Research Projects -
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Development of Methods for Synthesis of Aminosugars by Catalytic Asymmetric Addition Reactions of alpha-Ketoesters
Grant number：18K05123 2018.04 - 2021.03
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C) Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Sakakura Akira
Grant amount：\4420000 （ Direct expense: \3400000 、 Indirect expense：\1020000 ）
Amino sugars, which are useful antibiotics, have carbon skeleton bearing several hydroxy and amino groups. Since the structures of amino sugars are highly complex, the stereoselective synthesis of amino sugars is quite difficult. In this study, we have developed the methods of stereoselective synthesis of amino sugars by using asymmetric catalyst. As results, we succeeded to develop several enantioselective carbon-carbon bond forming reaction. In addition, we achieved formal total synthesis of manzacidin B, which have carbon skeleton bearing continuous amino and hydroxy groups.
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分子内n-カチオン相互作用を利用した有機分子ルイス酸触媒の精密設計
Grant number：26105739 2014.04 - 2016.03
日本学術振興会 科学研究費助成事業 新学術領域研究(研究領域提案型) 新学術領域研究(研究領域提案型)
坂倉 彰
Grant amount：\7020000 （ Direct expense: \5400000 、 Indirect expense：\1620000 ）
１．カチオン性キラルホウ酸エステル触媒の精密設計
我々はこれまでに，配位子のルイス塩基性部位と金属カチオンとの相互作用（n-カチオン相互作用）を鍵とする分子設計により，優れた基質一般性を示すキラル金属ルイス酸触媒の開発に成功している。この研究を基に，これまであまり研究が進んでいないカチオン性ルイス酸性有機分子触媒の精密設計を行った。分子内のルイス塩基性部位による相互作用によってカチオン性をもたせつつ安定性を確保する触媒設計である。N-アルキルアミノアルコールとホウ酸トリメチルからカチオンホウ酸エステル触媒を調製し，trans-シンナムアルデヒドとシクロペンタジエンのDiels-Alder反応においてその触媒活性を検討した。その結果，収率は低いものの，中程度のエナンチオ選択性でDiels-Alder付加体得ることができた。
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２．亜リン酸エステル－ウレア協働作用型触媒によるエナンチオ選択的ブロモ環化反応の開発
キラルな亜リン酸エステル－ウレア協働作用型触媒の精密設計に基づき，2-ゲラニルフェノール誘導体のエナンチオ選択的ブロモ環化反応の開発を行った。触媒構造や反応条件を精査した結果，良好なエナンチオ選択性で，対応するブロモ環化生成物を得ることができた。特筆すべきは，2つの環を形成したAB環生成物よりも1つの環のみが形成されたA環生成物の方がエナンチオ選択性が高かったことである。A環生成物が生成する際の遷移状態において，基質のヒドロキシ基と触媒のウレア基とが水素結合を形成することにより，遷移状態の立体配座が適切に制御されたものと考えられる。 -
Design of High Performance Catalysts Based on Biomimetic Approach
Grant number：23350039 2011.04 - 2014.03
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B) Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
SAKAKURA Akira
Grant amount：\19370000 （ Direct expense: \14900000 、 Indirect expense：\4470000 ）
Based on acid-base combination chemistry, we conducted the rational design of high performance catalysts with functionalities such as weak secondary interaction and acid-base dual activation. Using these catalysts, we developed highly selective synthetic processes. For example, we achieved dehydrative ester condensation in water using organoammonium catalysts, enantioselective carbon-carbon bond forming reactions (Diels-Alder reaction, polyene cyclization and iodolactonization of unsaturated carboxylic acids) and acylation reaction based on acid-base combination catalysis (cyanoethoxycarbonylation of isatins and dehydrative amide condensation of alpha-hydroxy carboxylic acids).
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Design of highly functional catalysts based on acid. base combination chemistry
Grant number：20245022 2008 - 2010
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
ISHIHARA Kazuaki, SAKAKURA Akira, HATANO Manabu, UYANIK Muhammet
Grant amount：\49660000 （ Direct expense: \38200000 、 Indirect expense：\11460000 ）
Rational design of catalysts is very important to control not only reactivity of target reactions but also chemoselectivity, stereoselectivity, regioselectivity, enantioselectivity, and substrate selectivity. Enzymes almost perfectly control target reactions even in vivo. On the other hand, small molecule artificial catalysts cannot perfectly control reactions. In this research project, the development of new acid. base combined catalysts was performed to attain high level of catalytic functions. As results, we succeeded in the development of several high functional catalysts based on acid. base combination chemistry.
