yuichi Maeda, Takashi Kurakawa, Eiji Umemoto, Daisuke Motooka, Yoshinaga Ito, Kazuyoshi Gotoh, Keiji Hirota, Masato Matsushita, Yoki Furuta, Masashi Narazaki, Noriko Sakaguchi, Hisako Kayama, Shota Nakamura, Tetsuya Iida, Yukihiko Saeki, Atsushi Kumanogoh, Shimon Sakaguchi, Kiyoshi Takeda

ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY 68 ( 11 ) 2646 - 2661 2016年11月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1002/art.39783

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Detection of T cell responses to a ubiquitous cellular protein in autoimmune disease 査読

Yoshinaga Ito, Motomu Hashimoto, Keiji Hirota, Naganari Ohkura, Hiromasa Morikawa, Hiroyoshi Nishikawa, Atsushi Tanaka, Moritoshi Furu, Hiromu Ito, Takao Fujii, Takashi Nomura, Sayuri Yamazaki, Akimichi Morita, Dario A. A. Vignali, John W. Kappler, Shuichi Matsuda, Tsuneyo Mimori, Noriko Sakaguchi, Shimon Sakaguchi

SCIENCE 346 ( 6207 ) 363 - 368 2014年10月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1126/science.1259077

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
Activation of the Aryl Hydrocarbon Receptor Dampens the Severity of Inflammatory Skin Conditions 査読

Paola Di Meglio, Joao H. Duarte, Helena Ahlfors, Nick D. L. Owens, Ying Li, Federica Villanova, Isabella Tosi, Keiji Hirota, Frank O. Nestle, Ulrich Mrowietz, Michael J. Gilchrist, Brigitta Stockinger

IMMUNITY 40 ( 6 ) 989 - 1001 2014年6月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1016/j.immuni.2014.04.019

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
Differential Influences of the Aryl Hydrocarbon Receptor on Th17 Mediated Responses in vitro and in vivo 査読

Joao H. Duarte, Paola Di Meglio, Keiji Hirota, Helena Ahlfors, Brigitta Stockinger

PLOS ONE 8 ( 11 ) e79819 2013年11月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1371/journal.pone.0079819

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
Plasticity of TH 17 cells in Peyer's patches is responsible for the induction of T cell-dependent IgA responses 査読

Keiji Hirota, Jan-Eric Turner, Matteo Villa, João H. Duarte, Jocelyne Demengeot, Oliver M. Steinmetz, Brigitta Stockinger

Nature Immunology 14 ( 4 ) 372 - 379 2013年4月

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担当区分：筆頭著者記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1038/ni.2552

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Treatment of advanced tumors with agonistic anti-GITR mAb and its effects on tumor-infiltrating Foxp3(+)CD25(+)CD4(+) regulatory T cells (vol 202, pg 885, 2005) 査読

Kuibeom Ko, Sayuri Yamazaki, Kyoko Nakamura, Tomohisa Nishioka, Keiji Hirota, Tomoyuki Yamaguchi, Jun Shimizu, Takashi Nomura, Tsutomu Chiba, Shimon Sakaguchi

JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE 209 ( 2 ) 2012年2月

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記述言語：英語

DOI： 10.1084/jem.200509402092c

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
Regulation and function of innate and adaptive interleukin-17-producing cells 査読

Keiji Hirota, Helena Ahlfors, Joao H. Duarte, Brigitta Stockinger

EMBO REPORTS 13 ( 2 ) 113 - 120 2012年1月

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担当区分：筆頭著者,　責任著者記述言語：英語

DOI： 10.1038/embor.2011.248

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An IL-9 fate reporter demonstrates the induction of an innate IL-9 response in lung inflammation 査読

Christoph Wilhelm, Keiji Hirota, Benjamin Stieglitz, Jacques Van Snick, Mauro Tolaini, Katharina Lahl, Tim Sparwasser, Helena Helmby, Brigitta Stockinger

NATURE IMMUNOLOGY 12 ( 11 ) 1071 - U73 2011年11月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1038/ni.2133

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
External influences on the immune system via activation of the aryl hydrocarbon receptor 査読

Brigitta Stockinger, Keiji Hirota, Joao Duarte, Marc Veldhoen

SEMINARS IN IMMUNOLOGY 23 ( 2 ) 99 - 105 2011年4月

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記述言語：英語

DOI： 10.1016/j.smim.2011.01.008

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
Fate mapping of IL-17-producing T cells in inflammatory responses 査読

Keiji Hirota, Joao H. Duarte, Marc Veldhoen, Eve Hornsby, Ying Li, Daniel J. Cua, Helena Ahlfors, Christoph Wilhelm, Mauro Tolaini, Ursula Menzel, Anna Garefalaki, Alexandre J. Potocnik, Brigitta Stockinger

NATURE IMMUNOLOGY 12 ( 3 ) 255 - U95 2011年3月

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担当区分：筆頭著者記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1038/ni.1993

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
Graded Attenuation of TCR Signaling Elicits Distinct Autoimmune Diseases by Altering Thymic T Cell Selection and Regulatory T Cell Function 査読

Satoshi Tanaka, Shinji Maeda, Motomu Hashimoto, Chihiro Fujimori, Yoshinaga Ito, Shin Teradaira, Keiji Hirota, Hiroyuki Yoshitomi, Tomoya Katakai, Akira Shimizu, Takashi Nomura, Noriko Sakaguchi, Shimon Sakaguchi

JOURNAL OF IMMUNOLOGY 185 ( 4 ) 2295 - 2305 2010年8月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.4049/jimmunol.1000848

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
Complement drives Th17 cell differentiation and triggers autoimmune arthritis 査読

Motomu Hashimoto, Keiji Hirota, Hiroyuki Yoshitomi, Shinji Maeda, Shin Teradaira, Shuji Akizuki, Paz Prieto-Martin, Takashi Nomura, Noriko Sakaguchi, Joerg Koehl, Birgitta Heyman, Minoru Takahashi, Teizo Fujita, Tsuneyo Mimori, Shimon Sakaguchi

JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE 207 ( 6 ) 1135 - 1143 2010年6月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1084/jem.20092301

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
Development, regulation and functional capacities of Th17 cells 査読

Keiji Hirota, Bruno Martin, Marc Veldhoen

SEMINARS IN IMMUNOPATHOLOGY 32 ( 1 ) 3 - 16 2010年3月

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担当区分：筆頭著者記述言語：英語

DOI： 10.1007/s00281-009-0187-y

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
Interleukin-17-Producing gamma delta T Cells Selectively Expand in Response to Pathogen Products and Environmental Signals 査読

Bruno Martin, Keiji Hirota, Daniel J. Cua, Brigitta Stockinger, Marc Veldhoen

IMMUNITY 31 ( 2 ) 321 - 330 2009年8月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1016/j.immuni.2009.06.020

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
Modulation of Th17 development and function by activation of the aryl hydrocarbon receptor - the role of endogenous ligands 査読

Brigitta Stockinger, Marc Veldhoen, Keiji Hirota

EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY 39 ( 3 ) 652 - 654 2009年3月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1002/eji.200839134

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
Natural agonists for aryl hydrocarbon receptor in culture medium are essential for optimal differentiation of Th17 T cells 査読

Marc Veldhoen, Keiji Hirota, Jillian Christensen, Anne O'Garra, Brigitta Stockinger

JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE 206 ( 1 ) 43 - 49 2009年1月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1084/jem.20081438

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
Arthritis and pneumonitis produced by the same T cell clones from mice with spontaneous autoimmune arthritis 査読

Chiaki Wakasa-Morimoto, Tomoko Toyosaki-Maeda, Takaji Matsutani, Ryu Yoshida, Shino Nakamura-Kikuoka, Miki Maeda-Tanimura, Hiroyuki Yoshitomi, Keiji Hirota, Motomu Hashimoto, Hideyuki Masaki, Yoshiki Fujii, Tsuneaki Sakata, Yuji Tsuruta, Ryuji Suzuki, Noriko Sakaguchi, Shimon Sakaguchi

INTERNATIONAL IMMUNOLOGY 20 ( 10 ) 1331 - 1342 2008年10月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1093/intimm/dxn091

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
The aryl hydrocarbon receptor links T(H)17-cell-mediated autoimmunity to environmental toxins 査読

Marc Veldhoen, Keiji Hirota, Astrid M. Westendorf, Jan Buer, Laure Dumoutier, Jean-Christophe Renauld, Brigitta Stockinger

NATURE 453 ( 7191 ) 106 - + 2008年5月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1038/nature06881

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
Preferential recruitment of CCR6-expressing Th17 cells to inflamed joints via CCL20 in rheumatoid arthritis and its animal model. 査読国際誌

Hirota K, Yoshitomi H, Hashimoto M, Maeda S, Teradaira S, Sugimoto N, Yamaguchi T, Nomura T, Ito H, Nakamura T, Sakaguchi N, Sakaguchi S

J Exp Med. 2007 Nov 26;204(12):2803-12. 204 ( 12 ) 2803 - 12 2007年11月

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担当区分：筆頭著者記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1084/jem.20071397

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
Control of immune responses by antigen-specific regulatory T cells expressing the folate receptor 査読

Tomoyuki Yamaguchi, Keiji Hirota, Kanji Nagahama, Katsuya Ohkawa, Takeshi Takahashi, Takeshi Nomura, Shimon Sakaguchi

IMMUNITY 27 ( 1 ) 145 - 159 2007年7月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1016/j.immuni.2007.04.017

Web of Science

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
T cell self-reactivity forms a cytokine milieu for spontaneous development of IL-17+ Th cells that cause autoimmune arthritis. 査読

Hirota K, Hashimoto M, Yoshitomi H, Tanaka S, Nomura T, Yamaguchi T, Iwakura Y, Sakaguchi N, Sakaguchi S

J Exp Med. 2007 Jan 22;204(1):41-7. 204 ( 1 ) 41 - 47 2007年1月

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担当区分：筆頭著者記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1084/jem.20062259

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
Foxp3-dependent and -independent molecules specific for CD25(+)CD4(+) natural regulatory T cells revealed by DNA microarray analysis 査読

Naoshi Sugimoto, Takatoku Oida, Keiji Hirota, Kyoko Nakamura, Takashi Nomura, Takashi Uchiyama, Shimon Sakaguchi

INTERNATIONAL IMMUNOLOGY 18 ( 8 ) 1197 - 1209 2006年8月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1093/intimm/dx1060

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
SKG mice, a monogenic model of autoimmune arthritis due to altered signal transduction in T cells. 査読

Sakaguchi S, Takahashi T, Hata H, Yoshitomi H, Tanaka S, Hirota K, Nomura T, Sakaguchi N

In The hereditary Basis of Rheumatic Diseases, Progress in Inflammation Research. Edited by Rikard Holmdahl, Birkhaeuser Verlag, Basel, p147－159, 2006. 2006年

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記述言語：英語

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Treatment of advanced tumors with agonistic anti-GITR mAb and its effects on tumor-infiltrating Foxp3(+)CD25(+)CD4(+) regulatory T cells 査読

K Ko, S Yamazaki, K Nakamura, T Nishioka, K Hirota, T Yamaguchi, J Shimizu, T Nomura, T Chiba, S Sakaguchi

JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE 202 ( 7 ) 885 - 891 2005年10月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1084/jem.20050940

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
A role for fungal beta-glucans and their receptor Dectin-1 in the induction of autoimmune arthritis in genetically susceptible mice 査読

H Yoshitomi, N Sakaguchi, K Kobayashi, GD Brown, T Tagami, T Sakihama, K Hirota, S Tanaka, T Nomura, Miki, I, S Gordon, S Akira, T Nakamura, S Sakaguchi

JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE 201 ( 6 ) 949 - 960 2005年3月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1084/jem.20051758

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その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4737-0661
Generation of autoaggresive CD4＋ T cells due to a ZAP-70 point mutation in SKG mice that spontaneous develop autoimmune arthritis. 査読

Keiji Hirota, Hiroyuki Yoshitomi, Satoshi Tanaka, Takashi Nomura, Noriko Sakaguchi, Shimon Sakaguchi

Keystone Symposia Cellular Senescence and Cell Death（2005 3. 3－8. Colorado, USA） 2005年

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記述言語：英語

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Tumor Immunotherapy with anti GITR monoclonal antibody in mice. 査読

Keiji Hirota, Kwibeom Ko, Sayuri Yamazaki, Jun Shimizu, Kyoko Nakamura, Tomoyuki Yamaguchi, Takashi Nomura, Shimon Sakaguchi

Keystone Symposia Regulatory/Suppressor T Cells（2004.3.10－15. Banff Canada） 2004年

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記述言語：英語

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MISC

腸管IL-23産生細胞の不均一性と機能制御機構

廣田圭司

臨床免疫・アレルギー科 81 ( 6 ) 551 - 556 2024年6月

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自己免疫疾患に関わるT細胞の制御因子

小原乃也, 廣田圭司

創薬研究者・アカデミア研究者が知っておくべき最新の免疫学とその応用技術 203 - 213 2021年8月

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臨床医が知っておくべき免疫学のいま：PathogenicヘルパーT細胞と組織炎症

廣田圭司

別冊・医学のあゆみ 48 - 53 2021年8月

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炎症性Th17細胞による組織炎症の形成

廣田圭司

炎症と免疫 29 ( 5 ) 15 - 17 2021年8月

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PathogenicヘルパーT細胞と組織炎症

廣田圭司

医学のあゆみ 274 ( 12 ) 1214 - 1219 2020年9月

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Th17細胞による関節炎惹起と慢性炎症の維持機構

廣田圭司

リウマチ科、科学評論社 63 ( 6 ) 603 - 609 2020年6月

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掲載種別：記事・総説・解説・論説等（商業誌、新聞、ウェブメディア）出版者・発行元：科学評論社

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自己免疫性関節炎の発症・慢性化の原因となる炎症ネットワークメカニズムの解明

廣田圭司

医学のあゆみ、医歯薬出版株式会社 269 ( 8 ) 603 - 604 2019年5月

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記述言語：日本語

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新しい解析技術と今後のリウマチ学の発展関節炎モデルSKGマウスを用いた免疫学的解析

廣田圭司

日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集 63回 228 - 228 2019年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本リウマチ学会

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【リンパ球研究の新展開】自己免疫性関節炎を惹起するTh17細胞を起点とした炎症カスケード

廣田圭司

臨床免疫・アレルギー科 71 ( 1 ) 1 - 7 2019年1月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(有)科学評論社

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Th17細胞の転写制御機構の解明

廣田圭司

上原記念生命科学財団研究報告集 32 1 - 5 2018年12月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(公財)上原記念生命科学財団