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カルボン酸の触媒的脱水縮合による酸無水物合成プロセスの開拓
Grant number：20655019 2008
日本学術振興会 科学研究費助成事業 萌芽研究 萌芽研究
坂倉 彰
Grant amount：\3600000 （ Direct expense: \3600000 ）
カルボン酸無水物は、DMAP触媒によるエステル化反応を始めとする様々な反応に用いられている有用なアシル化剤である。カルボン酸無水物は、カルボン酸の触媒的脱水縮合で合成されるのが最も理想的である。しかし,これまでのところカルボン酸の直接脱水縮合に有効な触媒は開発されておらず,カルボン酸塩化物やジシクロヘキシルカルボジイミドのような脱水縮合剤を用いるのが一般的である。これらの従来法では,副生成物として腐食性の塩化水素が発生したり,多量の副生成物が生成したりするという問題がある。そこで,本萌芽研究では直接脱水縮合によるカルボン酸無水物の合成に有効な触媒の開発を行った。
カルボン酸の活性化に有効な触媒を中心に詳細な検討を行った結果,いくつかのアリールボロン酸がカルボン酸間の直接脱水縮合に対して良好な触媒活性を示すことを見出した。特に,2,6位にジアルキルアミノメチル基やトリアルキルアンモニウムメチル基を持つアリールボロン酸が優れた触媒活性を示し,炭化水素などの非極性溶媒中で脱水加熱還流させることにより,対応するカルボン酸無水物が良好な収率で得られた。例えば,2,6-ビス[(N,N-ジイソプロピルアミノ)メチル]フェニルボロン酸触媒(10 mol%)存在下,ピロメリット酸のオクタン溶液を12時間脱水加熱還流させることにより,耐熱性ポリイミド樹脂の原料であるピロメリット酸無水物をほぼ定量的に合成することに成功した。また,低収率ではあるがモノカルボン酸の分子間脱水縮合によるカルボン酸無水物の合成にも成功した。 -
生物活性物質合成を指向した環境低負荷型触媒的脱水反応の開拓
Grant number：18750082 2006 - 2007
日本学術振興会 科学研究費助成事業 若手研究(B) 若手研究(B)
坂倉 彰
Grant amount：\3700000 （ Direct expense: \3700000 ）
高効率的な触媒的脱水縮合反応(脱水環化反応)の開発およびそれを利用した有用生物活性物質の合成研究を行った。多くの生物活性物質に含まれるチアゾリンは、システイン残基の脱水環化によって合成できるが、C5エキソメチン部位のラセミ化が深刻な問題である。本研究では、このラセミ化を引き起こすことなくシステイン残基の脱水環化を促進できる触媒として、酸化モリブデンービスキノリノラート錯体の開発に成功した。本触媒を用いる合成法により、生物活性物質の合成に有効なチアゾリンやオキサゾリンを含むビルディングブロックが効率よく簡便に合成できる。
リン酸モノエステルはリン酸とアルコールの触媒的脱水縮合によって合成するのがもっとも理想的である。昨年度開発した過酸化レニウム触媒法に引き続き、新規なリン酸の脱水縮合法の開発を行った結果、ホスファゼン塩基が優れた触媒活性を示し、リン酸モノエステルが選択的に合成できることを見出した。本研究成果は、有機触媒によるリン酸の脱水縮合としての初の成功例であり、核酸塩基部を保護しなくてもヌクレオシドの5'水酸基が選択的にリン酸化できるのが特長である。
DMAP触媒を用いた酸無水物によるアルコールのアシル化が無塩基・無溶媒条件下で効率よく進行することを見出した。本反応条件下、酸に不安定な3級アルコールや反応性の低いフェノール類、難溶性のポリオールなどのエステルが高収率で合成できた。また、ピバル酸無水物を用いることにより、無塩基・無溶媒条件下でのカルボン酸とアルコールの直接エステル化にも成功した。無塩基・無溶媒で実施できるため、小規模な反応容器で大量のエステルが合成でき、極めて実用性の高いエステル合成法である。 -
Development of environmentally benign and highly active acid-base catalysts and their synthetic application
Grant number：15205021 2003 - 2006
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
ISHIHARA Kazuaki, SAKAKURA Akira, HATANO Manabu
Grant amount：\51480000 （ Direct expense: \39600000 、 Indirect expense：\11880000 ）
The design of small but highly functional artificial catalysts is very important for practical organic synthesis. We have succeeded in the rational design of small and simple catalysts and related reactions based on acid-base combination chemistry. Acid-base combined catalysts can be classified into three types: (1) acid-base combined salt catalysts (Type A), (2) conjugate acid-base catalysts (Type B), and (3) non-conjugate acid-base catalysts (Type C):
1. Acid-base combined salt catalysts (Type A)
1-1. Bronsted acid-base combined salt catalysts (Type A-1): bulky diarylammonium pentafluorobenzenesulfonates as mild and extremely active dehydrative ester condensation catalysts; chiral ammonium alkanesulfonates as asymmetric Diels-Alder catalysts