CiNii Article

J-GLOBAL

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マウス精子受精能とラフト局在変化の相関性

渡邊仁美, 竹田理恵, 廣田圭司, 近藤玄

日本実験動物学会総会講演要旨集 65th 140 2018年4月

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記述言語：日本語

J-GLOBAL

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慢性肝傷害・肝線維化における制御性T細胞の肝保護効果

池野嘉信, 廣田圭司, 田浦康二朗, 祝迫惠子, 上本裕介, 吉野健史, 山本玄, 瀬尾智, 海道利実, 上本伸二

肝臓 59 ( Supplement 1 ) A391 2018年4月

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記述言語：日本語

J-GLOBAL

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マウス精子成熟における遺伝的背景の影響について

渡邊仁美, 渡邊仁美, 竹田理恵, 竹田理恵, 廣田圭司, 廣田圭司, 近藤玄, 近藤玄

日本IVF学会雑誌 20 ( 2 ) 6‐8 2017年9月

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記述言語：日本語

J-GLOBAL

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学会印象記(No.117)第45回日本免疫学会学術集会

廣田圭司

アレルギー・免疫 24 ( 7 ) 972 - 974 2017年7月

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記述言語：日本語出版者・発行元：医薬ジャーナル社

CiNii Article

CiNii Books

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慢性炎症疾患の新たな展開慢性炎症と疾患自己免疫性関節炎を惹起するヘルパーTサブセットと認識自己抗原

廣田圭司

最新医学 71 2320‐2325 2016年11月

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記述言語：日本語

J-GLOBAL

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マウス精子成熟における遺伝的背景の影響について

渡邊仁美, 竹田理恵, 廣田圭司, 近藤玄

日本IVF学会雑誌 19 ( 2 ) 80 2016年9月

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記述言語：日本語

J-GLOBAL

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Inflammatory circuit of Th17 cells, fibroblast-like synoviocytes, and ILCs in the development of autoimmune arthritis

K. Hirota, Y. Ito, M. Hashimoto, H. Watanabe, G. Kondoh, A. Tanaka, K. Yasuda, M. Kopf, A. J. Potocnik, B. Stockinger, N. Sakaguchi, S. Sakaguchi

EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY 46 29 - 29 2016年8月

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記述言語：英語掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Web of Science

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ゲノムオーガナイザーSatb1は制御性T細胞特異的なsuper-enhancerを構築し分化を成立させる

北川瑶子, 大倉永也, 廣田圭司, 安田圭子, 近藤元就, 谷内一郎, Kohwi-Shigematsu Terumi, 坂口志文

日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集 88回・38回 [2T25p - 03(2P0653)] 2015年12月

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記述言語：英語出版者・発行元：(公社)日本生化学会

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関節リウマチの病態形成に関与するT細胞クローンの同定と新規自己抗原RPL23A

廣田圭司, 橋本求, 坂口志文

感染・炎症・免疫 45 ( 3 ) 240‐243 - 70 2015年10月

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記述言語：日本語出版者・発行元：鳥居薬品(株)

J-GLOBAL

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自然リンパ球の機能と腫瘍形成

廣田圭司

がん免疫療法のメカニズム解明と臨床への展開；がんと免疫、南山堂 37 - 41 2015年10月

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自己免疫と免疫寛容にかかわる免疫学の基本 2.Th17細胞の機能制御と自己免疫疾患

廣田圭司

実験医学 33 ( 12 ) 1877 - 1881 2015年8月

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記述言語：日本語

J-GLOBAL

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腸管パイエル板におけるIgA産生に関与するT細胞

廣田圭司

臨床免疫・アレルギー科 61 ( 6 ) 694 - 699 2014年6月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(有)科学評論社

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Th17と炎症:最新の知見 Th17細胞のPlasticity(可塑性)

廣田圭司

炎症と免疫 21 ( 2 ) 93 - 97 2013年2月

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記述言語：日本語

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Plasticity of interleukin 17-producing T cells in inflammatory responses

Keiji Hirota

IMMUNOLOGY 136 5 - 5 2012年6月

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記述言語：英語掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Web of Science

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ヘルパーT細胞の分化とサイトカイン 6.ダイオキシン受容体によるTh17細胞の機能制御

廣田圭司

実験医学 28 ( 12 ) 1910 - 1915 2010年8月

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記述言語：日本語

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ダイオキシンレセプターとTh17細胞 (特集 Th17細胞の機能をめぐって)

廣田圭司

臨床免疫・アレルギー科 53 ( 3 ) 235 - 239 2010年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：科学評論社

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ヘルパーT細胞補体によるTh-17依存性自己免疫性関節炎の制御

橋本求, 廣田圭司, 吉富啓之, 前田伸治, 寺平晋, 秋月修二, Paz Prieto-Martin, 野村尚史, 坂口教子, 高橋実, 藤田禎三, 三森経世, 坂口志文

日本免疫学会総会・学術集会記録 39 71 - 71 2009年11月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(NPO)日本免疫学会

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全身性自己免疫疾患モデル解析正常ZAP-70の発現量操作による自己免疫性関節炎の誘導

前田伸治, 田中聡, 廣田圭司, 藤森千尋, 野村尚史, 秋月修治, 橋本求, 伊藤能永, 坂口教子, 坂口志文

日本免疫学会総会・学術集会記録 39 255 - 255 2009年11月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(NPO)日本免疫学会

J-GLOBAL

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全身性自己免疫疾患モデル解析正常ZAP-70の発現量操作による自己免疫性関節炎の誘導

前田伸治, 田中聡, 廣田圭司, 藤森千尋, 野村尚史, 秋月修治, 橋本求, 伊藤能永, 坂口教子, 坂口志文

日本免疫学会総会・学術集会記録 39 255 - 255 2009年11月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(NPO)日本免疫学会

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関節リウマチ動物モデル SKGマウスの関節炎発症におけるdectin-1依存的、非依存的な経路の解析

橋本求, 廣田圭司, 吉冨啓之, 前田伸治, 寺平晋, 野村尚史, 坂口教子, 岩倉洋一郎, 三森経世, 坂口志文

日本免疫学会総会・学術集会記録 38 172 - 172 2008年11月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(NPO)日本免疫学会

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関節リウマチ動物モデル SKGマウスの関節炎発症におけるdectin-1依存的、非依存的な経路の解析

橋本求, 廣田圭司, 吉冨啓之, 前田伸治, 寺平晋, 野村尚史, 坂口教子, 岩倉洋一郎, 三森経世, 坂口志文

日本免疫学会総会・学術集会記録 38 172 - 172 2008年11月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(NPO)日本免疫学会

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全身性自己免疫疾患モデル TCRシグナル伝達の補正によるSKGマウス自己免疫性関節炎の発症抑制(第2報)

前田伸治, 田中聡, 廣田圭司, 橋本求, 寺平晋, 秋月修治, 野村尚史, 上田龍三, 坂口教子, 坂口志文

日本免疫学会総会・学術集会記録 38 247 - 247 2008年11月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(NPO)日本免疫学会

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全身性自己免疫疾患モデル TCRシグナル伝達の補正によるSKGマウス自己免疫性関節炎の発症抑制(第2報)

前田伸治, 田中聡, 廣田圭司, 橋本求, 寺平晋, 秋月修治, 野村尚史, 上田龍三, 坂口教子, 坂口志文

日本免疫学会総会・学術集会記録 38 247 - 247 2008年11月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(NPO)日本免疫学会

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「免疫難病・感染症等の先進医療技術」「制御性T細胞による新しい免疫制御法の開発」TCRシグナル伝達の補正によるSKGマウス自己免疫性関節炎の発症抑制

前田伸治, 田中聡, 廣田圭司, 橋本求, 寺平晋, 秋月修治, 野村尚史, 上田龍三, 坂口教子, 坂口志文

免疫難病・感染症等の先進医療技術第5回(最終)公開シンポジウム要旨集平成20年 35 2008年

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記述言語：日本語

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SKG マウスの関節炎発症におけるdectine-1 依存的，非依存的な経路の解析/Dectin-1-dependant and - independent pathway for the induction of arthritis in SKG mice 査読

橋本求, 廣田圭司, 吉冨啓之, 前田伸治, 寺平晋, 野村尚史, 坂口教子, 岩倉洋一郎, 三森経世, 坂口志文

第38回日本免疫学会学術集会（2008.12.1-3．京都） 2008年

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記述言語：日本語

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免疫疾患と制御 4.Th17とSKG関節炎

廣田圭司, 坂口志文

Annual Review 免疫 2008 273 - 279 2007年11月

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記述言語：日本語

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自己反応性T細胞のIL‐17産生と環境要因

橋本求, 廣田圭司, 坂口志文

月刊臨床免疫・アレルギー科 48 ( 4 ) 375 - 378 2007年10月

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記述言語：日本語出版者・発行元：科学評論社

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SKGマウスにおける自己反応性CD4+T細胞集団の解析

寺平晋, 廣田圭司, 橋本求, 前田伸治, 山口智之, 野村尚史, 坂口教子, 坂口志文

日本免疫学会総会・学術集会記録 37 173 - 173 2007年10月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(NPO)日本免疫学会

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TCRシグナル伝達の補正によるSKGマウス自己免疫性関節炎の発症抑制

前田伸治, 田中聡, 廣田圭司, 寺平晋, 橋本求, 野村尚史, 上田龍三, 坂口教子, 坂口志文

日本免疫学会総会・学術集会記録 37 135 - 135 2007年10月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(NPO)日本免疫学会

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SKGマウスにおける自己反応性CD4+T細胞集団の解析

寺平晋, 廣田圭司, 橋本求, 前田伸治, 山口智之, 野村尚史, 坂口教子, 坂口志文

日本免疫学会総会・学術集会記録 37 173 - 173 2007年10月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(NPO)日本免疫学会

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TCRシグナル伝達の補正によるSKGマウス自己免疫性関節炎の発症抑制

前田伸治, 田中聡, 廣田圭司, 寺平晋, 橋本求, 野村尚史, 上田龍三, 坂口教子, 坂口志文

日本免疫学会総会・学術集会記録 37 135 - 135 2007年10月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(NPO)日本免疫学会

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新しいマーカーFolate receptor 4を発現する抗原特異的CD4+CD25+制御性T細胞による移植免疫寛容の誘導

長濱寛二, 山口智之, 廣田圭司, 西村英士, 高橋武司, 小川修, 坂口志文

移植 41 167 2006年9月

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記述言語：日本語

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Foxp3-expressing regulatory T cells in self-tolerance and autoimmune disease

S. Sakaguchi, N. Sugimoto, M. Ono, T. Oida, K. Hirota, T. Yamaguchi, T. Nomura

JOURNAL OF NEUROIMMUNOLOGY 178 31 - 32 2006年9月

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記述言語：英語掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Web of Science

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リウマチと骨関節破壊 SKGマウス ZAP-70遺伝子変異による関節リウマチモデルマウス

坂口教子, 野村尚史, 畑洋, 吉富啓之, 田中聡, 廣田圭司, 坂口志文

日本骨代謝学会学術集会プログラム抄録集 24回 105 - 105 2006年7月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本骨代謝学会

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SKGマウス:ZAP‐70遺伝子変異による関節リウマチモデルマウス

坂口教子, 野村尚史, 畑洋, 吉富啓之, 田中聡, 廣田圭司, 坂口志文

日本骨代謝学会学術集会プログラム抄録集 24th 105 2006年

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記述言語：日本語

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自己免疫性関節炎を自然発症するSKGマウスにおけるCD4+T細胞の自己反応性

廣田圭司, 吉富啓之, 橋本求, 田中聡, 野村尚史, 坂口教子, 坂口志文

日本免疫学会総会・学術集会記録 35 243 - 243 2005年11月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(NPO)日本免疫学会

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CD25+CD4+制御性T細胞によるSKGマウス関節炎の治療

田中聡, 橋本求, 廣田圭司, 吉富啓之, 野村尚史, 坂口教子, 坂口志文

日本免疫学会総会・学術集会記録 35 256 - 256 2005年11月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(NPO)日本免疫学会

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関節炎を自然発症するSKGマウスにおける抗シトルリン化蛋白抗体産生の検討

橋本求, 吉冨啓之, 田中聡, 廣田圭司, 野村尚史, 坂口教子, 三森経世, 坂口志文

日本免疫学会総会・学術集会記録 35 ( 0 ) 244 - 244 2005年11月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(NPO)日本免疫学会

シトルリン化蛋白に対する自己抗体は、関節リウマチに高頻度かつ特異的に検出される新たな血清マーカーとして注目されている。現在までのところ、関節炎モデルマウスにおいて、シトルリン化蛋白に対する抗体の産生は報告されていない。本研究で、われわれは、T 細胞刺激伝達系の主要分子であるZAP70の変異により、ヒトの関節リウマチに酷似した慢性自己免疫性関節炎を自然発症するSKGマウスにおいて、抗シトルリン化蛋白抗体の産生がみられるかどうかを検討した。通常の飼育環境下で、約9ヶ月齢において、SKGマウスの一部（約30%）に抗CCP（環状シトルリン化ペプチド）抗体が見いだされた。また、そのうちの少なくとも一部は、シトルリン化フィラグリンに反応するがシトルリン化されていないフィラグリンには反応しないため、シトルリン化蛋白を特異的に認識していると考えられた。また、IL-6をノックアウトしたSKGマウスは、関節炎を全く発症しないが、抗CCP抗体の産生が認められた。したがって、SKGマウスにおける抗シトルリン蛋白抗体は、関節炎発症の原因ではなく、また関節炎の結果として産生されるものではないと考えられる。

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関節炎を自然発症するSKGマウスにおける抗シトルリン化蛋白抗体産生の検討

橋本求, 吉冨啓之, 田中聡, 廣田圭司, 野村尚史, 坂口教子, 三森経世, 坂口志文

日本臨床免疫学会会誌 28 ( 4 ) 264 - 264 2005年8月

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記述言語：日本語出版者・発行元：日本臨床免疫学会

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CD25+CD4+制御性T細胞におけるFoxP3,CTLA-4の役割

中村恭子, 廣田圭司, Fehervari Zoltan, 山口智之, 野村尚史, 坂口志文

日本免疫学会総会・学術集会記録 34 137 - 137 2004年11月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(NPO)日本免疫学会

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SKGマウスのZAP-70遺伝子突然変異による胸腺T細胞選択の偏倚と,その結果誘導される自己免疫疾患スペクトラムの変化

田中聡, 吉富啓之, 廣田圭司, 野村尚史, 坂口教子, 坂口志文

日本免疫学会総会・学術集会記録 34 166 - 166 2004年11月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(NPO)日本免疫学会

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ZAP-70突然変異の結果自己免疫性関節炎を自然発症するSKGマウスの末梢CD4+T細胞動態

廣田圭司, 吉富啓之, 野村尚史, 坂口教子, 坂口志文

日本免疫学会総会・学術集会記録 34 139 - 139 2004年11月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(NPO)日本免疫学会

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CD25+CD4+制御性T細胞に対するGITRLの役割と腫瘍免疫誘導

西岡朋尚, 廣田圭司, 清水淳, 坂口志文

日本免疫学会総会・学術集会記録 34 137 - 137 2004年11月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(NPO)日本免疫学会

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CD25+CD4+制御性T細胞(Treg)の操作による腫瘍免疫の誘導

高貴範, 野村尚史, 山崎小百合, 清水淳, 廣田圭司, 中村恭子, 千葉勉, 坂口志文

日本免疫学会総会・学術集会記録 33 114 - 114 2003年11月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(NPO)日本免疫学会

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SKGマウスにおけるiNKT細胞機能解析

廣田圭司, Zoltan Fehervari, 吉富啓之, 野村尚史, 芹沢功, 五十嵐美徳, 若杉尋, 坂口教子, 坂口志文

日本免疫学会総会・学術集会記録 33 218 - 218 2003年11月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(NPO)日本免疫学会