1-2. Lewis acid-base combined salt catalysts and reagents (Type A-2): magnesium ate complexes derived from Grignard reagents and alkyllithium as highly alkyl-selective reagents to ketones; zinc ate complexes as catalysts for the highly alkyl-selective addition of Grignard reagents to ketones and aldimines
1-3. Cation-anion pair catalysts (Type A-3): lithium N, N-diisopropylamide in Haller-Bauer and Cannizzaro reactions; chiral lithium binaphtholate aqua complex as a highly effective asymmetric catalyst for trimethylsilylcyanation
1-4. Cation-a complex catalysts (Type A-4): chiral Cu(II)・L-DOPA-derived monopeptide complex as an asymmetric Diels-Alder and Mukaiyama-Michael catalyst
2. Lewis acid-base conjugate catalysts (Type B): molybdenum oxides as highly effective dehydrative cyclization catalysts directed toward the synthesis of oxazolines and thiazolines (Type B-1(monoconjugation)); zinc(II)・3,3'-diphosphinoyl-BINOLates in the asymmetric addition of organozinc reagents to aldehydes (Type B-2 (triconjugation))
3. Bronsted acid-Lewis base non-conjugate asymmetric catalysts (separated type) (Type C): L-histidine-derived sulfonamide as a minimal artificial acylase for the kinetic resolution of racemic alcohols
Thus, we developed new acid-base combined catalysts bearing excellent functions such as dual activation, control of nucleophilicity and basicity, asymmetric induction, hydrophobic effect, and so on. Current research is focused on the development of artificial highly functional catalysts which are superior to natural enzymes. -
アクチン脱重合活性をもつ海洋天然有機化合物の探索
Grant number：15710155 2003 - 2004
日本学術振興会 科学研究費助成事業 若手研究(B) 若手研究(B)
坂倉 彰
Grant amount：\3700000 （ Direct expense: \3700000 ）
アプリロニンAは海洋動物アメフラシから単離された抗腫瘍性物質である。従来の抗腫瘍性物質とは異なり、細胞骨格タンパク質のアクチンの重合・脱重合に関与することは分かっているが、抗腫瘍活性発現の分子機構は現在のところ不明である。そこで、アクチンとアプリロニンAの結合を化学的に明らかにすることを目的として、以下の研究を行った。活性に重要な側鎖部に光反応基と蛍光基を有するプローブ分子を4種類合成し、光親和性標識実験を行ったところ,1つのプローブ分子において,光標識されたアクチンを電気泳動で検出することに成功した。さらに,アプリロニンAとの競合実験により,プローブ分子がアプリロニンAと同じ位置でアクチンに結合していることを明らかにした。また,アクチン-アプリロニンA複合体の結晶化に成功し,放射光を用いて結晶構造解析を行った。その結果,アプリロニンAはアクチンのサブドメイン1と3の間の脂溶性クレフトに結合することが明らかになった。さらに詳細に複合体の構造を検討したところ,これまで報告されているアクチン脱重合マクロリドとは異なり,ラクトン部がサブドメイン1の方を向いて結合していることが分かった。この特徴的な構造がアプリロニンAの強い抗腫瘍性に関係するものと考えられる。
また、アプリロニンAと同様にアクチンを脱重合するミカロライドBの側鎖部を合成した。このもののアクチン脱重合活性を測定したところ,アプリロニンAに匹敵する非常に強い活性を示した。 -
アクチン、ホスファターゼなどの生体高分子と複合する有機化合物の創製と反応
Grant number：13024215 2001 - 2002
日本学術振興会 科学研究費助成事業 特定領域研究
木越 英夫, 坂倉 彰
Grant amount：\4200000 （ Direct expense: \4200000 ）
有機小分子と生体高分子との相互作用の研究は有機化合物による分子認識機構を解明するとともに医学・生物学の分野では生物活性物質の作用機構解明や医薬品開発につながる必須の研究領域である。今回、対象生体高分子として細胞骨格タンパク質のアクチンと新型のプロテインホスファターゼに着目した。
海洋動物アメフラシから単離されたアプリロニンAは、細胞骨格タンパク質のアクチンに作用する新しい型の抗腫瘍性物質である。これまでの知見よりアプリロニンAの側鎖部がアクチン脱重合活性に重要な部分構造であることが判明していたので、アプリロニンAの約十分の一の活性を持つ側鎖部人工類緑体に光アフィニティ官能基を導入した誘導体2種を合成した。これらの化合物とアクチンの反応を行ったところ、アクチンを効率良く標識することが明らかとなった。現在は、標識部位の特定のために、標識体の酵素加水分解と断片の構造を検討している。
最近、9-アントラセンカルボン酸(9AC)に阻害されるこれまでには知られていない型のプロテインホスファターゼが存在していることが報告された。そこで、9AC誘導体を設計・合成し、これらのブロテインホスファターゼ阻害活性を検定した。その結果、3位にリンカーをつけた誘導体は目的とする酵素を阻害することが分かった。
新型の海洋産細胞毒性物質ハテルマライドNAの構造確定と標的分子検索を目的として、合成研究を行い、提出していた構造を修正した。