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講演・口頭発表等

Terminally differentiated keratinocytes, rather than antigenpresenting cells, provide essential IL-23 in psoriasiform inflammation

Yoonha Lee, Daiya Ohara, Hiroki Mukoyama, Yusuke Takeuchi, Kazuki Sakatoku, Hitomi Watanabe, Junko Sunaga, Akinori Takaoka, Toshiaki Ohteki, Junji Takeda, Hiroki Kato, Taiji Adachi, Gen Kondoh, Hideo Harigae, Keiji Hirota

GENE EXPRESSION & SIGNALING IN THE IMMUNE SYSTEM, CSH Meeting, USA 2026年3月6日

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開催年月日： 2026年3月4日 - 2026年3月8日

会議種別：口頭発表（一般）

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Gut myeloid cell heterogeneity and environmental cues in the regulation of intestinal homeostasis 招待

Keiji Hirota

The 54th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology, Himeji, Japan 2025年12月12日

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開催年月日： 2025年12月10日 - 2025年12月12日

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An IL-23 reporter strain reveals the developmental identity and functional regulations of the IL-23-producing gut cDC2s that mediate mucosal host defense against infectious pathogens

Ohara D, Takeuchi Y, Watanabe H, Lee Y, Mukoyama H, Ohteki T, Kondoh G, Hirota K

11th Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon Society, Athen, Greece 2023年10月18日

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開催年月日： 2023年10月15日 - 2023年10月18日

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Foxp3+ regulatory T cells suppress chronic inflammation and fibrosis in the liver by regulating tissue cellular immunity in CCl4-induced liver injury

Ohara D, Takeuchi Y, Watanabe H, Kondoh G, Hirota K

第50回日本免疫学会学術集会 2021年12月

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開催年月日： 2021年12月8日 - 2021年12月10日

会議種別：ポスター発表

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自己免疫性関節炎の滑膜組織炎症における炎症性細胞サブセットの役割招待

廣田圭司

第38回日本骨代謝学会学術集会 2020年10月

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開催年月日： 2020年10月9日 - 2020年10月11日

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Gsdmd and Ripk3 are dispensable for the induction and chronic inflammation of SKG arthritis

Takeuchi Y, Watanabe H, Kondoh G, Sakaguchi N, Sakaguchi S, Hirota K

第48回日本免疫学会学術集会 2019年12月13日

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開催年月日： 2019年12月11日 - 2019年12月13日

会議種別：ポスター発表

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A crucial role of the conserved non-coding sequences Foxp3-CNS0 and -CNS3 in the lineage specification of thymic Foxp3+ regulatory T cells

Kawakami R, Kitagawa Y, Yasuda K, Mikami N, Ohkura N, Watanabe H, Chen K, Kondoh G, Hirota K, Sakaguchi S

第48回日本免疫学会学術集会 2019年12月12日

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開催年月日： 2019年12月11日 - 2019年12月13日

会議種別：口頭発表（一般）

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Satb1 controls GM-CSF and PD-1 expression by pathogenic Th17 cells

Hirota K, Yasuda K, Kitagawa Y, Kawakami R, Watanabe H, Kondoh G, Sakaguchi S

7th Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon Society, Oct20-23, 2019, Vienna, Austria 2019年10月21日

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開催年月日： 2019年10月20日 - 2019年10月23日

会議種別：ポスター発表

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胸腺Treg分化におけるFoxp3-CNS0/CNS3領域の重要性

川上竜司、北川瑶子、Chen K、安田圭子、大倉永也、渡邊仁美、近藤玄、廣田圭司、坂口志文

Kyoto T Cell Conference 第29回学術集会 2019年6月9日

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開催年月日： 2019年6月7日 - 2019年6月9日

会議種別：口頭発表（一般）

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胸腺における負の選択に特化した機能を持つゲノミックエンハンサーの同定と機能解析

北條未来、増田喬子、北条広朗、長畑洋佑、安田圭子、小原及也、竹内悠介、廣田圭司、鈴木穣、河本宏、河岡慎平

Kyoto T Cell Conference 第29回学術集会 2019年6月8日

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開催年月日： 2019年6月7日 - 2019年6月9日

会議種別：口頭発表（一般）

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The Genome Organizer Satb1 Regulates GM-CSF and PD-1 Expression in Encephalitogenic Th17 Cells

Yasuda K, Kitagawa Y, Kawakami R, Isaka Y, Watanabe H, Kondoh G, Kohwi-Shigematsu T, Sakaguchi S, Hirota K

The 8th NIF Winter School on Advanced Immunology, Singapore 2019年1月21日

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開催年月日： 2019年1月20日 - 2019年1月23日

記述言語：英語会議種別：口頭発表（一般）

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Neutrophil-secreted IL-23 p19 monomer attenuates type 17 immunity

Daiya Ohara, Kazuki Sakatoku, Hitomi Watanabe, Toshiaki Ohteki, Gen Kondoh, Keiji Hirota

The 54th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology, Himeji, Japan 2025年12月11日

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Identification of an Atypical Keratinocyte Subset as the Primary Source of IL-23 in Psoriatic Skin Inflammation

Yoonha Lee, Daiya Ohara, Hiroki Mukoyama, Yusuke Takeuchi, Kazuki Sakatoku, Hitomi Watanabe, Akinori Takaoka, Toshiaki Ohteki, Junji Takeda, Gen Kondoh, Hideo Harigae, Keiji Hirota

Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology, Himeji, Japan 2025年12月10日

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GM-CSF controls pathogenic function of Ly6Chi monocyte-derived macrophages crucial for synovial inflammation in autoimmune arthritis

Hiroki Mukoyama, Yusuke Takeuchi, Daiya Ohara, Yoonha Lee, Hitomi Watanabe, Gen Kondoh, Akio Morinobu, Keiji Hirota

The 54th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology, Himeji, Japan 2025年12月10日

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好中球はIL-23 p19 モノマーを介して17 型免疫応答を抑制する

小原乃也, 渡邊仁美, 北畠真, 樗木俊聡, 近藤玄, 廣田圭司

第34回 Kyoto T Cell Conference, 京都 2025年6月21日

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Functional heterogeneity and molecular signature of Inflammatory T helper cells in autoimmune arthritis 招待

Keiji Hirota

The 3rd Kyoto University and China Medical University Joint Symposium, Kyoto, Japan 2025年6月21日

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Type 17 immunity in health and chronic inflammation 招待

Keiji Hirota

Maladaptation at Physiological Barriers: Insights and Outlooks Symposium, Magdeburg, Germany 2025年5月6日

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Heterogeneity and molecular basis of arthritogenic Th17 cells in inflamed joints

Yusuke Takeuchi, Daiya Ohara, Hitomi Watanabe, Gen Kondoh, Akio Morinobu, Keiji, Hirota

Keystone Symposia: T Cell Differentiation in Tissue Microenvironments, Vancouver, Canada 2025年2月5日

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Expression of CD103 and CD200 define functionally distinct arthritogenic Th17 cells

Yusuke Takeuchi, Daiya Ohara, Hitomi Watanabe, Gen Kondoh, Akio Morinobu, Keiji, Hirota

The 53rd Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology, Nagasaki, Japan 2024年12月4日

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GM-CSF-dependent Macrophage Subpopulation Derived from Ly6Chi Monocytes Causes Development and Enhancement of Joint Inflammation in Autoimmune Arthritis

Hiroki Mukoyama, Yusuke Takeuchi, Daiya Ohara, Yoonha Lee, Hitomi Watanabe, Gen, Kondoh, Akio Morinobu, Keiji Hirota

The 53rd Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology, Nagasaki, Japan 2024年12月4日

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Regnase-4 protects mice against HSV-1 infection by reinforcing type I interferon production

Keiko Yasuda, Junichi Aoki, Kotaro Tanaka, Daiya Ohara, Keiji Hirota, Osamu Takeuchi

The 53rd Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology, Nagasaki, Japan 2024年12月4日

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Neutrophil-derived IL-23 p19 monomer suppresses type 17 immunity

Daiya Ohara, Yusuke Takeuchi, Yoonha Lee, Hiroki Mukoyama, Hitomi Watanabe, Gen Kondoh, Keiji Hirota

The 53rd Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology, Nagasaki, Japan 2024年12月4日

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IL-23 secretion by keratinocytes rather than antigen presenting cells play critical role in the pathogenesis of psoriasiform dermatitis

Yoonha Lee, Daiya Ohara, Hiroki Mukoyama, Yusuke Takeuchi, Hitomi Watanabe, Gen, Kondoh, Keiji Hirota

The 53rd Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology, Nagasaki, Japan 2024年12月4日

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Keratinocytes rather than antigen presenting cells are critical source of IL-23 in psoriasiform dermatitis

Yoonha Lee, Daiya Ohara, Hiroki Mukoyama, Yusuke Takeuchi, Hitomi Watanabe, Gen Kondoh, Keiji Hirota

Cytokines 2024, 12th Annual Meeting of the International Cytokines & Interferon Society, Korea 2024年10月20日

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Novel IL-23 reporter mice reveals the cellular and molecular regulation of IL-23 production in mucosal host defense

Daiya Ohara, Yusuke Takeuchi, Hitomi Watanabe, Yoonha Lee, Hiroki Mukoyama, Toshiaki Ohteki, Gen Kondoh, Keiji Hirota

Cytokines 2024, 12th Annual Meeting of the International Cytokines & Interferon Society, Korea 2024年10月20日

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A three-stage differentiation pathway for highly arthritogenic CD103- CD200+ Th17 cells

Yusuke Takeuchi, Daiya Ohara, Hitomi Watanabe, Gen Kondoh, Akio Morinobu, Keiji Hirota

Cytokines 2024, 12th Annual Meeting of the International Cytokines & Interferon Society, Korea 2024年10月20日

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Differentiation and activation of monocytes/macrophages induced by GM-CSF signaling exacerbates synovial inflammation in autoimmune arthritis

Hiroki Mukoyama, Yusuke Takeuchi, Daiya Ohara, Yoonha Lee, Hitomi Watanabe, Gen Kondoh, Akio Morinobu, Keiji Hirota

Cytokines 2024, 12th Annual Meeting of the International Cytokines & Interferon Society, Korea 2024年10月20日

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Multi-organ Inflammation Driven by Autoimmune Single TCR-bearing T Cells 招待

Keiji Hirota

Immunology symposium at The Francis Crick Institute, London, UK 2024年10月11日

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Dysregulation of Treg homeostasis by ADAR1 deficiency and chronic MDA5 signaling

Domnica Luca, Sumin Lee, Keiji Hirota, Yasutaka Okabe, Junji Uehori, Kazushi Izawa, Anna, Lisa Lanz, Verena Schütte, Burcu Sivri, Yuta Tsukamoto, Fabian Hauck, Rayk Behrend, Axel Roers, Takashi Fujita, Ryuta Nishikomori, Min Ae Lee-Kirsch, Hiroki Kato

The 7th TOLL Conference, Rotterdam, Netherlands 2024年4月18日

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GM-CSF-induced differentiation and activation of CCR2+ monocytes in inflamed joints exacerbates synovial inflammation in autoimmune arthritis

Hiroki Mukoyama, Yusuke Takeuchi, Daiya Ohara, Hitomi Watanabe, Gen, Kondoh, Akio Morinobu, Keiji Hirota

The 52nd Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology, Chiba, Japan 2024年1月18日

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Sequential Notch2 and retinoic acid signals liceNotch2 and retinoic acid signals induce IL-23 expression by EpCAM+ DCIR2+ cDC2s in gut-associated lymphoid tissues 招待

Keiji Hirota

The 52nd Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology, Chiba, Japan 2024年1月18日

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Differential TCR affinities for self antigens between Treg and arthritogenic Th17 cells shape the functional imbalance that cause autoimmune arthritis

Yusuke Takeuchi, Daiya Ohara, Hitomi Watanabe, Gen Kondoh, Akio Morinobu, Keiji Hirota

The 52nd Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology, Chiba, Japan 2024年1月18日

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Sequential Notch2 and retinoic acid signals license IL-23 expression by EpCAM+ DCIR2+ CD103- cDC2 in gut-associated lymphoid tissues

Daiya Ohara, Yusuke Takeuchi, Hitomi Watanabe, Yoonha Lee, Hiroki Mukoyama, Toshiaki Ohteki, Gen Kondoh, Keiji Hirota

The 52nd Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology, Chiba, Japan 2024年1月18日

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Differential TCR repertoire for joint self-antigens determines the functional balance between the regulatory T and arthritogenic T cells in T cell-mediated autoimmune arthritis

Yusuke Takeuchi, Daiya Ohara, Hitomi Watanabe, Gen Kondoh, Akio Morinobu, Keiji Hirota

第51回日本免疫学会学術集会 2022年12月

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An Il23a-Venus reporter strain reveals the spatio-temporal regulation of IL-23- producing cDC2 subset in gut-associated lymphoid tissues

Daiya Ohara, Hitomi Watanabe, Yusuke Takeuchi, Yoonha LEE, Mukoyama Hiroki, Gen Kondoh, Keiji Hirota

第51回日本免疫学会学術集会 2022年12月

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Regulation and cell fate of CCR2 + inflammatory monocytes in the development of T cell-dependent autoimmune arthritis

Hiroki Mukoyama, Yusuke Takeuchi, Daiya Ohara, Hitomi Watanabe, Gen Kondoh, Akio Morinobu, Keiji Hirota

第51回日本免疫学会学術集会 2022年12月

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Contribution of T cell receptor- and Interleukin-2- signaling to the coordination of Treg-associated enhancer landscape

Ryoji Kawakami, Yohko Kitagawa, Kelvin Y. Chen, Masaya Arai, Daiya Ohara, Yamami Nakamura, Keiko Yasuda, Motonao Osaki, Norihisa Mikami, Caleb A. Lareau, Hitomi, Watanabe, Gen Kondoh, Keiji Hirota, Naganari Ohkura, Shimon Sakaguchi

第50回日本免疫学会学術集会 2021年12月

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関節炎モデルSKGマウスを用いた免疫学的解析招待

廣田圭司

第63回日本リウマチ学会学術集会 2019年4月16日

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記述言語：日本語会議種別：口頭発表（招待・特別）

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関節炎惹起性T細胞の分化と慢性炎症維持機構招待

廣田圭司

「感染・免疫・がん・炎症」シンポジウム 2019年3月27日

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記述言語：日本語会議種別：口頭発表（招待・特別）

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Inflammatory cascade of autoimmune arthritis by Th17 cells and GM-CSF-producing ILCs

廣田圭司

Keystone symposia 2019年2月20日

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記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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炎症組織の細胞社会学招待

廣田圭司

第3回個体の中の細胞社会学ワークショップ 2019年1月11日

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記述言語：日本語会議種別：口頭発表（招待・特別）

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Satb1-mediated regulation of GM-CSF and PD-1 in effector Th17 cells in experimental autoimmune encephalomyelitis

Yasuda K, Kitagawa Y, Kawakami R, Watanabe H, Kondoh G, Kohwi-Shigematsu T, Sakaguchi S, Hirota K

第47回日本免疫学会学術集会 2018年12月10日

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記述言語：英語会議種別：口頭発表（一般）

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A role of Ripk3 and Gsdmd in the development of autoimmune arthritis in SKG mice

Takeuchi Y, Watanabe H, Kondoh G, Sakaguchi N, Sakaguchi S, Mimori T, Hirota K

第47回日本免疫学会学術集会 2018年12月10日

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記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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Autoimmune Th17 cells instruct ILC secretion of inflammatory GM-CSF to initiate and augment autoimmune arthritis 招待

廣田圭司

第47回日本免疫学会学術集会 2018年12月10日

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記述言語：英語会議種別：口頭発表（招待・特別）

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GM-CSF-producing synovial ILCs exacerbate Th17-mediated autoimmune arthritis

Hirota K, Hashimoto M, Ito Y, Matsuura M, Ito H, Tanaka M, Watanabe H, Kondoh G, Tanaka A, Yasuda K, Kopf M, Potocnik AJ, Stockinger B, Sakaguchi N, Sakaguchi S

The 3rd International Conference on Innate Lymphoid Cells 2018年11月29日

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記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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Satb1-mediated regulation of GM-CSF and PD-1 in pathogenic Th17 cells

Yasuda K, Kitagawa Y, Kawakami R, Isaka Y, Watanabe H, Kondoh G, Kohwi-Shigematsu T, Sakaguchi S, Hirota K

6th Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon Society 2018年10月27日

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記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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Epigenetic landscape of FOXP3 enhancer sites during thymic FOXP3+ TREG development of CNS0- and cNS3-deficient mice

Kawakami R, Kitagawa Y, Hirota K, Watanabe H, Kondoh G, Ohkura N, Sakaguchi S

6th Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon Society 2018年10月27日

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記述言語：英語会議種別：口頭発表（一般）

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Autoimmune arthritis mediated by inflammatory Th17 cells 招待

廣田圭司

25th East Asia Joint Symposium 2018年10月25日

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記述言語：英語会議種別：口頭発表（招待・特別）

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An inflammatory cellular cascade of autoimmune Th17 cells, GM-CSF-producing synovial ILCs and stromal cells in the development of autoimmune arthritis

廣田圭司

Kyoto T cell Conference 2018年6月15日

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記述言語：日本語会議種別：口頭発表（一般）

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Characterization of Innate lymphoid cells in in¬amed gingiva of mice infected with Porphyromonas gingivalis

Ryoki Kobayashi, Yohei Watanabe, Noriko M Tsuji, Keiji Hirota, Tomoko Kurita-Ochiai

第46回日本免疫学会学術集会 2017年12月12日

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記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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Lipid raft dynamics linked to sperm competency for fertilization in mice

Gen Kondoh, Hitomi Watanabe, Rie Takeda, Keiji Hirota

第4回国際生殖生物学会 2017年9月27日

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記述言語：英語

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An inflammatory cellular network of autoimmune Th17 cells, GM-CSF-producing ILCs and synoviocytes in the development of autoimmune arthritis 招待

廣田圭司

Keystone symposia, Immune Regulation in Autoimmunity and Cancer 2017年3月26日

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記述言語：英語会議種別：口頭発表（招待・特別）

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Th17 cells orchestrate an inflammatory circuit in the development of autoimmune arthritis 招待

廣田圭司

World Immune Regulation Meeting X 2016年3月16日

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記述言語：英語会議種別：口頭発表（招待・特別）

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Generation of highly self-reactive T helper cells in SKG autoimmune arthritis 招待

廣田圭司

第１０回研究所ネットワーク国際シンポジウム 2015年7月23日

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記述言語：英語会議種別：口頭発表（招待・特別）

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T cell-dependent IgA responses by plastic Th17 cells 招待

廣田圭司

IMMUNOLOGY 2014, The American Association of Immunologists Annual Meeeting 2014年5月2日

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記述言語：英語会議種別：口頭発表（招待・特別）

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Function and regulation of autoimmune T helper cells 招待

廣田圭司

The 3rd CSI/JSI/KAI Joint Symposium on Immunology 2013年12月1日

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記述言語：英語会議種別：口頭発表（招待・特別）

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Th17 plasticity in homeostasis and inflammation 招待

廣田圭司

Joint Internatioal Symposium: JSICR-MMCB 2013年5月20日

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記述言語：英語会議種別：口頭発表（招待・特別）

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Plasticity of interleukin 17-producing T cells in inflammatory responses 招待

廣田圭司

Regulatory T cell and T helper cells: Fundamental Biology and Translation Research 2012年3月

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記述言語：英語会議種別：口頭発表（招待・特別）

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Plasticity of interleukin 17-producing T cells in inflammatory responses 招待

廣田圭司

第40回日本免疫学会学術集会 2011年11月

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記述言語：英語会議種別：口頭発表（招待・特別）

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Fate mapping of Interleukin-17 producing T cells in inflammatory responses 招待

廣田圭司

European Thymus Workshop 2011年5月

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記述言語：英語会議種別：口頭発表（招待・特別）

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Contribution of IL-6 to spontaneous differentiation into IL-17-producing arthritogenic T cells in SKG mice 招待

廣田圭司

EULAR Congress 2007 2007年6月

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記述言語：英語会議種別：口頭発表（招待・特別）

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ＳＫＧマウスの関節炎惹起性IL-17産生T細胞の分化におけるIL-6の役割招待

廣田圭司

第51回日本リウマチ学会総会 2007年4月

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記述言語：日本語会議種別：口頭発表（招待・特別）

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産業財産権

4型葉酸受容体の発現を指標とした制御性T細胞の検出方法、及び免疫賦活剤

坂口志文, 廣田圭司, 山口智之

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出願人：国立大学法人京都大学, 独立行政法人理化学研究所

出願番号：特願2005-134279 出願日：2005年5月2日

公開番号：特開2006-304740 公開日：2006年11月9日

特許番号/登録番号：特許第4730733号発行日：2011年4月28日

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4型葉酸受容体の発現を指標とした制御性T細胞の検出方法、及び免疫賦活剤

坂口志文, 廣田圭司, 山口智之

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出願人：国立大学法人京都大学, 独立行政法人理化学研究所

出願番号：特願2005-134279 出願日：2005年5月2日

公開番号：特開2006-304740 公開日：2006年11月9日

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受賞

第4回鈴木衣子賞

2026年3月大阪市医学会

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リウマチ医学賞

2025年6月日本リウマチ財団

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文部科学大臣表彰若手科学者賞

2015年4月文部科学省

廣田圭司

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大阪大学総長奨励賞

2014年7月大阪大学

廣田圭司

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日本免疫学会第8回研究奨励賞

2013年12月日本免疫学会

廣田圭司

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共同研究・競争的資金等の研究

炎症性Th17細胞の制御機構と組織炎症の分子基盤

研究課題/領域番号：19H01026 2019年04月 - 2024年03月

日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究(A) 基盤研究(A)

廣田圭司

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配分額：45110000円（直接経費：34700000円、間接経費：10410000円）

本研究課題では自己免疫性関節炎（SKG）モデルを用いて、インターロイキン-17（IL-17）を産生する関節炎惹起性T（Th17）細胞の認識する新規自己抗原を同定し、関節炎局所に局在するTh17細胞と炎症組織細胞による時空間的な相互作用と炎症増幅・慢性化機構の分子基盤を細胞・分子レベルで明らかにする。本年度、同一個体の滑膜組織に共局在するIL-17-eGFP+ Th17細胞とFoxp3+ 制御性T細胞のTCRレパートリー解析を進め、Th17細胞と制御性T細胞間のTCRは重複せず、これら細胞サブセットは炎症組織内で異なった自己抗原を認識することで機能することが示唆された。IL-23産生細胞をシングルセルレベルで解析可能なIL-23-Venusレポーターマウスの作製に成功し、定常状態では腸管粘膜固有層にIL-23産生細胞が常在することを見いだした。
炎症滑膜組織で炎症の増悪・慢性化を起こす機構の一つとして、細胞死関連プログラムNecroptosis、Pyroptosisに着目したが、T細胞依存性の自己免疫応答にはNecroptosis、Pyroptosis経路は関与しないのみならず、関節炎発症・増悪化に対してNecroptosis、Pyroptosis 経路のクロストークも必要でないことを明らかにし、論文発表をおこなった。

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炎症性Tヘルパー細胞の記憶獲得・維持機構の解明

研究課題/領域番号：17K19553 2017年06月 - 2020年03月

日本学術振興会科学研究費助成事業挑戦的研究(萌芽) 挑戦的研究(萌芽)

廣田圭司

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配分額：6500000円（直接経費：5000000円、間接経費：1500000円）

抗原特異的なT細胞の記憶獲得・維持が、感染症に対する長期的なワクチン効果に重要である。一方、自己抗原に特異的な自己免疫性T細胞の記憶獲得・維持機構が、自己免疫疾患の増悪、再発因子であるかどうか明らかでない。加えて、生体内で同定が困難である自己抗原特異的なメモリーT細胞に関しては研究が進んでおらず、基礎的な分子基盤および自己免疫惹起能に関しても詳しく分かっていない。本年度、エフェクターTh17細胞とメモリーTh17細胞間の可塑性を解析した。Th17細胞依存性の自己免疫性関節炎モデルを用いて、炎症関節局所のIL-17産生エフェクター（IL-17-eGFP陽性またはTh17細胞系譜レポーター陽性）Th17細胞を分画後、RAG2-/-マウスに養子移入し、移入細胞の生存と表現型解析をおこなった。これら最終分化した炎症組織内エフェクターTh17細胞は、生存・増殖能が極めて低く、移入後早期に生体内での細胞数が激減した。また、メモリーTh17細胞への可塑性も示さないことから、炎症関節局所のTh17細胞はエフェクター機能に強く固定されていることが明らかとなった。逆に、関節炎を発症したマウスからメモリーTh17細胞を分画後にRAG2-/-マウスに養子移入すると、メモリーTh17細胞からエフェクターTh17細胞への可塑性を示し、関節炎を惹起した。これらの結果から、メモリーTh17細胞とエフェクターTh17細胞間の可塑性およびメモリーTh17細胞の関節炎惹起能を明らかにした。

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炎症組織Th17細胞を起点とした炎症ネットワーク形成の分子基盤

研究課題/領域番号：16H06233 2016年04月 - 2020年03月

日本学術振興会科学研究費助成事業若手研究(A) 若手研究(A)

廣田圭司

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配分額：25090000円（直接経費：19300000円、間接経費：5790000円）

自己免疫疾患の炎症維持機構の包括的な分子基盤の理解は、次世代の予防法、治療法開発の基礎となり生命科学研究の重要課題である。しかしながら、炎症標的組織中で起こっている複雑な炎症ネットワークを形成する構成因子に関しては不明な点が多い。本研究では、自己免疫性関節炎の炎症組織局所に存在する炎症性Tヘルパー（Th）細胞、滑膜細胞、自然免疫細胞（ILCｓ）による病態発症・慢性化機構に焦点をあてた研究を展開している。本年度、新規に見出した非炎症滑膜に常在するILCｓサブセットの表現型解析と、これらILCｓの性状が系統間の遺伝的背景によって影響を受けるかどうか、関節炎モデルを用いて解析した。加えて、滑膜の炎症ILCｓの維持機構、増殖マーカーの解析をおこない、関節炎発症に伴い滑膜常在ILCｓが炎症環境に反応して活性化・増殖し、関節炎の炎症維持に関わることを明らかにした。また、ILCｓサブセットを欠損する遺伝子改変マウスを用いて実験的に関節炎を誘導することで、関節炎の重症度と慢性化には滑膜ILCｓが関わっていることを明らかにした。
次に、生体内での炎症性Th細胞と滑膜細胞の相互作用と炎症ネットワークのイニシエーション機構を解析するため、IL-17欠損Th細胞を免疫不全マウスに養子移入し関節炎の惹起および滑膜細胞の炎症プロファイルの解析をおこなった。肉眼的に関節炎がおこる前に生体内から滑膜細胞を細胞表面マーカーを用いて純化し、炎症メディエーターの発現解析をおこなったところ、滑膜炎症の初期では、Th17細胞から産生されるIL-17によって滑膜細胞からのGM-CSF、IL-6、CCL20などの（関節炎に関与する）遺伝子発現を上昇させた。これらの結果から、炎症性Th細胞、滑膜細胞、自然免疫細胞による関節炎初期と慢性炎症期の炎症細胞間相互作用と炎症増悪機構の一端を明らかにした。

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関節リウマチを中心とした自己免疫病の免疫学的基盤の解明と新規治療法・予防法の確立

研究課題/領域番号：26253030 2014年04月 - 2017年03月

日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究(A) 基盤研究(A)

坂口志文, 廣田圭司

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配分額：40430000円（直接経費：31100000円、間接経費：9330000円）

本研究では、ZAP-70シグナル強度を量的・質的に調整可能なシステムの開発により、胸腺における自己免疫性T細胞の発生またはT細胞発生不全にいたるZAP-70シグナル強度域を明らかにした。即ち、ヒトの免疫不全症候群および自己免疫疾患の発症要因の理解に良いモデルを確立した。また、自己免疫性関節炎の病因に関わる新規自己抗原スクリーニングシステムを確立し、RPL23A反応性単クローンTCRをもつT細胞が乾癬様皮膚炎および関節炎惹起に十分であることを明らかにした。さらに、ヒト関節リウマチ患者群から抗RPL23A自己抗体が検出でき、臨床的にも新規疾患バイオマーカーとして意義を見いだした。

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GM-CSF産生Th細胞の分子制御メカニズム解明への挑戦

研究課題/領域番号：26670477 2014年04月 - 2017年03月

日本学術振興会科学研究費助成事業挑戦的萌芽研究挑戦的萌芽研究

廣田圭司

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配分額：3640000円（直接経費：2800000円、間接経費：840000円）

本研究では、活性化Th細胞のGM-CSF産生制御に関わる特異的な表面分子としてTNFRSF18を同定した。TNFRSF18シグナル経路の活性化により、生体内エフェクター/メモリーTh細胞からのGM-CSF産生が増強され、このシグナルカスケードがGM-CSF産生制御に関わる鍵となる分子機構であることを見いだした。また、TNFRSF18シグナルは炎症組織Th細胞からのGM-CSF産生を増強し実験的自己免疫性脳脊髄炎発症に関わることを見いだした。従って、これらの分子機構を治療標的にした免疫制御法開発に向けて有用な知見がえられた。

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Th17細胞による粘膜免疫維持機構の解明

研究課題/領域番号：25713019 2013年04月 - 2016年03月

日本学術振興会科学研究費助成事業若手研究(A) 若手研究(A)

廣田圭司

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配分額：23530000円（直接経費：18100000円、間接経費：5430000円）

インターロイキン-17産生T細胞（以下Th17細胞と略）は粘膜組織中に常駐し、粘膜組織の恒常性維持と病原菌に対する粘膜感染防御に重要な細胞群である。本研究課題では、Th17細胞の可塑性を解析可能にするためのレポーターマウスを確立し、腸管粘膜組織においてTh17細胞の濾胞性Tヘルパー細胞方向への可塑性と抗原特異的IgA産生機構について明らかにした。さらに、Th17細胞の機能及びメモリーTh17細胞への分化についての解析を行い、関連する細胞表面マーカーの候補を得た。また、粘膜組織中インターロイキン-17の恒常的産生に関与する細菌叢をメタゲノム解析により同定した。

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